In this dissertation, we consider a complex biological system known as cortical microtubule (CMT) system, where stochastic dynamics of the components (i.e., the CMTs) are defined in both space and time. CMTs have an inherent spatial dimension of their own, as their length changes over time in addition to their location. As a result of their dynamics in a confined space, they run into and interact with each other according to simple stochastic rules. Over time, CMTs acquire an ordered structure that is achieved without any centralized control beginning with a completely disorganized system. It is also observed that this organization might be distorted, when parameters of dynamicity and interactions change due to genetic mutation or environmental conditions. The main question of interest is to explore the characteristics of this system and the drivers of its self-organization, which is not feasible relying solely on biological experiments. For this, we replicate the system dynamics and interactions using computer simulations. As the simulations successfully mimic the organization seen in plant cells, we conduct an extensive analysis to discover the effects of dynamics and interactions on system characteristics by experimenting with different input parameters. To compare simulation results, we characterize system properties and quantify organization level using metrics based on entropy, average length and number of CMTs in the system. Based on our findings and conjectures from simulations, we develop analytical models for more generalized conclusions and efficient computation of system metrics. As a fist step, we formulate a mean-field model, which we use to derive sufficient conditions for organization to occur in terms of input parameters. Next, considering the parameter ranges that satisfy these conditions, we develop predictive methodologies for estimation of expected average length and number of CMTs over time, using a fluid model, transient analysis, and approximation algorithms tailored to our problem. Overall, we build a comprehensive framework for analysis and control of microtubule organization in plant cells using a wide range of models and methodologies in conjunction. This research also has broader impacts related to the fields of bio-energy, healthcare, and nanotechnology; in addition to its methodological contribution to stochastic modeling of systems with high-level spatial and temporal complexity.

Weak and osteoporotic bones are an increasing cause of mortality and painful physical impairment among the elderly, especially in the Western world. Bone mineral density (BMD, g/cm2) accrual during childhood and adolescence is thought to influence an individual’s risk of osteoporosis and the related fractures. A main aim of this thesis is to investigate the effects that various types of weight-bearing physical activity have on bone accretion in young males during their active sports careers and to study the effects that detraining has on BMD. The results suggest that bone is sensitive to loading after puberty in males, and important gains in BMD stemming from physical activity were observed during the 12-year follow-up period (papers I-III). These gains seem to be site-specific and related to the type and amount of physical activity in which individuals participate (papers I-III). For example, badminton, a sport that is characterized by jumps and rapid versatile moments in multiple directions was associated with greater gains in BMD than ice hockey was. In addition, our results indicate that with reduced training, exercise-induced bone benefits decline, predominantly at trabecular sites (paper II). In contrast, high bone density attained from previous physical loading was partially preserved at cortical bone sites after about eight years of reduced activity (papers I-II). In study IV, the associations between self-perceived health, BMD, and other lifestyle factors were studied in a well-defined group of women and men of varying ages. We found that self-perceived health was related to several lifestyle factors, such as physical activity, which were also related to BMD at the femoral neck. In summary, BMD in young males seem to be especially sensitive to activities associated with supposed high strains in unusual directions at specific bone sites. A high bone density stemming from previous weight-bearing physical activity is largely lost at trabecular bone sites with reduced physical activity levels. Finally, self-perceived health seems to be associated with several lifestyle factors that are also associated with BMD at the femoral neck.

L'épilepsie-absence est un syndrome épileptique dont le principal symptôme est une altération transitoire de la conscience, avec décharges pointes-ondes généralisées, qui ont pour origine un dysfonctionnement dans la boucle cortico-thalamique, et naissant dans une sous-population de neurones pyramidaux localisée dans les couches profondes du cortex somatosensoriel. A l'aide d'enregistrements EEG et intracellulaires in vivo dans un modèle animal: les Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, j'ai examiné comment l'excitation initiale des neurones ictogèniques lors des crises est suivie par une hyperpolarisation synaptique chlore-dépendante, concomitante d'une décharge en bouffées dans les interneurones GABAergiques locaux. Le système GABA exerce un effet strictement inhibiteur et contraint la décharge des neurones ictogéniques dans une fenêtre temporelle étroite. Dans une deuxième étude chez l'homme et chez le GAERS, j'ai exploré comment des informations sensorielles sont traitées au cours des DPO. Chez l'enfant épileptique, des stimulations visuelles résultent en des potentiels évoqués occipitaux, plus amples que chez les sujets non-épileptiques. Des stimulations tactiles chez le GAERS induisent lors des crises des potentiels évoqués dans l'EEG et, dans les neurones pyramidaux sous-jacents, des potentiels synaptiques excitateurs plus amples que dans la condition inter-critique. Les troubles de la conscience lors des absences ne résultent donc pas d'un filtrage des informations sensorielles. L'ensemble des recherches fournit des données nouvelles sur les propriétés fonctionnelles des circuits corticaux exprimant les paroxysmes électriques lors des crises d'absence

Gegenstand der Dissertationsschrift ist die Untersuchung des Effektes einer Hemmung der Leukotrienbiosynthese auf die Entwicklung des Schädel-Hirn-Traumas (SHT) nach experimenteller fokaler Kontusionsverletzung im Rattenmodell. Die Ergebnisse der Arbeit wurden im Jahre 2011 in einer Publikation veröffentlicht. Das SHT ist eine schwerwiegende globale Erkrankung mit hoher Inzidenz und Mortalität. Diese führt zu hohen Kosten für das Gesundheitssystem, zum einen durch die akute Behandlung im Krankenhaus, zum anderen durch die sich daran anschließenden rehabilitativen Maßnahmen. Nach der primär biomechanischen Verletzung des Hirns, die nicht beeinflussbar ist, bietet die anschließende sekundäre Hirnschädigung aufgrund verschiedener Stoffwechselprozesse Angriffspunkte für eine (medikamentöse) Therapie des SHT. Die sekundären Hirnschäden werden maßgeblich durch die Entwicklung eines perikontusionellen Hirnödems und dem daraus resultierenden Anstieg des intrakraniellen Druckes beeinflusst. Wie in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt werden konnte, kam es nach experimentellem SHT zu einem signifikanten Anstieg der Leukotrienwerte im Liquor von Ratten. Dies warf die Frage nach der Rolle der Leukotriene (LT) im posttraumatischen Hirnstoffwechsel bezüglich der Ödementwicklung auf. Ziel dieser Arbeit war der Nachweis einer direkten Beteiligung von Leukotrienen an der sekundären Hirnschädigung und das Aufzeigen eines möglichen therapeutischen Zuganges durch Substitution von Leukotrienbiosynthesehemmern. Dafür wurde bei adulten Ratten ein fokales SHT induziert. Anschließend wurden in zwei Therapiegruppen zwei unterschiedlich wirkende Leukotrieninhibitoren mehrmalig oral verabreicht und die Ausprägung des SHTs nach 24 bzw. 72 Stunden mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und immunhistochemischen Aufarbeitung der Hirne mit einer nicht therapierten Kontrollgruppe verglichen. Bei einem dieser LT-Inhibitoren handelte es sich um ein Weihrauchpräparat, das als Nahrungsergänzungsmittel bereits zu erhalten ist und somit auch potentiell am Menschen zur Anwendung kommen kann. Die Ergebnisse waren vielversprechend und zeigten in beiden Therapiegruppen ein verringertes Kontusionsvolumen im MRT und immunhistochemisch einen geringeren Verlust von Neuronen im perikontusionellen Bereich. Somit scheinen Leukotriene einen Anteil an den sekundären Schädigungsprozessen nach SHT zu tragen. Weitere Untersuchungen, vor allem bezüglich eines eventuell verbesserten klinischen Outcome durch Leukotrienbiosynthesehemmung, erscheinen sinnvoll um den potentiellen Einsatz von LT-Synthesehemmstoffen in der Therapie des SHT in Erwägung ziehen zu können.

Murine neural precursor cells have been a well studied model for neural cell fate determination and stem cell function both in vivo and in primary culture. However, factors such as cell number, the presence of multiple cell populations and of niche intrinsic factors made it difficult to dissect the mechanisms regulating cortical development. To overcome this issue, we have developed a culture system where mouse embryonic stem cells (ES) are differentiated to cortical radial precursors through retinoic acid treatment of embryoid bodies. One day after plating in neural differentiation conditions, ~70% of cells in the culture are cortical radial precursors (RPs) as indicated by the definitive cortical marker Emx1, and over 8 days in culture, these RPs differentiate to pyramidal glutamatergic neurons of the cortex mimicking in vivo development. Astrocyte differentiation can be observed later as the culture progresses, which again mimics the typical timed genesis of cells in the cortex. The stem cell properties and cell fate of these RPs can be manipulated with growth factors in culture as they are in vivo. In particular, FGF2 promotes proliferation and survival, while ciliary neurotrophic factor (CNTF) induces precocious astrocyte formation. Thus, our ES-derived cortical RP cultures can serve as an alternate and complementary in vitro model to examine neural precursor biology during early development.

Individuals exposed to alcohol in utero have reduced cortical grey matter volumes. However, the underlying determinants of these reductions have not been investigated exclusively in alcohol-related neurodevelopmental disorder (ARND). Using magnetic resonance imaging scans from 121 participants (57 ARND and 64 controls) aged 8 to 16 years, cortical morphology was analyzed. Results revealed the ARND group had reduced cortical grey matter volumes, but did not differ from controls in cortical thickness. Rather, the cortical abnormalities reflected reductions in global surface area, local surface area reductions in the right occipital-temporal area and right superior temporal gyrus, as well as reduced gyrification. A significant interaction between sex and group was observed, with females showing greater reductions than males in cortical volume and surface area. Results suggest that ARND is characterized by global reductions in cortical surface area and gyrification and females are more vulnerable than males to the teratogenic effects of alcohol.

Murine neural precursor cells have been a well studied model for neural cell fate determination and stem cell function both in vivo and in primary culture. However, factors such as cell number, the presence of multiple cell populations and of niche intrinsic factors made it difficult to dissect the mechanisms regulating cortical development. To overcome this issue, we have developed a culture system where mouse embryonic stem cells (ES) are differentiated to cortical radial precursors through retinoic acid treatment of embryoid bodies. One day after plating in neural differentiation conditions, ~70% of cells in the culture are cortical radial precursors (RPs) as indicated by the definitive cortical marker Emx1, and over 8 days in culture, these RPs differentiate to pyramidal glutamatergic neurons of the cortex mimicking in vivo development. Astrocyte differentiation can be observed later as the culture progresses, which again mimics the typical timed genesis of cells in the cortex. The stem cell properties and cell fate of these RPs can be manipulated with growth factors in culture as they are in vivo. In particular, FGF2 promotes proliferation and survival, while ciliary neurotrophic factor (CNTF) induces precocious astrocyte formation. Thus, our ES-derived cortical RP cultures can serve as an alternate and complementary in vitro model to examine neural precursor biology during early development.

Individuals exposed to alcohol in utero have reduced cortical grey matter volumes. However, the underlying determinants of these reductions have not been investigated exclusively in alcohol-related neurodevelopmental disorder (ARND). Using magnetic resonance imaging scans from 121 participants (57 ARND and 64 controls) aged 8 to 16 years, cortical morphology was analyzed. Results revealed the ARND group had reduced cortical grey matter volumes, but did not differ from controls in cortical thickness. Rather, the cortical abnormalities reflected reductions in global surface area, local surface area reductions in the right occipital-temporal area and right superior temporal gyrus, as well as reduced gyrification. A significant interaction between sex and group was observed, with females showing greater reductions than males in cortical volume and surface area. Results suggest that ARND is characterized by global reductions in cortical surface area and gyrification and females are more vulnerable than males to the teratogenic effects of alcohol.

L'objectif de cette thèse est la compréhension et la modélisation du cortex visuel des mammifères avec des modèles à taux de décharge, appelés les champs neuronaux, où les fines spécificités du calcul neuronal sont négligées. Cette thèse est divisée en trois parties, deux parties théoriques et une plus appliquée. Dans la première partie, nous examinons les états stationnaires des équations des champs neuronaux en utilisant des outils topologiques et la théorie des bifurcations. Nous sommes particulièrement intéressés par le nombre de ces états étant donné un stimulus parce que tous ces états sont des représentations corticales du stimulus. Toutefois, selon les paramètres, les équations du champ de neurones peuvent avoir des solutions stationnaires multiples qui sont autant de représentations corticales du stimulus. Si plus d'une solution stable existe, nous avons montré comment distinguer une de ces activités corticales comme étant la représentation '' principale'' du stimulus et les autres comme des illusions neuronales. L'étude aboutit à un schéma numérique pour calculer les différentes solutions stationnaires du réseau de champ de neurones en utilisant plusieurs paramètres de continuation : ce schéma est utile pour sa capacité à détecter les bifurcations Saddle-Node. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous étudions les effets des retards de propagation de l'information, les principaux résultats théoriques étant la preuve d'un théorème de variété centrale. Cependant, le résultat le plus utile est une formule analytique pour les courbes de bifurcation de Hopf dans le plan (vitesse de propagation - délai synaptique). Ces courbes indiquent les paramètres qui produisent des oscillations spontanées des neurones. L'étude du réseau sans cette formule analytique est très laborieuse. Elle a été utilisée pour révéler la structure très complexe du diagramme de bifurcation dans les réseaux de neurones avec retards de propagation. Enfin, dans la dernière partie de cette thèse, nous étudions trois modèles de cortex visuel auxquels nous appliquons les outils développés dans les parties précédentes. Le premier modèle est le Ring Model of orientation tuning pour lequel nous avons découvert l'existence d'un seuil de perception et expliqué comment il peut être observé expérimentalement. Le second modèle étudié est celui Blumenfeld et al., très proche dans sa formulation du modèle précédent, et se fonde sur des données expérimentales (fournis par G. Masson et le laboratoire de F.Chavane à l'INT, Marseille, FRANCE). Nous avons montré comment les symétries imparfaites de la connectivité affectent les réponses du réseau. En particulier, nous avons montré comment le réseau parvient à produire une réponse en accord avec le stimulus malgré ses préférences internes. Enfin, le dernier modèle que nous avons étudié est un modèle de l'aire visuelle V1 que nous avons développé, dans la lignée du travail de Bressloff et al. Nous avons appliqué à ce modèle, les outils mathématiques et informatiques développés dans les parties précédentes. Ce nouveau modèle ne dispose pas d'une connectivité dépendant de l'orientation préférée des neurones. En particulier, nous avons montré que si la vitesse de propagation de l'information était trente fois plus lente, une instabilité pourrait se développer entraînant des illusions périodiques en temps.

La polispermia (entrada de más de un espermatozoide al ovocito) es una condición patológica en mamíferos ya que impide el desarrollo embrionario. En la especie porcina, la polispermia es un problema común y aún sin resolver en los sistemas de fecundación in vitro (FIV). Los gránulos corticales (GCs) de los ovocitos de mamíferos estan implicados en el bloqueo de la polispermia, sin embargo, poco se sabe acerca de la composición y función de estas organelas. Esta ampliamente descrito que las moléculas liberadas de los GCs durante la fecundación o activación ovocitaria mediante estimulación química o eléctrica producen importantes modificaciones, particularmente en la zona pelúcida (ZP), el espacio perivitelino y, probablemente, el oolema del ovocito. Estas modificaciones repercuten directamente en el bloqueo de la polispermia. El conocimiento del contenido de los GCs y proteínas del oolema así como su papel durante la fecundación en la especie porcina es escaso. La mayoría de la información que se tiene en la actualidad se ha obtenido del modelo murino. En la presente tesis doctoral, investigamos la presencia de posibles proteínas de los GCs en ovocitos porcinos así como la presencia de metaloproteasas ADAM-10 y ADAM-17 en ovocitos porcinos y bovinos. Para ello, este estudio se dividió en tres apartados: / Polyspermy (entering of more than a spermatozoon into the oocyte) is a pathological condition in mammals since it avoids the normal embryonic development. In the pig species, Polyspermy is a common problem still unsolved in the current systems of in vitro fertilization (IVF). The cortical granules (CGs) from mammal's oocytes are involved in the block to polyspermy. However, little is known about the composition and function of these organelles. It is widely described that the molecules released of the CGs during the fertilization or oocyte activation, by means of chemical or electrical stimulation, produce important modifications, particularly in the zona pelucida (ZP), the periviteline space and, probably, oolema of the oocyte. These modifications have a direct role in the block to polyspermy. The knowledge about the content of the CGs and the oolema proteins of as well as their role during fertilization in pigs is still scarce. The majority of the information that we currently have it has been obtained from the murine model. In the present Doctoral Thesis, we investigated the presence of possible proteins of the CGs in pig oocytes as well as the presence of metaloproteases ADAM-10 and ADAM-17 in pig and bovine oocytes. For that, this study was divided into three sections