INTRODUCTION : La douleur lombaire (Low Back Pain - LBP) est la principale cause d'invalidité mondiale, et ce, majoritairement en raison de son taux de récurrence et de chronicité élevé. Les facteurs psychologiques (dramatisation de la douleur, kinésiophobie, dépression) ainsi qu'une altération de la fonction sensorimotrice ont été associé au développement de douleur chronique. Il est suggéré qu'une diminution de la capacité du système nerveux centrale (SNC) à moduler la douleur pourrait contribuer à la chronicisation de la douleur. L'objectif de cette étude longitudinale prospective est d'évaluer la capacité de la modulation de la douleur conditionnée (MDC), des symptômes et des limitations fonctionnelles, de la kinésiophobie et de la dramatisation de la douleur à prédire le développement de douleur lombaire chronique (CLBP) chez des personnes souffrant de LBP en phase aiguë. MÉTHODOLOGIE : Cinquante participants présentant une lombalgie aiguë (< 6 semaines) ont participé à trois sessions d'évaluation (initiale, 3 et 6 mois). Au cours de l'évaluation initiale et à 3 mois, tous les participants ont rempli des questionnaires auto-administrés (indice d'invalidité d'Oswestry [ODI], Brief Pain Inventory [BPI], échelle de kinésiophobie de Tampa [TSK] et échelle de dramatisation face à la douleur [PCS]) et la MDC a été évalué. À 6 mois, les questionnaires ont été réadministrés et les participants ont été dichotomisés en fonction de leur niveau de chronicité (LBP non chronique ou CLBP). Ensuite, des tests univariés ont été utilisés pour comparer les variables initiales entre les participants qui étaient chroniques à 6 mois et les participants qui ne l'étaient pas. Les variables qui étaient significativement différentes ont été entrées dans une régression logistique afin de déterminer l'ensemble de variables le plus efficace pour prédire la chronicité. RÉSULTAT : Aucune différence significative n'a été trouvée entre ceux qui ont développé une CLBP à 6 mois et ceux qui ne l'ont pas fait, que ce soit sur les scores initiaux du TSK (p = 0,48), du PCS (p = 0,78) ou de la MDC (p = 0,82). En ce qui concerne les symptômes et les limitations fonctionnelles, il n'y avait pas non plus de différence significative entre les sous-groupes au départ pour l'ODI (p = 0,78) et le BPI (sévérité : p = 0,500 ; interférence (p = 0,54)). CONCLUSION : Cette étude exploratoire ne soutient pas l'hypothèse selon laquelle des mécanismes de MDC inefficaces et la présence de facteurs psychologiques prédisent la chronicité chez les personnes souffrant de lombalgie aiguë. / BACKGROUND: Low back pain (LBP) is a leading cause of disability mainly due to the significant activity limitations associated with it during its chronic phase. Psychosocial factors (pain catastrophizing, kinesiophobia, depression) and alteration of the somatosensory functions have both been associated with the persistence of LBP. It has been suggested that a decreased capacity of the central nervous system (CNS) to modulate pain could contribute to pain chronicisation. The aim of this exploratory prospective study was to investigate whether conditioned pain modulation (CPM), initial symptoms/functional disability, kinesiophobia and pain catastrophizing can predict the development of chronic pain in individuals with acute LBP. METHODS: Fifty participants presenting with acute LBP (< 6 weeks) took part in three evaluation sessions (baseline, 3- and 6-month). During the baseline session and at 3-month, all participants completed self-administered questionnaires (Oswestry disability index [ODI], Short form of Brief Pain Inventory [BPI], Tampa Scale for Kinesiophobia [TSK] and Pain Catastrophizing Scale [PCS]) and the CPM. CPM was assessed using immersion of the hand in cold water (10 °C; 120 s) as the conditioning stimulus and tonic heat pain applied to the contralateral forearm as the test stimulus (60 s). At 6-month, the questionnaires were re-administered and participants were dichotomized according to their level of chronicity (Non-chronic LBP or CLBP). Thereafter, univariate tests were used to compare baseline variables between participants who were chronic at 6-month and participants who were not. Variables that were significantly different were entered in a logistic regression to determine the most accurate set of variables for predicting chronicity. RESULTS: No significant difference was found between those who developed CLBP at 6 months and those who did not, on either the baseline scores for TSK (p = 0.48), PCS (p = 0.78) or CPM (p = 0.82). Concerning symptoms/functional disability, there was also no significant difference between the subgroups at baseline for ODI (p = 0.78), BPI severity (p = 0.500) and BPI interference (p = 0.54). CONCLUSION: This exploratory study does not support the hypothesis that inefficient CPM mechanisms and the presence of psychological factors predict chronicity in individuals with acute LBP.

La dégradation des protéines, appelée protéolyse, est un mécanisme essentiel pour le fonctionnement et la survie cellulaire. Elle se fait en grande partie grâce à l’ubiquitination des protéines qui permet au protéasome de les reconnaître et de les cliver. Dans le cadre de ce projet, et ce, à partir de deux cas cliniques, j’ai étudié le rôle la protéine F-box/WD repeat-containing protein 4 (FBXW4) dans ce processus de dégradation. Les patients étaient tous deux atteints d’un syndrome polymalformatif caractérisé par une ectrodactylie appelé split hand/split foot malformation de type 3 (SHFM3) et par une insuffisance rénale chronique. Ils étaient aussi tous deux porteurs d’une mutation P376Q dans FBXW4. Comme on suspectait déjà que FBXW4 appartienne à un complexe d’ubiquitination, nous avons émis l’hypothèse que la mutation affectait l’assemblage de ce complexe et causait ainsi les désordres cliniques identifiés. J’ai donc reproduit cette mutation in vitro ainsi que d’autres à cette position pour en étudier les effets dans le système d’expression des ovocytes de Xenopus laevis. J’ai constaté que FBXW4 était organisé en homomères et que la nature du résidu 376 jouait un rôle dans cet assemblage. J’ai aussi observé que la nature du résidu 376 affectait aussi la liaison de FBXW4 avec Skp1, une autre protéine qui se retrouve dans le complexe. Ces travaux ont ainsi permis d’en arriver aux conclusions suivantes : 1) la mutation des patients affecte l’assemblage oligomérique de FBXW4, 2) elle est donc fort possiblement causale, et 3) elle entraînerait la maladie dû à un désordre de l’ubiquitination de certaines protéines durant le développement. / Protein degradation, also known as proteolysis, is essential for cell function and survival. It is most often achieved through the ubiquitination of proteins, a process that allows the proteasome to recognize and cleave such proteins. In this project, I studied two clinical cases in which the protein F-box/WD repeat-containing protein 4 (FBXW4) was believed to play a role. Both patients suffered from a polymalformative syndrome characterized by an ectrodactyly called type 3 split hand/split foot malformation (SHFM3) and chronic renal failure. Both patients also bore a P376Q mutation in FBXW4. As previous studies was consistent with the possibility that FBXW4 was part of an ubiquitination complex, we hypothesized that the mutation affected the assembly of this complex and resulted in the observed clinical disorders. I therefore reproduced the mutation in vitro among others at this location and characterized the effects of such mutations in Xenopus laevis oocyte expression system. I found that FBXW4 was organized in homooligomers and that the nature of the residue of position 376 played a role in assembly of the FBXW4 containing complex. I also found that the nature of residue 376 affected the binding of FBXW4 to another protein in the complex, that is, to Skp1. These results allow us to draw the following conclusions: 1) the mutation identified affects the oligomeric assembly of FBXW4, 2) it is thus very likely to be causative, and 3) it could cause an ubiquitination disorder in which certain proteins are not properly degraded during development

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Grenoble 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 83 réf.

Plusieurs études ont révélé des liens intimes entre angoisse et douleur. Or, la douleur chronique met un terme à l'espoir de guérison et la perspective d'une souffrance interminable se présente comme une sombre éventualité pour celui qui en est atteint. Dans le cadre d'une recherche entre psychanalyse et phénoménologie, la présente étude se penche sur les angoisses subies par les malades souffrant de douleur chronique dans le contexte actuel de la réadaptation de la douleur. Pour accomplir son objectif, cette thèse comporte deux volets à la fois séparés et reliés entre eux. Deux recherches encadrent conjointement la problématique de l'étude et ouvrent la discussion sur une réflexion plus vaste sur l'angoisse de mort et sa place dans notre approche de la souffrance humaine. La première recherche utilise la notion de relation d'objet kleinienne pour explorer les témoignages de trois malades souffrant de douleur arthritique rhumatoïde chronique et démontrer comment les angoisses infantiles constituent la signification primitive de l'expérience de leur douleur. L'étude interprète les histoires recueillies au moyen d'un test projectif et démontre comment les histoires des participants fluctuent entre les angoisses d'anéantissement du moi et celles de destruction de l'objet. L'auteur soutient qu'une compréhension de la souffrance primitive est nécessaire, non seulement pour saisir l'histoire infantile de la douleur, mais également pour permettre aux malades de travailler sur la nature idiopathique de leur épreuve. La deuxième recherche se sert d'une approche phénoménologique pour explorer comment la psychologie de la santé interprète la souffrance et la douleur. En réponse à une interview semi-structurée, trois psychologues de la santé décrivent leur expérience auprès de patients souffrant de douleur chronique et expliquent leur compréhension des angoisses associées à la douleur. Le concept de souffrance en psychologie de la santé décrit la douleur que les malades ressentent souvent comme une menace de désintégration. La recherche pose la question de savoir jusqu'à quel point la psychologie de la santé exclut la signification de telles menaces en éliminant la signification primitive de la douleur. Elle indique que le cadre de la psychologie de la santé impose de sérieuses limites à l'écoute de la souffrance, à la subjectivité et à l'expérience de la douleur, en éliminant toute référence au contenu de l'angoisse et à l'expérience intérieure du patient.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 164.

Interface cerveau-machine pour compenser les déficits moteurs chez des patients ayant des troubles moteurs, avec des implantations chroniques d'électrodes corticales. Etude expérimentale sur animaux. Une interface cerveau-machine (ICM) est définie comme un système de communication qui permet à l'activité cérébrale seule de contrôler des effecteurs externes. L'objectif immédiat des ICM est de fournir des capacités de communication aux personnes gravement handicapées qui sont totalement paralysées par des troubles neuromusculaires, tels que la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral ou une lésion de la moelle épinière. Des résultats prometteurs (des patients pilotent un joystick grâce à la modulation de leur activité corticale) permettre d'accroître l'espoir dans de futures applications d'ICM avec une matrice de microélectrodes implantées chroniquement à la surface du cortex. Des expériences récentes ont démontré la capacité d'un tétraplégique à contrôler un bras robotisé. Ce travail de thèse contribue aux études précliniques, réalisées en parallèle du développement technique afin de fournir la validation du protocole expérimental chez l'homme par étapes successives. Il permet de développer un dispositif d'enregistrement ElectroCorticoGramme (ECoG) chez des rats, pour l'implanter chez ces animaux et enregistrer leur activité ECoG lors d'expériences comportementales pour contrôler un effecteur externe. Deux types d'études en ligne ont été effectués: le contrôle du distributeur directement par l'activité corticale ou par la combinaison de la tâche motrice (appuyer sur la pédale) et la détection de la signature. Dans les études de contrôle direct par la détection, la Performance Générale (PG) de notre ICM a été de 21,01% ± 4,33 (10 animaux 69 expériences), mais le nombre d'appuis par minute est tombé à 0,57±0,47 rendant plus difficile l'interprétation de ces résultats. C'est pourquoi les expériences, plus complexes, nécessitant l'activation du levier et la détection de signature ont été réalisés. La PG, dans ce cas, est de 37,76% ± 9,64 avec un nombre d'appuis qui a augmenté à 3,24 ± 0,7. La comparaison avec une détection aléatoire nous a permis d'être sûr que ces résultats ne sont pas aléatoires (environ 25-30 fois plus que l'analyse aléatoire). L'une des caractéristiques la plus intéressante de ces expériences est que la zone qui semble en évidence concernée par l'exécution de la tâche motrice est la région du cervelet et non la zone motrice et sensori-motrice, zones qui étaient attendues, comme pour les humains. Un aspect de notre étude sur la neuroplasticité a été de démontrer que la signature, une fois identifiée sur le cervelet, peut être détectée en temps réel dans d'autres régions du cerveau. Nos résultats ont montré une PG de 15,16% ± 3,75 dans 97 expériences faites sur 8 rats. Ces résultats ont montré que l'activité cérébrale en corrélation avec la tâche comportementale, identifiée en premier lieu dans le cervelet, peut être détectée dans une zone différente du cerveau. La caractéristique principale de ce travail de thèse est la démonstration que l'activité neuronale enregistrée en continu au niveau d'une électrode corticale unique peut être efficacement utilisée pour piloter un effecteur avec un degré de liberté, au cours d'expériences longue durant jusqu'à une heure, avec un animal libre de ses mouvements capable de prendre des décisions de manière aléatoire sans indication. Ce travail est une étape déterminante, un premier pas, vers un programme plus vaste visant à fournir un certain niveau de mobilité pour des jeunes patients tétraplégiques. / Brain computer interface with chronic cortical electrode arrays for motor deficit compensation in motor disabled patients. Experimental study in rodents. A brain-computer interface (BCI) is currently defined as a hardware and software communication system that permits cerebral activity alone to control external devices. The immediate goal of BCI research is to provide communication capabilities to severely disabled people who are totally paralyzed or ‘locked in' by neuromuscular disorders, such as amyotrophic lateral sclerosis, brain stem stroke, or spinal cord injury. Promising results (patients piloting a joystick through modulation of their cortical activity) increase the hope of BCI with an array of microelectrodes chronically implanted at the cortex's surface, which doesn't exist yet. Recent experiments demonstrated the capacity for a tetraplegic to control a robotic arm. This PhD work contributes to preclinical studies, performed in parallel of technical development to provide validation of the human experimental protocol in successive steps. It contributes to develop ECoG recording device for rats, to implant them in the corresponding animals and record their ECoG activity during freely moving behavioural experiments to control an external effector. Two kinds of on-line studies have been done: the control of the dispenser directly by cortical activity or by the combination of motor task (push the lever) and detection of the signature. In studies of direct control by the detection the Overall Performance (OP) was 21,01%±4,33 (10 animals 69 experiments) but the number of push per minute fell to 0,57±0,47 making more difficult the interpretation of these results. That's why the experiments, more complicated, requiring both lever activation and signature detection have been realized. The OP, in this case, is 37,76%±9,64 with a number of push which increased back to 3,24±0,7. The comparison with random detection permitted us to be sure that these results are not random (around 25-30 fold more than random analysis). One of the most intriguing features of these experiments is that the area which seems prominently concerned by the execution of the motor task is the cerebellar area and not the central, motor and sensorimotor, areas which would be expected, as in human beings. An aspect of our neuroplasticity study has been to demonstrate that the signature, once identified on cerebellum, can be detected in real-time in other areas of the brain. Our results showed an OP of 15,16%±3,75 in 97 experiments done on 8 rats. These results showed that brain activities correlated with behavioural task identified firstly in cerebellum can be detected in a different area of the brain. The main feature of this report is the demonstration that neural activity continuously recorded at the level of one single cortical electrode can be efficiently used to pilot an effector with one degree of freedom, during experiments up to 1 hour, in a freely moving individual making decisions in a random unsupervised manner. This work is a determining first step towards a larger program aiming at providing a certain level of mobility to young cervical spinal-cord injured patients with tetraplegia.

Selon l'Association canadienne de la douleur chronique (ACDC), plus de 18 % de la population souffre de douleur chronique, produisant un fardeau financier qui excède les 10 milliards de dollars. En plus d'avoir un impact néfaste sur la qualité de vie générale de la population, la douleur contribue largement à l'élévation du taux d'absentéisme au travail, créant ainsi une perte d'efficacité considérable. Environ 55 % des patients souffrant de douleur chronique ont aussi des troubles d'anxiété, contribuant davantage à la diminution de la qualité de vie. Bien que la douleur et l'anxiété semblent co-occurrentes, un analgésique ou un composé anxiolytique (ou antidépresseur) utilisé seul s'avère souvent inefficace pour entraver l'ensemble des symptômes. En combinaison, une telle polythérapie induit des effets secondaires additifs sévères. Pour ces raisons, le développement de composés analgésiques (opioïdergiques ou non) ayant des propriétés anxiolytiques pourrait s'avérer très intéressant pour le traitement de la douleur chronique. Afin de bien connaître les propriétés spécifiques des composés ciblés, il est essentiel de mettre au point un modèle animal de comportements anxieux associés à la douleur chronique. Le but du projet était donc de mettre en place un modèle de douleur inflammatoire chronique chez les rats Sprague-Dawley pour ( i ) caractériser l'apparition temporelle des comportements anxieux, (ii ) caractériser l'influence et les effets de composés analgésiques et anxiolytiques et ( iii ) déterminer les niveaux plasmatiques de corticostérone chez les rats au cours du développement de la douleur chronique. Dans notre modèle, l'allodynie mécanique causée par la douleur inflammatoire (mesurée avec le test du filament de von Frey) est présente sur une période de 2 mois. À des moments précis pendant cette période, les niveaux d'anxiété ont été évalués à l'aide de tests comportementaux (labyrinthe en croix surélevé, boîte sombre/éclairée, champ ouvert et interaction sociale). L'efficacité analgésique et/ou anxiolytique de la morphine, du diazépam et du kétorolac a aussi été caractérisée. Le contenu plasmatique en corticostérone a été mesuré pendant toute la durée du protocole expérimental. Considérant les résultats de l'étude, le modèle animal développé mime partiellement ce qui peut être observé cliniquement chez les patients souffrant de troubles d'anxiété co-morbides à la douleur chronique.

La duloxétine est un inhibiteur de recapture de sérotonine et de noradrénaline (IRSN) développé comme antidépresseur qui est fréquemment utilisé pour soulager les symptômes de douleur associés à la fibromyalgie. Toutefois, le traitement ne semble être efficace que pour une partie des patients. Même si les mécanismes d’action neurophysiologiques de la duloxétine sont incertains, il est suggéré que ce médicament pourrait réduire la douleur en améliorant l’efficacité de la modulation de la douleur, qui est reconnue pour être déficitaire chez plusieurs patients. L’objectif de la présente étude vise ainsi à vérifier les effets d’un traitement de quatre semaines avec la duloxétine sur l’efficacité des mécanismes endogènes d’inhibition de la douleur auprès de patients atteints de fibromyalgie, et de vérifier si ces effets sont influencés par la force de ces mécanismes au commencement de l’étude. Afin d’atteindre cet objectif, 11 patients ont été recrutés pour prendre part à l’étude suite à l’obtention d’une prescription de duloxétine par un médecin spécialiste. L’efficacité des mécanismes inhibiteurs de la douleur a été évaluée avant le début du traitement et après 4 semaines de duloxétine à 60 mg/jour en mesurant l’efficacité de la modulation de la douleur par conditionnement (MDC). La douleur ressentie lors d’un stimulus-test (stimulation thermique de 180 secondes sur le bras gauche) a été comparée avant et après un stimulus conditionnant (immersion du bras droit dans un bassin d’eau à 12°C durant 2 minutes). Les symptômes de la fibromyalgie ont aussi été mesurés avant et après le traitement à l’aide de différents questionnaires. Nous avons trouvé qu’il y a deux catégories de patients : ceux pour qui la MDC est tout à fait fonctionnelle avant le traitement (n=4), et ceux pour qui la MDC est complètement inefficace (n=7). Chez ces derniers, le traitement avec la duloxétine a permis de réactiver la MDC, tandis que pour les autres, c’est le contraire qui s’est produit, avec l’effondrement des capacités inhibitrices. Ces revirements de situation se sont tout de même accompagnés d’améliorations dans la sévérité des symptômes et leur impact sur la vie quotidienne pour les deux groupes de patients. Plus de recherche est donc nécessaire pour vérifier si d’autres mécanismes sont impliqués. Les résultats de cette étude laissent croire que les différences d’efficacité d’un traitement avec la duloxétine peuvent être influencées par les caractéristiques individuelles des patients, et soulignent l’importance d’en tenir compte pour assurer une meilleure prise en charge des patients atteints de fibromyalgie.

La douleur chronique touche environ un adulte sur cinq et a des impacts importants sur toutes les sphères de la vie des personnes qui en souffrent. À ce jour, on constate cependant que la prise en charge de la douleur chronique est sous-optimale au Canada. Parmi les modalités thérapeutiques disponibles, il a été démontré que les cannabinoïdes sont efficaces et sécuritaires pour certains syndromes de douleur chronique. Ces produits pharmacologiques comprennent la nabilone (comprimé), le nabiximols (vaporisateur) et la marihuana à des fins médicales (cannabis séché). À ce jour, la prévalence d’utilisation de ces produits demeure faible et il semble exister plusieurs barrières à cette utilisation. La présente étude transversale s'est donc penchée sur les pratiques et attitudes des médecins de la région administrative de l’Abitibi-Témiscamingue, Québec, et ce, tout particulièrement dans le contexte du traitement de la douleur chronique non cancéreuse (DCNC). Les objectifs spécifiques de cette étude étaient de : 1) Mesurer la prévalence de prescription de cannabinoïdes pour le traitement de la DCNC, 2) Décrire le degré de confort, les barrières et les besoins en matière de formation quant à la prescription de cannabinoïdes pour le traitement de la DCNC, et 3) Identifier les prédicteurs de la prescription de cannabinoïdes pour le traitement de la DCNC. Pour répondre à ces objectifs, un questionnaire postal a été envoyé aux 318 médecins pratiquant dans la région de l’Abitibi-Témiscamingue (taux de participation = 52 %). La prévalence de prescription de cannabinoïdes (tous types confondus) pour le traitement de la DCNC au cours de la dernière année était de 23 %, mais soulignons que ces produits ont été prescrits à peu de patients. Les données suggèrent qu’un meilleur degré de confort à prescrire des cannabinoïdes pour le traitement de la DCNC est le seul prédicteur de cette prescription. Plusieurs barrières telles que le manque de formation des professionnels de la santé et le manque de lignes directrices pour la prescription de cette classe médicamenteuse ont été exprimées. Les participants ont souligné un besoin de formation continue, notamment à propos des risques de l’utilisation des cannabinoïdes à long terme, de la DCNC et son traitement et de la synergie d’action entre les cannabinoïdes et les opioïdes. En somme, les résultats de cette étude permettront de mieux orienter les activités de formation continue des médecins de la région.