Zwischen August 1978 und März 1979 wurden in der DDR durch viruskontaminiertes Anti-D-IgG 2867 Frauen mit HCV-Genotyp 1b infiziert, von denen 427 Frauen aus dem Leipziger Raum stammen. Diese Arbeit untersucht nach über 30 Jahren HCV-Infektion den natürlichen HCV-Verlauf von 356 der 427 Frauen aus dem Leipziger Raum. Ziel dieser Untersuchung ist herauszufinden, ob eine HCV-Infektion mit einer erhöhten Leberzirrhoserate bzw. erhöhten Mortalitätsrate einhergeht. Dabei stellen die 356 Frauen in dieser Untersuchung die Gesamtkohorte dar. In die Auswertung der Teilkohorte konnten 181 der 356 Frauen eingeschlossen werden, die im Zeitraum von 2005-2011 mindestens einmal untersucht und von denen aktuelle klinische und laborchemische Parameter erhoben wurden. Patientinnen mit HC-Viruspersistenz wurden z. T. mehrfach untersucht. Von der Gesamtkohorte wurden alle vorhandenen Leberbiopsien, serologische und molekularvirologische Daten wie anti-HCV, HCV-PCR und Viruslast, Leberzirrhose-Eintritt, Todesfälle, Formen der akuten Hepatitis-C-Infektion (ikterisch, anikterisch, asymptomatisch) erfasst. Die bestehenden Daten der Gesamtkohorte waren Grundlage für die Berechnung der Gesamt-Leberzirrhoserate und Gesamtmortalität sowie für die Erstellung der Kaplan-Meier-Kurven und Überlebenstabellen. Dabei wurde in den Überlebenskurven der Eintritt einer Leberzirrhose bzw. der Tod als Ereignis definiert. Für die Auswertung der Teilkohorte (n=181/356) wurden zusätzlich laborchemische Parameter (u. a. Transaminasen), Komorbiditäten (BMI, Diabetes mellitus, Steatosis hepatis), Koinfektionen, FibroScan-Werte, IL28 rs 12979860 Polymorphismus bzw. durch Anamnesebögen bestehender Alkoholkonsum, Medikation, Begleiterkrankungen bzw. subjektive Beschwerden, ermittelt. Bei mehreren Alanin-Aminotransferase-Werten (ALAT-Werten) wurde der Verlauf über fünf Jahre klassifiziert als ständig normwertig, fluktuierend, ständig erhöht und erhöht aufgrund hepatotoxische Einflüsse, die nicht allein HCV-bedingt sind (z. B. durch Alkoholkonsum, Steatosis hepatis, Medikation, Cholestase). In dieser Untersuchung wurden drei Gruppen untereinander verglichen. Patientinnen mit einem akut selbstlimitierenden Verlauf bzw. Patientinnen ohne HCV-Nachweis stellen die Kontrollgruppe (HCV-RNA negative Gruppe) dar, in der Annahme, dass die nur kurz verweilende Hepatitis-C-Infektion bei den akut selbstlimitierenden Verläufen keinen wesentlichen Einfluss auf die Überlebensrate hat. Die HCV-RNA positive Gruppe setzt sich aus therapienaiven HCV-Infizierten und antiviral therapierten HCV-Infizierten zusammen, die keine sustained virological response (SVR) erreicht haben, sogenannte Non-Responder. Diese HCV-RNA positive Gruppe soll das Risiko des weitgehend natürlichen Hepatitis-C-Verlaufes darstellen. Zu der Gruppe mit SVR zählen Patientinnen, die sechs Monate nach einer erfolgreichen antiviralen Therapie weiterhin HCV-PCR negativ sind. Patientinnen mit einer SVR wurden gesondert betrachtet, um einen zu starken Einfluss auf den natürlichen HCV-Verlauf auszuschließen. Dabei war die antivirale Ansprechrate mit Erreichen einer SVR in der Teilkohorte mit 60,1% höher als vorbeschrieben. Eine akute Hepatitis-C konnte bei 279/356 Patientinnen eruiert werden, von denen 82/270 (29,4%) einen ikterischen Verlauf aufwiesen. Dabei wird ein homozygoter CC-Polymorphismus mit einem ikterischen Verlauf und mit einer spontanen Viruselimination assoziiert. Unter Ausschluss der Patientinnen ohne HCV-Nachweis entwickelten 173/329 (53%) eine chronische Hepatitis-C. Das durchschnittliche Alter bei Infektion betrug 24 (16-38) Jahre und zum Zeitpunkt der Studie 54 (46-71) Jahre. Von der Teilkohorte waren 154/181 Frauen (85,1%) weiterhin anti-HCV positiv und bei 59/181 Frauen (32,6%) wurde HCV-RNA detektiert. Die Hälfte der Frauen (92/181; 50,8%) hatten permanent normwertige ALAT-Werte und bei 51/181 Frauen (28,2%) wurden fluktuierende ALAT-Werte ermittelt. Nur 38/181 Frauen (21%) wiesen permanent erhöhte ALAT-Werte auf, die v. a. bei HCV-RNA positiven Patientinnen nachgewiesen wurden, welche mit einer erhöhten Leberzirrhoserate assoziiert werden (p=0,001). Ein weiterer Leberzirrhose-assoziierender-Kofaktor ist ein bestehender Diabetes mellitus (p=0,013). Zusätzlich wird ein Diabetes mellitus mit einem vermehrten Auftreten von Steatosis hepatis (p=0,005) in Verbindung gebracht. Ein Zusammenhang zwischen Steatosis hepatis und erhöhte Leberzirrhoserate besteht hingegen nicht (p=0,839). In allen Gruppen ist mit steigendem Alter ein Zuwachs an Adipositas (32%), Diabetes mellitus (7,7%) und Steatosis hepatis (25,4%) vorhanden. Jedoch konnte bisher kein wesentlicher Einfluss auf die Leberzirrhoserate bzw. Mortalitätsrate bei HCV-RNA positiven Patientinnen nachgewiesen werden. Dennoch sollten Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion auf eine Diabetes mellitus Manifestation getestet werden, um ggf. eine antivirale Therapie bei erhöhtem Leberzirrhose-Risiko zu beginnen. In künftigen Studien sollten diese Parameter mehr berücksichtigt werden, um einen möglichen Einfluss auf die Leberzirrhoserate feststellen zu können. Erwartungsgemäß weisen HCV-RNA positive Patientinnen einen höheren intrahepatischen Inflammations- und Fibrosegrad auf als HCV-RNA negative Patientinnen. Vor allem ist ein starker Anstieg an Leberzirrhosen bei den HCV-RNA positiven Frauen ab einem Lebensalter über 50 Jahre zu erkennen. Dennoch ist die Gesamtzirrhoserate 32 Jahre nach HCV-Infektion mit nur 6,45% (22/341) erstaunlich niedrig. Eine Erklärung ist, dass durch den exakt bekannten Infektionszeitpunkt dieser Untersuchung das gesamte HCV-Spektrum (Genotyp 1b), inklusive aller akut selbstlimitierenden Verläufe, Patientinnen ohne HCV-Nachweis und Patientinnen mit einer chronischen Hepatitis-C, erfasst wurde. Somit konnte eine einseitige Patientenselektion zu Gunsten fortgeschrittener Leberfibrosen von chronischen Hepatitis-C-Patientinnen vermieden werden. Ein weiterer Vorteil liegt in dem jungen Infektionsalter mit resultierenden geringen Komorbiditäten, die den natürlichen HCV-Verlauf beeinflussen könnten. Dennoch ist mit zunehmender Studienlänge eine steigende Unterrepräsentation an Patientinnen mit akut selbstlimitierenden Verläufen zu verzeichnen, die im Gegensatz zu den Patientinnen mit chronischer Hepatitis, bei fehlender Symptomatik nicht mehr kontinuierlich den Arzt konsultieren. Dadurch ist in der Teilkohorte der Anteil an fortgeschrittenen Leberzirrhosen mit 12/181 (6,6%) Präzirrhosen und 16/181 (8,8%) Leberzirrhosen erhöht. Dabei sind sieben Frauen mit einer Präzirrhose und 11 Frauen mit einer Leberzirrhose HCV-RNA positiv. Werden die Patientinnen mit einer SVR ausgeschlossen, erhöht sich die Zirrhoserate in der Teilkohorte auf 9,8% und in der Gesamtkohorte auf 6,9%. Die „wahre“ Leberzirrhoserate liegt womöglich zwischen diesen Prozentsätzen. Überraschenderweise besteht bisher keine erhöhte Mortalität bei HCV-RNA positiven Patientinnen im Vergleich zu HCV-RNA negativen Patientinnen, obwohl die Leberzirrhoserate bei den HCV-RNA positiven Patientinnen signifikant erhöht ist (Log-Rang: p=0,001). Insgesamt sind 14 von 349 Frauen (4%) verstorben, von denen acht nicht-HCV-assoziiert waren. Bedingt durch den verstärkten Einsatz von Dualtherapien mit Peg-Interferon und Ribavirin nimmt der Anteil chronisch HCV-Infizierter zu Gunsten der Patientinnen mit SVR kontinuierlich ab. Dennoch sind Leberzirrhosen und Todesfälle in der Gruppe mit SVR zu verzeichnen, die als Spätkomplikation einer durchlebten HCV-Infektion gewertet werden sollten, um eine weitere Patientenselektionen zu verhindern. Durch eine SVR sind normwertige Transaminasen bzw. regrediente Inflammations- bzw. Fibrosegrade zu erreichen. So haben von der Teilkohorte 36/48 (75%) der Patientinnen mit SVR normwertige ALAT-Werte. Die Zirrhoserate von Patientinnen mit SVR liegt 32 Jahre nach HCV-Infektion mit 11,5% signifikant unter der von HCV-RNA positiven Patientinnen mit 30%. Dennoch lässt sich eine erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit von Patientinnen mit SVR gegenüber HCV-RNA positiven Patientinnen momentan nicht belegen. Die nächsten 10 bis 20 Jahre werden eine richtungsweisende Aussage über die Überlebenskurven zeigen. Dafür sind weitere Langzeitstudien nötig. Jedoch wird es zukünftig immer schwieriger werden die Kohorte weiterzuverfolgen. Der Grund liegt in der anhaltenden Abnahme der untersuchten Patientinnen, bedingt durch Umzug, Namens- oder Arztwechsel. Zusammenfassend ist nach über 30 Jahren HCV-Infektion nur ein mäßiger Anstieg an Leberzirrhosen in einer weiblichen Population mit jungem Infektionsalter zu verzeichnen. Jedoch sollte bei zu erwartendem stärkeren Anstieg an Leberzirrhosen, bei HCV-RNA positiven Patientinnen ab einem Alter über 50, eine frühzeitige antivirale Therapie erwogen werden.

Objective: The primary aim of this study was to assess patients’ preferences between radiofrequency ablation (RFA) versus hepatic resection (HR) for the treatment of small hepatocellular carcinomas (HCC). Methods: Decision analysis was performed by using probability trade-off (PTO) technique to elicit patients’ preferences and the strength of their decisions. Results: The vast majority of the study population preferred RFA over HR (70% vs. 30%, p=0.001). Their initial choice changed if 5-year survival benefit after surgery was at least 14% superior to RFA and if the 3-year disease-free survival advantage was at least 13% better than ablation. Conclusions: The results of this study suggest that fully informed cirrhotic patients would prefer RFA if diagnosed with early stage HCC even if able to undergo surgery.

Master thesis summarizes latest knowledge in the field of special nutrition for patients with liver condition. Theoretical chapters describe liver physiology and etiology of selected liver diseases e.g. hepatitis, cirrhosis, chemical-driven liver damage. Given the fact the main cause of chronic liver disease is globally considered alcohol, a special chapter is dedicated to this topic which describes pathogenesis of alcoholic liver disease, the effect of chronic alcohol consumption on hepatocytes and other non-parenchymal liver cells. The thesis provides a comprehensive view on the issue of malnutrition and nutrition recommendations in specific liver disease. Practical part of the thesis involved complex questioning of healthcare providers - doctors and nurses - from selected hospital and presents overview of healthcare providers knowledge regarding latest nutrition recommendations in specific liver disease. Key words: liver damage, malnutrition, alcohol, nutrition, diet, cirrhosis, liver physiology

Introdução – O tratamento da hipertensão portal continua sendo um desafio e muitos desses pacientes necessitam até transplante de fígado, como tratamento definitivo. Nesse contexto a derivação porto-sistêmica intra-hepática transjugular (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt – TIPS) surgiu como uma alternativa atraente para esta complicação da doença hepática crônica, sobretudo por não requerer laparotomia e efetivamente reduzir a pressão portal. O conhecimento da distância entre as veias hepáticas e os ramos portais e outros dados anatômicos, no fígado cirrótico, são requisitos importantes no planejamento e execução desse procedimento. Objetivos - Determinar as distâncias e diâmetros das veias hepáticas direita e média para os ramos portais e para a bifurcação da veia porta, no fígado cirrótico humano, com vistas à construção do TIPS. Tipo de estudo – Estudo anatômico descritivo e macroscópico em moldes vasculares de resina obtidos por corrosão de fígados humanos isolados e cirróticos. Material e método – O estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUOC/Procape-UPE e todos os pacientes, ou seus representantes legais, assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram obtidos 21 moldes de resina acrílica dos ramos portais e veias hepáticas de fígados cirróticos, de pacientes transplantados, dos hospitais Jayme da Fonte e Universitário Oswaldo Cruz, do Recife/PE. Após a completa corrosão do parênquima, foram medidas as distâncias e diâmetros das veias hepáticas e ramos da veia porta. Para testar a hipótese de diferença da média estimada em relação a um valor de referência, foi aplicado o teste t-Student para uma amostra. Resultados - A distância média da veia hepática direita para o ramo direito da veia porta e para a sua bifurcação foram, respectivamente, de 33 (±6,4) e 36 (±7,4) mm, ambos significativamente menores (p<0,0001 e p<0,0002) que os resultados encontrados na literatura, em fígados normais. A distância média da veia hepática média para o ramo direito e para o ramo esquerdo da veia porta foi, respectivamente, de 36 (±6,8) e 26 (±8,8) mm . Conclusão – As distâncias entre a veia hepática direita e o ramo direito da veia porta ou a bifurcação da mesma, em fígados cirróticos, foram significativamente menores que as anteriormente relatadas em fígados normais. A veia hepática média é confirmada como uma via alternativa adequada. / Introduction - The treatment of portal hypertension remains a challenge and many of these patients need liver transplantation as definitive treatment. In this context the Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS) has emerged as an attractive alternative to this complication of chronic liver disease, especially for not requiring laparotomy and effectively reducing the portal pressure. Knowing the distance between the hepatic veins and portal branches and other anatomical data in the cirrhotic liver, they are important requirements in the planning and execution of this procedure. Purpose: To determine spatial arrangements and diameters of right and middle hepatic veins relative to portal vein branches in cirrhotic human livers, gaining strategic insight to percutaneous procedures as transjugular intrahepatic portosystemic shunt. (TIPS). Materials and Methods: This study was authorized by an area Research Ethics Committee, and each study subject or legal representative granted signed informed consent. Acrylic corrosion casts of 21 resected cirrhotic livers were generated. Diameters of hepatic veins and portal branches and pertinent intervening distances were measured. To assess differences in estimated average (relative to reference values), Student's t-test for one sample was applied. Results: Mean distances from right hepatic vein to right portal branch and to portal vein bifurcation were 33±6.4 mm and 36±7.4 mm, respectively, both significantly shorter than published reference values in healthy human livers (p<0.0001 and p<0.0002, respectively). Mean distances from middle hepatic vein to right and left branches of portal vein were 36±6.8 mm and 26±8.8 mm, respectively. Conclusion: Distances separating right hepatic vein and portal vein (right branch and bifurcation) are diminished in cirrhotic livers compared to healthy ones. The middle hepatic vein is confirmed as a suitable alternative route.

Introdução: A patogênese da desnutrição na doença hepática tem como possível etiologia a combinação de condições como a redução do consumo calórico, a má absorção intestinal, as anormalidades no metabolismo de macronutrientes e o aumento de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um estado hipermetabólico causador da piora nutricional. Objetivo: Avaliar o perfil inflamatório, mensurado pela dosagem de interleucina-1 beta (IL-1 beta), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), relacionando-o com estado nutricional de crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. Método: Estudo transversal realizado com 43 crianças e adolescentes, com diagnóstico clínico de hepatopatia crônica, regularmente atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A gravidade da hepatopatia foi avaliada através da classificação de Child-Pugh e dos escores Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) e Model for End Stage Liver Disease (MELD). Os parâmetros antropométricos empregados foram estatura/idade, índice de massa corporal/idade e dobra cutânea tricipital/idade, de acordo com os padrões da Organização Mundial da Saúde. Os pontos de corte para classificação do estado nutricional adotados foram: risco para baixo peso (escore-z < -1,00) e desnutrição (escore-z < -2,00). A avaliação do consumo alimentar foi feita a partir de um registro alimentar de três dias. A dosagem sérica de citocinas foi determinada pelo método ELISA. Resultados: A mediana (P25-75) de idade da amostra foi de 60 (17-116) meses. A atresia biliar correspondeu a 72% dos casos. Cinquenta e sete por cento dos pacientes cirróticos pertenciam à classificação Child-Pugh A, 34,2% B e 8,6% C, sendo esta a apresentação mais grave. Escores PELD e MELD superiores a 15 foram encontrados em 14,3%. Foi detectado risco para baixo peso em 23,3% da amostra e 11,6% eram desnutridos, totalizando 34,9% de risco nutricional. A ingestão calórica média (± DP) apresentada foi de 1331 (± 455,2) kcal/dia. A IL-6 apresentou valores aumentados nos pacientes em risco nutricional (P=0,02), correlacionando-se com o escore-z da dobra cutânea tricipital para a idade (rs= -0,61; P<0,001). Foi encontrada associação entre a IL-6 e a gravidade da doença hepática, avaliada a partir da classificação de Child-Pugh (P = 0,001), com manutenção do efeito após o controle de variáveis. Conclusão: Os achados indicam que a atividade inflamatória se faz presente na evolução da doença hepática crônica. Do ponto de vista nutricional, parece existir associação entre o aumento de IL-6 sérica e a presença de risco nutricional em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. / Introduction: The pathogenesis of malnutrition in liver disease is related to several conditions such as reduced caloric intake, intestinal malabsorption, abnormalities in the metabolism of macronutrients and increased proinflammatory cytokines, resulting in a hypermetabolic state. Objective: To evaluate the nutritional status of children and adolescents with chronic liver disease and its association with inflammatory activity, by measurement of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Methods: Cross-sectional study comprised of 43 children and adolescents diagnosed with chronic liver disease from the Pediatric Hepatology Unit, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The severity of liver disease was assessed by the Child-Pugh score, Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Anthropometric parameters employed were height/age, body mass index/age and triceps skinfold/age, according to World Health Organization standards. The cutoff points for classification of nutritional status were the following: at risk of malnutrition (z-score <-1.00) and malnutrition (z-score <-2.00). The assessment of food intake was obtained from a three-day food record. Serum cytokines were determined by ELISA. Results: Median (25th-75th centile) age was 60 (17-116) months. Biliary atresia accounted for 72% of cases. Fifty-seven percent of the cirrhotic patients were Child-Pugh A, 34.1% B and 8.6% C, this being the most severe presentation. PELD and MELD scores greater than 15 were found in 14.3%. Children at risk of malnutrition corresponded to 23.3% of the sample and 11.6% were malnourished, totaling 34.9% of nutritional risk. The mean (± SD) caloric intake presented was 1331 (± 455.2) kcal/day. IL-6 values were increased in patients at nutritional risk (P = 0.02), correlating with triceps skinfold-for-age z-score (rs= -0.61, P<0.001). An association was found between IL-6 levels and liver disease severity assessed by Child-Pugh score (P = 0.001), with maintenance of effect after adjustment for nutritional status. Conclusion: This study suggests that inflammatory activity is present in the evolution of chronic liver disease. From a nutritional standpoint, it seems to be an association between increased serum IL-6 and the presence of nutritional risk in children and adolescents with chronic liver disease.

Submitted by LETICIA DE CAMPOS FRANZONI null (leticiafranzoni@hotmail.com) on 2017-04-05T01:59:34Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado Versao Final 13 jan 2017 - Franzoni.pdf: 1564703 bytes, checksum: 96d71fb57b63c2b888283c1b53168fd1 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-04-12T17:18:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 franzoni_lc_dr_bot.pdf: 1564703 bytes, checksum: 96d71fb57b63c2b888283c1b53168fd1 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-12T17:18:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 franzoni_lc_dr_bot.pdf: 1564703 bytes, checksum: 96d71fb57b63c2b888283c1b53168fd1 (MD5) Previous issue date: 2017-02-17 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: Os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) são parte do tratamento da encefalopatia hepática (HE) e aumentam a perfusão cerebral. Como são compostos por três aminoácidos diferentes, as proporções de cada um variam nos ensaios clínicos, tornando difícil esclarecer qual substância está mais envolvida na perfusão cerebral e em outros parâmetros significativos. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos clínicos e de perfusão cerebral obtidos pela suplementação de leucina versus isoleucina para tratamento da HE. Métodos: Cinqüenta pacientes ambulatoriais com cirrose e HE foram randomizados para receber suplementos orais contendo 30 g de leucina ou isoleucina diariamente, por um ano. As avaliações clínicas e a avaliação nutricional foram realizadas bimestralmente. A Tomografia Computadorizada cerebral por emissão de fóton único (SPECT) e a cintilografia cerebral dinâmica foram realizadas pré-tratamento e em 1, 8 e 12 meses de suplementação. Vinte e sete indivíduos concluíram o estudo (16 com isoleucina e 11 com leucina). Resultados: O aumento da perfusão cerebral foi observado apenas no grupo isoleucina. O aumento foi documentado aos 8 meses de tratamento tanto pelo SPECT como pela cintilografia cerebral (p <0,001 e p = 0,05, respectivamente) e pelo SPECT no 12º mês (p <0,05). Foi associado a uma melhora significativa de HE em 8 e 12 meses neste grupo (p = 0,008 e 0,004, respectivamente), o que foi menos claro no grupo leucina (p = 0,313 e 0,055, respectivamente). Conclusões: A suplementação de isoleucina permitiu alcançar um melhor impacto nas manifestações de HE e na perfusão cerebral de pacientes com cirrose. Os resultados sugerem que pacientes com HE devem receber mais isoleucina do que leucina. / Introduction: Branched chain amino acids (BCAA) are part of hepatic encephalopathy (HE) treatment and lead to brain perfusion increasing. As they are composed by three different amino acids, the proportions of each one vary in the clinical trials, making difficult to clarify which substance is more involved in brain perfusion and other significant endpoints. The aim of this study was to compare clinical and brain perfusion effects obtained by supplementation of leucine versus isoleucine for HE treatment. Methods: Fifty outpatients with cirrhosis and HE were randomized to receive oral supplements containing 30 g of leucine or isoleucine on a daily basis for one year. Clinical evaluations and nutritional assessment were performed bimonthly. Brain Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) and dynamic brain scintigraphy were performed pretreatment and at 1, 8 and 12 months of supplementation. Twenty-seven subjects concluded the study (16 taking isoleucine and 11 taking leucine). Results: Increasing in brain perfusion was observed only in the isoleucine group. The increase was documented at 8 months of treatment by both SPECT and brain scintigraphy (p<0.001 and p= 0.05, respectively) and by SPECT at the 12th month (p <0.05). It was associated with a significant HE improvement at 8 and 12 months in this group (p=0.008 and 0.004, respectively), which was less clear in the leucine group (p=0.313 and 0.055, respectively). Conclusions: Isoleucine supplementation allowed achieving a better impact on HE manifestations and brain perfusion of patients with cirrhosis. The results suggest that patients with HE should receive more isoleucine than leucine. / FAPESP: 2013/11761-2

Introdução – O tratamento da hipertensão portal continua sendo um desafio e muitos desses pacientes necessitam até transplante de fígado, como tratamento definitivo. Nesse contexto a derivação porto-sistêmica intra-hepática transjugular (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt – TIPS) surgiu como uma alternativa atraente para esta complicação da doença hepática crônica, sobretudo por não requerer laparotomia e efetivamente reduzir a pressão portal. O conhecimento da distância entre as veias hepáticas e os ramos portais e outros dados anatômicos, no fígado cirrótico, são requisitos importantes no planejamento e execução desse procedimento. Objetivos - Determinar as distâncias e diâmetros das veias hepáticas direita e média para os ramos portais e para a bifurcação da veia porta, no fígado cirrótico humano, com vistas à construção do TIPS. Tipo de estudo – Estudo anatômico descritivo e macroscópico em moldes vasculares de resina obtidos por corrosão de fígados humanos isolados e cirróticos. Material e método – O estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUOC/Procape-UPE e todos os pacientes, ou seus representantes legais, assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram obtidos 21 moldes de resina acrílica dos ramos portais e veias hepáticas de fígados cirróticos, de pacientes transplantados, dos hospitais Jayme da Fonte e Universitário Oswaldo Cruz, do Recife/PE. Após a completa corrosão do parênquima, foram medidas as distâncias e diâmetros das veias hepáticas e ramos da veia porta. Para testar a hipótese de diferença da média estimada em relação a um valor de referência, foi aplicado o teste t-Student para uma amostra. Resultados - A distância média da veia hepática direita para o ramo direito da veia porta e para a sua bifurcação foram, respectivamente, de 33 (±6,4) e 36 (±7,4) mm, ambos significativamente menores (p<0,0001 e p<0,0002) que os resultados encontrados na literatura, em fígados normais. A distância média da veia hepática média para o ramo direito e para o ramo esquerdo da veia porta foi, respectivamente, de 36 (±6,8) e 26 (±8,8) mm . Conclusão – As distâncias entre a veia hepática direita e o ramo direito da veia porta ou a bifurcação da mesma, em fígados cirróticos, foram significativamente menores que as anteriormente relatadas em fígados normais. A veia hepática média é confirmada como uma via alternativa adequada. / Introduction - The treatment of portal hypertension remains a challenge and many of these patients need liver transplantation as definitive treatment. In this context the Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS) has emerged as an attractive alternative to this complication of chronic liver disease, especially for not requiring laparotomy and effectively reducing the portal pressure. Knowing the distance between the hepatic veins and portal branches and other anatomical data in the cirrhotic liver, they are important requirements in the planning and execution of this procedure. Purpose: To determine spatial arrangements and diameters of right and middle hepatic veins relative to portal vein branches in cirrhotic human livers, gaining strategic insight to percutaneous procedures as transjugular intrahepatic portosystemic shunt. (TIPS). Materials and Methods: This study was authorized by an area Research Ethics Committee, and each study subject or legal representative granted signed informed consent. Acrylic corrosion casts of 21 resected cirrhotic livers were generated. Diameters of hepatic veins and portal branches and pertinent intervening distances were measured. To assess differences in estimated average (relative to reference values), Student's t-test for one sample was applied. Results: Mean distances from right hepatic vein to right portal branch and to portal vein bifurcation were 33±6.4 mm and 36±7.4 mm, respectively, both significantly shorter than published reference values in healthy human livers (p<0.0001 and p<0.0002, respectively). Mean distances from middle hepatic vein to right and left branches of portal vein were 36±6.8 mm and 26±8.8 mm, respectively. Conclusion: Distances separating right hepatic vein and portal vein (right branch and bifurcation) are diminished in cirrhotic livers compared to healthy ones. The middle hepatic vein is confirmed as a suitable alternative route.

Introdução: A patogênese da desnutrição na doença hepática tem como possível etiologia a combinação de condições como a redução do consumo calórico, a má absorção intestinal, as anormalidades no metabolismo de macronutrientes e o aumento de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um estado hipermetabólico causador da piora nutricional. Objetivo: Avaliar o perfil inflamatório, mensurado pela dosagem de interleucina-1 beta (IL-1 beta), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), relacionando-o com estado nutricional de crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. Método: Estudo transversal realizado com 43 crianças e adolescentes, com diagnóstico clínico de hepatopatia crônica, regularmente atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A gravidade da hepatopatia foi avaliada através da classificação de Child-Pugh e dos escores Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) e Model for End Stage Liver Disease (MELD). Os parâmetros antropométricos empregados foram estatura/idade, índice de massa corporal/idade e dobra cutânea tricipital/idade, de acordo com os padrões da Organização Mundial da Saúde. Os pontos de corte para classificação do estado nutricional adotados foram: risco para baixo peso (escore-z < -1,00) e desnutrição (escore-z < -2,00). A avaliação do consumo alimentar foi feita a partir de um registro alimentar de três dias. A dosagem sérica de citocinas foi determinada pelo método ELISA. Resultados: A mediana (P25-75) de idade da amostra foi de 60 (17-116) meses. A atresia biliar correspondeu a 72% dos casos. Cinquenta e sete por cento dos pacientes cirróticos pertenciam à classificação Child-Pugh A, 34,2% B e 8,6% C, sendo esta a apresentação mais grave. Escores PELD e MELD superiores a 15 foram encontrados em 14,3%. Foi detectado risco para baixo peso em 23,3% da amostra e 11,6% eram desnutridos, totalizando 34,9% de risco nutricional. A ingestão calórica média (± DP) apresentada foi de 1331 (± 455,2) kcal/dia. A IL-6 apresentou valores aumentados nos pacientes em risco nutricional (P=0,02), correlacionando-se com o escore-z da dobra cutânea tricipital para a idade (rs= -0,61; P<0,001). Foi encontrada associação entre a IL-6 e a gravidade da doença hepática, avaliada a partir da classificação de Child-Pugh (P = 0,001), com manutenção do efeito após o controle de variáveis. Conclusão: Os achados indicam que a atividade inflamatória se faz presente na evolução da doença hepática crônica. Do ponto de vista nutricional, parece existir associação entre o aumento de IL-6 sérica e a presença de risco nutricional em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. / Introduction: The pathogenesis of malnutrition in liver disease is related to several conditions such as reduced caloric intake, intestinal malabsorption, abnormalities in the metabolism of macronutrients and increased proinflammatory cytokines, resulting in a hypermetabolic state. Objective: To evaluate the nutritional status of children and adolescents with chronic liver disease and its association with inflammatory activity, by measurement of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Methods: Cross-sectional study comprised of 43 children and adolescents diagnosed with chronic liver disease from the Pediatric Hepatology Unit, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The severity of liver disease was assessed by the Child-Pugh score, Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Anthropometric parameters employed were height/age, body mass index/age and triceps skinfold/age, according to World Health Organization standards. The cutoff points for classification of nutritional status were the following: at risk of malnutrition (z-score <-1.00) and malnutrition (z-score <-2.00). The assessment of food intake was obtained from a three-day food record. Serum cytokines were determined by ELISA. Results: Median (25th-75th centile) age was 60 (17-116) months. Biliary atresia accounted for 72% of cases. Fifty-seven percent of the cirrhotic patients were Child-Pugh A, 34.1% B and 8.6% C, this being the most severe presentation. PELD and MELD scores greater than 15 were found in 14.3%. Children at risk of malnutrition corresponded to 23.3% of the sample and 11.6% were malnourished, totaling 34.9% of nutritional risk. The mean (± SD) caloric intake presented was 1331 (± 455.2) kcal/day. IL-6 values were increased in patients at nutritional risk (P = 0.02), correlating with triceps skinfold-for-age z-score (rs= -0.61, P<0.001). An association was found between IL-6 levels and liver disease severity assessed by Child-Pugh score (P = 0.001), with maintenance of effect after adjustment for nutritional status. Conclusion: This study suggests that inflammatory activity is present in the evolution of chronic liver disease. From a nutritional standpoint, it seems to be an association between increased serum IL-6 and the presence of nutritional risk in children and adolescents with chronic liver disease.

A cirrose hepática é uma doença crônica e irreversível com modificações histológicas caracterizadas por nódulos de regeneração e desarranjo de hepatócitos, com aumento difuso de tecido conjuntivo e perda de função. As células-tronco têm sido amplamente estudadas para o tratamento de injúrias hepáticas. Fibrose e cirrose foram induzidas em ratos Wistar, através da aplicação de tioacetamida (TAA) intraperitoneal a 200 mg/kg por 8 ou 14 semanas, seguido de terapia celular com aplicação intravenosa única de 1x106 células-tronco de membrana amniótica de ratas. Amostras de sangue foram coletadas para análises bioquímicas, e tecido hepático para histologia e imunohistoquímica. A histopatologia para colorações de hematoxilina-eosina para graduação e estadiamento da lesão hepática foi realizada, com observação de alterações celulares; picrosírius para quantificação do colágeno parenquimal; ácido periódico-Schiff para mucopolissacarídeos neutros e glicogênio; e alcian blue para mucopolissacarídeos ácidos. Imunohistoquímica foi realizada para marcação de PCNA, colágenos tipo 1 e 3, e &alpha;-SMA. O cultivo celular apresentou ótimo crescimento, sendo transduzido com GFP e negativo para micoplasma. Os animais induzidos experimentalmente mostraram baixo ganho de peso durante o experimento, com notável recuperação nas duas primeiras semanas após término da indução. A mortalidade experimental foi de 10 %. A indução da fibrose e cirrose hepática obtiveram sucesso no período de 8 e 14 semanas, respectivamente Análises macroscópicas mostraram melhor aspecto de fígados cirróticos após terapia celular. Não houve diferenças estatísticas após a terapia celular para as análises bioquímicas, graduação, estadiamento, alterações celulares, proliferação de ductos, mucopolissacarídeos ácidos e neutros e imunohistoquímicas para colágeno 1 e 3, PCNA e &alpha;- SMA. Houve, porém, uma tendência a melhora na graduação e estadiamento da fibrose e cirrose com redução da atividade necroinflamatória; redução na proliferação de ductos; menor deposição de mucopolissacarídeos ácidos e neutros; diminuição das alterações celulares com indicativos de menor grau de lesão tecidual e maior grau de regeneração; diminuição da expressão de &alpha;-SMA e colágenos 1 e 3; e aumento do PCNA. O colágeno intralobular teve diminuição após terapia celular em fígados fibróticos. Em animais induzidos a cirrose, houve diminuição de ambos colágenos interlobular e intralobular. Conclui-se que houve uma tendência de melhora dos animais após tratamento com células-tronco da membrana amniótica de ratas, o que nos encoraja a aplicação de protocolos de terapia celular. Apesar dos resultados promissores, um maior número de animais precisa ser testado para que se tenham mais dados, que possam dar subsídios para o uso destas células na prática clínica para o tratamento da cirrose hepática / Liver cirrhosis is a chronic and irreversible disease with histological changes characterized by regenerative nodules and disarray of hepatocytes with diffuse increase in connective tissue and loss of function. Stem cells have been extensively studied for the treatment of liver injury. Fibrosis and cirrhosis was induced in Wistar rats by application of thioacetamide (TAA) intraperitoneally at 200 mg/kg for 8 or 14 weeks, followed by cell therapy with a single intravenous administration of 1x106 stem cells from amniotic membrane of rats. Blood samples were collected for biochemical analyzes, and liver tissue for histology and immunohistochemistry. Histopathology by hematoxylin-eosin for grading and staging of hepatic injury with observation of cellular changes was performed; picrosirius for quantification of parenchymal collagen; periodic acid-Schiff for neutral mucopolysaccharides and glycogen; and alcian blue for acid mucopolysaccharides. Immunohistochemistry was performed for PCNA, type 1 and 3 collagens, and &alpha;-SMA. Cell culture showed optimal growth, being transduced with GFP and negative for mycoplasma. Animals induced to liver disease showed low weight gain during the experiment, with remarkable recovery in the first two weeks after completion of induction. Experimental mortality was 10%. Induction of fibrosis and cirrhosis was successful after the period of 8 and 14 weeks, respectively. Macroscopic analysis showed improvement in the aspect of cirrhotic livers after cell therapy. There were no statistical differences after cell therapy for biochemical analyzes, grading, staging, cellular changes, proliferation of ducts, acidic and neutral mucopolysaccharides and immunohistochemistry for collagen 1 and 3, PCNA and &alpha;-SMA. There was, however, a tendency on improvement in grading and staging of fibrosis and cirrhosis with reduced necroinflammatory activity; reduction in the proliferation of ducts; lower deposition of acidic and neutral mucopolysaccharides; decrease in cellular changes indicating a lower degree of tissue damage and a greater degree of regeneration; decreasing on the expression of &alpha;-SMA and type 1 and 3 collagens; and increased PCNA. Intralobular collagen decreased after cell therapy in fibrotic livers. In cirrhotic animals, there was a decrease of both interlobular and intralobular collagen. We conclude that was a trend to improvement of animals after treatment with stem cells derived from amniotic membrane of rats, which encourages the application of cell therapy protocols. Despite the promising results, a larger number of animals must be tested, so we can have more data to make allowances for the use of these cells in clinical practice for the treatment of liver cirrhosis

A cirrose hepática é um processo irreversível caracterizado pelo desequilíbrio entre a deposição e a degradação de componentes da matriz extracelular (MEC), acarretando disfunção hepatocelular e aumento da resistência ao fluxo sanguíneo, resultando em insuficiência hepática e na hipertensão portal. A cirrose em cães, muitas vezes é identificada nos estágios finais, já que o estágio inicial é assintomático. Em humanos, no estágio final da cirrose, o transplante é o único tratamento. Desta forma, a busca por tratamentos alternativos torna-se imprescindível. A administração de fatores hepatotróficos (FH) tem sido estudada como uma alternativa de tratamento. Este estudo objetivou avaliar os efeitos dos FHs na cirrose hepática murina induzida pela tioacetamida (TAA), imediatamente após o tratamento, e 60 dias pós o seu término. 75 ratas Wistar foram subdivididas em quatro grupos; FH (n=15) e o seu grupo controle (CT, n=30), e FH+60d (n=15) e seu controle (CT, n=15); todos os animais foram induzidos à cirrose hepática pela administração TAA (200mg/Kg), ip, 3 vezes/semana, por 14 semanas. Após a indução, dois grupos receberam a solução de FHs por 12 dias. Um foi eutanasiado imediatamente após o tratamento e o outro, 60 dias após o seu término. Foram realizadas análises bioquímica sérica e histopatológica; a quantificação do colágeno; avaliação da proliferação celular e da ativação das células estreladas. Ainda, foram avaliadas a expressão gênica de proteínas envolvidas na fibrogênese, como, colágeno tipo 1, TGF-1, TIMP-1, MMP-2, MMP-13 e PLAU. Os resultados obtidos imediatamente após o tratamento mostraram que os FHs melhoraram as funções hepáticas, reduziram a deposição de colágeno e a ativação das células estreladas; alterando os mecanismos moleculares envolvidos na fibrogênese pela redução da expressão do colágeno tipo 1, aumento de TIMP-1, MMP-13 e PLAU. A maioria destes efeitos se manteve após o término do tratamento. Os resultados indicam que os FHs auxiliam no restabelecimento das funções e arquitetura hepáticas, atuando sobre os mecanismos de deposição e degradação da MEC, e que o tratamento com os FHs têm ação prolongada, não desaparecendo imediatamente após o tratamento. / Hepatic cirrhosis is an irreversible process characterized by an imbalance between deposition and degradation of extracellular matrix components (ECM). This disease leads to hepatocellular dysfunction and increased resistance to blood flow resulting in liver failure and portal hypertension. The cirrhosis, in dogs, is often identified in the final stages whereas the early stage is asymptomatic. In humans, in the final stage of the cirrhosis, transplantation is the only treatment. Thus, the search for alternative treatments becomes essential. The administration of hepatotrophic factors (HF) has been studied as a treatment alternative. This study evaluated the effects of HFs in murine liver cirrhosis induced by thioacetamide (TAA) immediately after treatment, and 60 days after it ends. 75 female Wistar rats were distributed into four groups: HF (n=15) and control group (n=30), and HF+60d (n=15) and control group (n=15). Hepatic cirrhosis was induced in all animals by TAA administration (200 mg/kg), ip, 3 times a week for 14 weeks. After induction, two groups received the HFs solution for 12 days. One group was euthanized immediately after treatment and another group was euthanized 60 days after treatment. The following analyzes were performed: serum biochemistry, histopathologic, collagen quantification, cell proliferation, and stellate cells activation. In addition, the gene expression of proteins involved in fibrogenesis such as type 1 collagen, TGF-1, TIMP-1, MMP-2, MMP-13, and PLAU was evaluated. The results found immediately after treatment showed that HFs improved liver function, and reduced collagen deposition and stellate cells activation. Alterations of the molecular mechanisms involved in fibrogenesis were observed by reducing the expression of collagen type 1 and increased expression of TIMP-1, MMP-13 and PLAU. Most of these effects remained after the treatment. The results indicate that the HFs assist in restoration of liver function and architecture, acting on the mechanisms of deposition and degradation of ECM. Furthermore, the treatment with HFs showed prolonged action, remaining during the post-treatment.