Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-08T23:27:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melgar_GliseidaZelayaran_M.pdf: 8149347 bytes, checksum: 2b29b731feb41c073037e3801e461f87 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: O ácido g-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório presente no Sistema Nervoso Central. Ele sozinho é responsável por 34% de todas as sinapses que ocorrem no cérebro. A ação do GABA no SNC é realizada através da interação com dois tipos diferentes de receptores, classificados por Hill e Bowery como GABAA e GABAB. Esses receptores apresentam diferentes propriedades de ligação e, conduzem quando ativados, a efeitos biológicos diferentes. O ácido 4-amino-3(R)-4-clorofenilbutírico (baclofen) é um agonista seletivo para o receptor GABAB, que apresenta um certo grau de lipofilicidade, podendo com isso atravessar a barreira hematoencefálica. A necessidade de se desenvolver substâncias que podem atuar como antagonistas seletivos levou ao desenvolvimento do faclofen, do saclofen e do hidroxisaclofen. Nesse trabalho avaliamos a utilização de duas estratégias sintéticas numa nova abordagem para a preparação de derivados conhecidos e não conhecidos do Baclofen. Exploramos inicialmente uma estratégia já conhecida em nosso laboratório, que se baseava no emprego de uma a,a'-diclorociclobutanona, obtida através de uma reação de ciclo adição [2+2]. Essa última foi transformada na lactona 7. Várias tentativas de abertura dessa lactona foram realizadas, conduzindo a g-dicloroéster 1, o álcool éster sililado 9, o diol 11 e o g-iodoéster 15. De todas as tentativas, aquela que forneceu o intermediario 15 foi a de melhor rendimento. Esse último pode ser transformado no amino álcool 18, importante intermediário para a síntese de homólogos do Baclofen. Além disso, avaliamos também o aduto de Baylis-Hillman 19, como matéria prima para a preparação de derivados do Baclofen. Esse foi reduzido quimiosseletivamente para fornecer o diol 28. Proteção desse diol forneceu o cetal 36, que teve a dupla ligação submetida a uma reação de clivagem oxidativa com OsO4/NaIO4 para fornecer a acetona 37 com 78% de rendimento. A adição de um reagente organolítio derivado do 4-bromoclorobenzeno sobre a carbonila de 37 forneceu o intermediário para a síntese dos derivados hidroxilados do Baclofen. Essa segunda abordagem nos permitiu estabelecer uma nova aproximação à síntese total de derivados do Baclofen, uma importante classe de compostos terapêuticos / Abstract: The g-aminobutiric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter present in the mammalian central nervous system (CNS). This acid is responsable for 30% of all the synapses occuring in the human brain. The action of GABA in the SNC is carried out through the interaction with two different types of receptors, classified by Hill and Bowery as GABAA and GABAB. These receptors present different binding properties, which led to different biological effect when activated. There are in the literature several examples of substances acting on GABAA receptor, however there are only few examples acting on GABAB. The 3-(R)-4-amino-3-(4chlorophenyl)butanoic acid or Baclofen is the only therapeutically available GABAB agonist known. This compound is used on the treatment of spasticity, a serious disease characterized by an increase muscle tone usually perceived as muscle tightness or achiness in the limbs and associated normally with multiple sclerosis (MS). Besides Baclofen there are others known substances acting on GABAB receptors as antagonist. In this class we can notice phaclophen, saclophen and hydroxysaclophen. In this work we describe our results concerning the exploitation of two strategies aiming to the preparation of intermediates to the synthesis of Baclofen derivatives. Initially we have explored a strategy will documented in our laboratory, based on the [2+2] cycloaddition reaction the a,a'-dichlorocyclobutanone, obtained from the cycloaddition was transformed in the lactone 7, by ring expansion. The opening of the lactone was very troublesome and led to the g-dicloroester 1, the silylated alcohol ester 9, the diol 11 and the g-iodoester 15. The g-iodoester 15 easily obtained from 7 by treatment with TMSI was transformed into the amino alcohol 18, an important intermediate for the synthesis of Baclofen homologue series.We have also evaluated the potentiality of the Baylis-Hillman adduct 19, as starting material for the synthesis of Baclofen derivatives. The Baylis-Hillman adduct was chemoselectivily reduced to provide the diol 28, which was transformed to the ketal 36. The exocyclic double bond of 36 was transformed to ketone 37 in 78% yield, by oxidative cleavage with OsO4/NaIO4 The addition of the organolithium reagent derived of 4-bromoclorobenzene on the carbonyl of 37 led to the isomers 40 and 42. These intermediates can be used to the synthesis of hidroxylated derivatives of the Baclofen and the Baclofen itself. This second strategy has permitted to us establish a new approach to the total synthesis of Baclofen derived of this important class of therapeutically useful compounds / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T11:57:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Azevedo_LuizFabriciodaSilva_M.pdf: 1610950 bytes, checksum: 7d31330e73f1ffeb923f119448edcc2f (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Esfingolipídios são compostos naturais que apresentam uma miríade de atividades biológicas conhecidas. A esfingosina é o exemplo mais representativo desta classe de compostos. Este trabalho está relacionado com a síntese de um análogo cíclico da esfingosina. A primeira parte esteve relacionada com a preparação do hidroxilactol F. Inicialmente o enecarbamato B foi preparado a partir da 2-pirrolidinona A através de 2 metodologias; a mais eficiente realizada em "one-pot" com rendimento global de 60%. A funcionalização da dupla endociclica do enecarbamato B foi efetuada com sucesso a partir da reação de cicloadição do tipo [2+2] com dicloroceteno. Esta reação levou a formação da a, a-diclorobutanona C em excelente rendimento (90%). A remoção dos cloros de C com um liga de Zn/Cu em uma solução metanóica de NH4Cl, levou a obtenção da ciclobutanona D em moderado rendimento (50%). A irradiação ultravioleta na presença de ácido acético, seguida pela substituição do grupamento acetil, com BF3-OEt2, pelo grupamento tiofenol, e finalmente a eliminação em meio básico sob refluxo, forneceu o diidrofurano E em bom rendimento global (4 etapas em 53 %). A reação de diidroxilação do diidrofurano E com OsO4 realizada em bom rendimento (87%) completou a sintese do hidroxilactol F. A segunda parte deste trabalho esteve realizada com os estudos visandose à síntese de um análogo cíclico da esfingosina. A melhor rota encontrada foi a reação do hidroxilactol F com [Ph3PCH3]+Br- que levou a obtenção da olefina desejada em baixo rendimento. A reação de metátese com 1-octadeceno, realizada em bom rendimento (80%) e a desproteção de G com Et3SiH e CF3CO2H alcançada em bom rendimento (89%), completaram a síntese do composto. A síntese convergente do análogo cíclico da esfingosina, partindo-se da 2- pirrolidinona A foi alcançada em 14 etapas e com rendimento global de 14% / Abstract: Sphingosine are natural compounds that bear multiple known biological activities. The sphingosine molecule is representative of this class of biological compounds. The present study is related to the synthesis of a new cyclic analogue of sphingosine. The first part of this dissertation was focused on the synthesis of the hydroxy lactol F. The synthesis began with distinct methodologies: The most efficient one was realized by a ¿one-pot¿ procedure to provide the enecarbamate B in 60% overall yield. The endocyclic double bond funcionalization of B was performed with sucess employing a [2+2] cycloaddition reaction with dichloroketene. This reaction yielded the corresponding a,a-dichlorocyclobutanone C in excellent yields (90%). The removal of the chlorine atoms of C was carried out using a Zn/Cu alloy in a methanol solution of NH4Cl, to give the cyclobutanone D in moderate yieelds (50%). Ultraviolet irradiation of D in the presence of acetic acid, followed by replacement of the acethyl group by thiophenol, promoted by BF3-OEt2, and elimination in basic medium under reflux, provided the dihydrofuran intermediate E in good overall yields (53% over 4 steps). Finally, stereoselective dihydroxylation of E with OsO4 furnished the hydroxylactol F in 87% yield. In the second part of this dissertation we focused on the synthesis of the cyclic analogue of sphingosine. The best route examined involved the olefination of the intermediate hydrolactol F wiht [Ph3PCH3]+Br- to provide the desired trans olefin in low yields. Olefin metathesis of this olefin with 1-octadecene gave intermediate G in a good yield of 80%. Next, the Boc protected olefin G was deprotected with Et3SiH and CF3CO2H to provide the desired cyclic analogue of sphingosine in 89% yield. The stereocontrolled total synthesis of this new cyclic analogue of sphingosine was accomplished from 2-pyrrolidinone A in 11 steps with an overall yield of 14% / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-07T02:57:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Valle_MarceloSiqueira_D.pdf: 3031828 bytes, checksum: fac4450812e2c67cfd9a7da3a353a97b (MD5) Previous issue date: 2004 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em reações de cicloadição. Foram estudadas algumas reações de cicloadição [2 + 2], Reações de Diels-Alder entre enonas e ciclopentadieno e Reações da aza-Diels-Alder com bases de Schiff, avaliando o efeito da temperatura e da concentração molar do NbCl5. A comparação dos rendimentos, dos produtos formados e do tempo de reação com NbCl5, também foi um ponto fundamental da pesquisa. As reações de cicloadição [2 + 2] foram realizadas entre ésteres propiólicos e diferentes tipos de alcenos (éteres enólicos de silício e alcenos alifáticos). Nas reações com os éteres enólicos de silício não foi verificada a formação dos respectivos adutos de ciclobuteno, pois o NbCl5 promove a quebra da ligação oxigênio-silício, não levando à formação do produto desejado. Nas reações com os alcenos alifáticos foi possível obter o respectivo aduto, porém com rendimentos menores que com outros ácidos de Lewis. Quanto às reações de Diels-Alder, foram investigadas as reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno (dieno) na presença de NbCl5. Os resultados obtidos indicam que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder, apresentando tempos reacionais menores e alta diastereosseletividade a temperaturas mais baixas, quando comparado com outros ácidos de Lewis. A possibilidade de efetuar reações do Diels-Alder a -78 0C é um dos aspectos de destaque neste trabalho, pois, além de demonstrar a forte ativação do sistema enona exercido pelo NbCl5, possibilita obter produtos com alta seletividade. Paralelamente aos estudos de sistemática reacional foram realizados estudos de elucidação estrutural completa de alguns dos compostos sintetizados, utilizando-se diversas técnicas de RMN (uni e bidimensionais), e o auxílio de cálculos teóricos. Nas reações de aza-Diels-Alder entre bases de Schiff e di-hidropirano, o NbCl5 se mostrou um ótimo catalisador para a síntese de derivados de piranoquinolinas. Estes derivados formam uma importante classe de produtos naturais que apresentam ampla atividade biológica. As reações foram conduzidas com baixas concentrações de nióbio e em tempos relativamente curtos, obtendo-se rendimentos variando de 72 a 96 %. Outro fator a se destacar é a alta diastereosseletividade encontrada nestas reações. Também foram realizados estudos da atividade tripanocida dos derivados de piranoquinolinas preparados através das reações de aza-Diels-Alder catalisadas por NbCl5. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in cycloadittion reactions. We have studied [2 + 2] cycloaddition reactions, Diels-Alder reactions between enonas and cyclopentadiene and aza-Diels-Alder reactions with Schiff bases. The effects of the temperature and of the molar concentration of NbCl5 were also evaluated. Comparasion of reaction yields, obtained products as well as reation time with NbCl5 were also a key point on this work. The [2 + 2] cycloaddition reactions were performed using propiolic ester and different types of alkenes (silyl enol ethers and aliphatic alkenes). In the reactions with silyl enol ethers, formation of the corresponding cyclobutene aductts was not verified, since the NbCl5 promotes the rupture of oxygen-silicon bonds, and the desired product is not obtained. In the reactions with aliphatic alkenes, it was possible to obtain the adduct, however, in lower yields as compared to those obtained with others Lewis acids. Regarding the Diels-Alder reactions, we have investigated reactions using different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene (diene) with NbCl5. The obtained results indicate that NbCl5 is a good Lewis acid to activate these Diels-Alder reactions, resulting in shorter reaction times and higher diastereoselectivity at lower temperatures than other Lewis acids. The possibility of carrying out Diels-Alder reaction at -78 0C is another remarkable aspect of this work. Besides demonstrating the strong activation of the enone system by NbCl5, it opens the possibility of obtaining high stereoselectivity. We have also performed studies of complete structural elucidation of some compounds by using different NMR techniques (uni and bidimensional), with the help of theoretical calculations. In the aza-Diels-Alder reactions between Schiff bases and dihydropyran, the NbCl5 was an excellent catalyst for the synthesis of pyranoquinoline derivatives. These derivatives are an importante class of natural products that exhibit wide range of biological activity. The reactions were carried out at low concentration of niobium and in relatively short times, resulting in yields varying from 72 to 96 %. Another aspect that should be remarked is the high diastereoselectivity found in these reactions. We have also carried out studies of tripanocydal activity of pyranoquinoline derivatives prepared through aza-Diels-Alder reactions catalyzed by NbCl5.

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em reações de cicloadição. Foram estudadas algumas reações de cicloadição [2 + 2], Reações de Diels-Alder entre enonas e ciclopentadieno e Reações da aza-Diels-Alder com bases de Schiff, avaliando o efeito da temperatura e da concentração molar do NbCl5. A comparação dos rendimentos, dos produtos formados e do tempo de reação com NbCl5, também foi um ponto fundamental da pesquisa. As reações de cicloadição [2 + 2] foram realizadas entre ésteres propiólicos e diferentes tipos de alcenos (éteres enólicos de silício e alcenos alifáticos). Nas reações com os éteres enólicos de silício não foi verificada a formação dos respectivos adutos de ciclobuteno, pois o NbCl5 promove a quebra da ligação oxigênio-silício, não levando à formação do produto desejado. Nas reações com os alcenos alifáticos foi possível obter o respectivo aduto, porém com rendimentos menores que com outros ácidos de Lewis. Quanto às reações de Diels-Alder, foram investigadas as reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno (dieno) na presença de NbCl5. Os resultados obtidos indicam que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder, apresentando tempos reacionais menores e alta diastereosseletividade a temperaturas mais baixas, quando comparado com outros ácidos de Lewis. A possibilidade de efetuar reações do Diels-Alder a -78 0C é um dos aspectos de destaque neste trabalho, pois, além de demonstrar a forte ativação do sistema enona exercido pelo NbCl5, possibilita obter produtos com alta seletividade. Paralelamente aos estudos de sistemática reacional foram realizados estudos de elucidação estrutural completa de alguns dos compostos sintetizados, utilizando-se diversas técnicas de RMN (uni e bidimensionais), e o auxílio de cálculos teóricos. Nas reações de aza-Diels-Alder entre bases de Schiff e di-hidropirano, o NbCl5 se mostrou um ótimo catalisador para a síntese de derivados de piranoquinolinas. Estes derivados formam uma importante classe de produtos naturais que apresentam ampla atividade biológica. As reações foram conduzidas com baixas concentrações de nióbio e em tempos relativamente curtos, obtendo-se rendimentos variando de 72 a 96 %. Outro fator a se destacar é a alta diastereosseletividade encontrada nestas reações. Também foram realizados estudos da atividade tripanocida dos derivados de piranoquinolinas preparados através das reações de aza-Diels-Alder catalisadas por NbCl5. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in cycloadittion reactions. We have studied [2 + 2] cycloaddition reactions, Diels-Alder reactions between enonas and cyclopentadiene and aza-Diels-Alder reactions with Schiff bases. The effects of the temperature and of the molar concentration of NbCl5 were also evaluated. Comparasion of reaction yields, obtained products as well as reation time with NbCl5 were also a key point on this work. The [2 + 2] cycloaddition reactions were performed using propiolic ester and different types of alkenes (silyl enol ethers and aliphatic alkenes). In the reactions with silyl enol ethers, formation of the corresponding cyclobutene aductts was not verified, since the NbCl5 promotes the rupture of oxygen-silicon bonds, and the desired product is not obtained. In the reactions with aliphatic alkenes, it was possible to obtain the adduct, however, in lower yields as compared to those obtained with others Lewis acids. Regarding the Diels-Alder reactions, we have investigated reactions using different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene (diene) with NbCl5. The obtained results indicate that NbCl5 is a good Lewis acid to activate these Diels-Alder reactions, resulting in shorter reaction times and higher diastereoselectivity at lower temperatures than other Lewis acids. The possibility of carrying out Diels-Alder reaction at -78 0C is another remarkable aspect of this work. Besides demonstrating the strong activation of the enone system by NbCl5, it opens the possibility of obtaining high stereoselectivity. We have also performed studies of complete structural elucidation of some compounds by using different NMR techniques (uni and bidimensional), with the help of theoretical calculations. In the aza-Diels-Alder reactions between Schiff bases and dihydropyran, the NbCl5 was an excellent catalyst for the synthesis of pyranoquinoline derivatives. These derivatives are an importante class of natural products that exhibit wide range of biological activity. The reactions were carried out at low concentration of niobium and in relatively short times, resulting in yields varying from 72 to 96 %. Another aspect that should be remarked is the high diastereoselectivity found in these reactions. We have also carried out studies of tripanocydal activity of pyranoquinoline derivatives prepared through aza-Diels-Alder reactions catalyzed by NbCl5.

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-04-27T10:56:43Z No. of bitstreams: 1 isabellafloresdesouzamarra.pdf: 6949720 bytes, checksum: 3ef266443c230cb7ef58f9760b630a2f (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-04-27T11:18:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 isabellafloresdesouzamarra.pdf: 6949720 bytes, checksum: 3ef266443c230cb7ef58f9760b630a2f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-27T11:18:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 isabellafloresdesouzamarra.pdf: 6949720 bytes, checksum: 3ef266443c230cb7ef58f9760b630a2f (MD5) Previous issue date: 2018-02-20 / A obtenção de aminoácidos halogenados é de grande importância para síntese orgânica e para a área biológica, uma vez que estes são valiosos intermediários sintéticos e se apresentam como produtos biologicamente funcionais. Neste contexto, as azalactonas são precursores interessantes, uma vez que podem atuar como aminoácidos protegidos e serem utilizadas na síntese de derivados de aminoácidos e heterociclos complexos. Neste trabalho são descritas a abertura e halogenação das azalactonas de Erlenmeyer-Plöchl sob uma abordagem organocatalítica, utilizando ácido canforsulfônico (ACS) e N-bromosuccinimida (NBS) como agente halogenante. A condição otimizada para obtenção do produto halogenado consistiu na utilização de 30 mol% de ACS, 1.2 equivalente de NBS e 4 mL de metanol, a 65°C por 7 horas, obtendo-se uma imina halogenada com 83% de rendimento. Devido as dificuldades encontradas durante a avaliação do escopo de substratos, investigou-se a redução one-pot da imina halogenada, entretanto não foi possível obter um aumento da razão diastereoisomérica no produto desejado. Diante dos contratempos encontrados na metodologia proposta, investigou-se o uso da catálise foto redox irradiada por luz visível na tentativa de halogenação do heterociclo azalactônico. Entretanto, ao utilizar esta abordagem, observou-se a homodimerização das azalactonas de Erlenmeyer-Plöchl ao invés da halogenação da mesma, levando a um produto de cicloadição [2+2]. Em diclorometano, a utilização do fotocatalisador de rutênio favoreceu a formação de um sistema tricíclico do tipo espiro. Já em meio metanólico, o fotocatalisador metálico favoreceu a formação do produto de abertura dos dois anéis azalactônicos com 59% de rendimento, enquanto que o uso do corante orgânico Eosina Y levou à formação de um cicloaduto assimétrico, com a abertura de apenas um dos anéis azalactônicos (40% de rendimento). Avaliou-se o escopo de substratos utilizando Eosina Y como fotocatalisador e os rendimentos obtidos foram de moderados a bons (12 a 78%). Todos os produtos foram caracterizados por RMN de 1H, 13C, e IV. / Halogenated amino acids are of great importance for both organic synthesis and biological areas, once these are valuable synthetic intermediates and presented as biologically functional products. In this context, azlactones are interesting precursors that can act as protected amino acids and have been used in the synthesis of amino acid derivatives and complex heterocycles as well. This work describes Erlenmeyer-Plöchl’s azlactone ring opening following by halogenation under an organocatalytic approach, using camphorsulfonic acid (CSA) and N-bromosuccinimide (NBS) as halogenating agent. The optimized reaction conditions for the halogenated product consisted on the use of 30 mol% CSA, 1.2 equivalent of NBS and 4 mL of methanol, at 65°C for 7 hours, to afford a halogenated imine with 83% of yield. Due to the difficulties in the substrate scope (purification process), a one-pot reduction of the halogenated imine was investigated, however, it was not possible to obtain a good diastereoisomeric ratio of the desired product. In view of setbacks encountered in the proposed methodology, the use of visible light photoredox catalysis in attempt to halogenate the azlactone heterocycle was investigated. However, using this approach, homodimerization of Erlenmeyer-Plöchl’s azlactones was observed instead of halogenation, leading to a cycloaddition [2+2] derived product. In dichloromethane, the use of ruthenium photocatalyst favored the formation of a tricyclic spiro type system. Switching to methanol as solvent, the metallic photocatalyst led the formation of the opening product with two azlactone rings, in 59% yield, whereas the organic dye Eosin Y conducted the formation of an asymmetric cycloadduct, with the ring opening of only one of the azlactone (40% yield). The substrate scope was evaluated using Eosin Y as photocatalyst and the products were isolated in yields ranging from 12 to 78%. All products were characterized by 1H NMR, 13C and IR.