nÃo hà / Annona muricata, conhecida popularmente como gravioleira, à uma planta usada amplamente na medicina popular na forma de chÃs e infusÃes para o tratamento de diversas doenÃas, como o cÃncer. O objetivo deste trabalho foi avaliar a citotoxicidade e a atividade antitumoral do extrato acetÃnico das sementes de Annona muricata. O presente estudo foi realizado frente a um painel de 4 linhagens de cÃlulas tumorais, as cÃlulas HL-60, HCT-116, SF-295 e OVCAR-8 obtiveram os valores de IC50 0,1944Âg/mL, 0,1488Âg/mL, 0,0601Âg/mL e 0,0987 Âg/mL respectivamente. Na anÃlise frente a eritrÃcitos de camundongos obtivemos a IC50 de 9,23Âg/mL. O estudo de toxicidade aguda foi realizado in vivo e a DL50 foi de 310,2 mg/kg. O estudo da atividade hemolÃtica foi feita utilizando suspensÃo de eritrÃcitos de camundongos nÃo causando lise. O estudo da avaliaÃÃo antitumoral nas doses (7,5; 15 e 30mg/kg/dia por via oral) em camundongos transplantados com Sarcoma 180 revelou atividade em todas as doses, causando uma reduÃÃo de 48,41% do crescimento tumoral na maior dose. As anÃlises do fÃgado e rins revelaram que houve algumas alteraÃÃes no fÃgado, como esteatose e necrose focal sugerindo toxicidade hepÃtica nos camundongos tratados com o extrato acetÃnico das sementes da Annona muricata. Essas alteraÃÃes sÃo, entretanto, consideradas de possÃvel reversÃo do tecido com a descontinuidade do tratamento ou adequaÃÃo da dose. As anÃlises bioquÃmicas, revelaram um aumento nos nÃveis sÃricos da creatinina nas doses de 15 e 30 mg/kg/dia. Nos testes hematolÃgicos nÃo houve alteraÃÃes nos grupos tratados com o extrato acetÃnico das sementes da Annona muricata. Os resultados mostraram poucas alteraÃÃes dos animais nos parÃmetros fÃsicos, bioquÃmicos e hematolÃgicos, mostrando que o extrato à bem tolerado e pouco tÃxico. / Annona muricata, popularly known as soursop, is a plant widely used in folk medicine as teas and infusions for the treatment of various diseases such as cancer. The aim of this study was to cytotoxicity evaluate the antitumor activity of the acetone extract of the seeds of Annona muricata. This study was conducted with a panel of four tumor cell lines, HL-60 cells, HCT-116, SF-295 and OVCAR-8 IC50 values obtained 0.1944 Âg/ ml, 0.1488 Âg/mL, 0.0601 Âg/mL and 0.0987 Âg/mL, respectively. In the analysis across from erythrocytes of mice obtained the IC50 of 9.23 Âg/mL. The acute toxicity study was conducted in vivo and DL50 was 310.2 mg/kg. The study of hemolytic activity was performed using cell suspension from mice without causing lysis. The evaluation study antitumor doses (7.5, 15 and 30mg/kg/day orally) in mice transplanted with Sarcoma 180 showed activity at all doses, causing a reduction of 48.41% of tumor growth at the highest dose . Analyses of liver and kidney revealed that there were some changes in the liver, such as steatosis and focal necrosis suggesting liver toxicity in mice treated with acetone extract of the seeds of Annona muricata. These changes are, however, considered the possible reversal of the tissue with treatment discontinuation or dose adjustment. Biochemical analysis revealed an increase in serum creatinine at doses of 15 and 30 mg/kg/day. In haematological tests there were no changes in the groups treated with acetone extract of the seeds of Annona muricata. The results showed little change in physical parameters of the animal, biochemical and hematological showing that the extract is well tolerated and less toxic

A atividade física aeróbia reduz a incidência de diversos tipos de câncer e atenua o crescimento tumoral. Entretanto, existe uma lacuna na literatura sobre os mecanismos envolvidos nessa resposta. Dados recentes demonstram a importância da manutenção da função da resposta imune antitumoral para a atenuação da progressão da doença e estratégias capazes de aumentar essa resposta permanecem como um grande desafio. Diante disso, delineamos um estudo experimental para investigar especificamente a possível contribuição da atividade física aeróbia para a resposta imune antitumoral. Na presente dissertação, nós demonstramos que a atividade física aeróbia possui o potencial alterar a resposta de marcadores relacionados a resposta imune antitumoral. Em um primeiro estudo, observamos que a atividade física aeróbia atenuou o crescimento tumoral em três diferentes modelos de câncer em animais, assim como aumentou a sobrevida de animais com melanoma B16F10. Além disso, nós observamos que a atividade física aeróbia também altera a expressão gênica de marcadores de os linfócitos T infiltrantes de tumor (do inglês tumor infiltrating lymphocytes T - TILs-T) e de macrófagos associados ao tumor (do inglês tumor-associated macrophages - TAMs). Em segundo estudo, nosso objetivo foi explorar através de análises in silico respostas imunes tumorais que poderiam estar sendo moduladas pela atividade física aeróbia. Por meio da análise de Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), observamos que a atividade física aeróbia prévia gerou uma assinatura imunológica tumoral semelhante à de pacientes com diferentes tipos de câncer e maior sobrevida. Essa assinatura imunológica revelou que pacientes com câncer de mama e melanoma que apresentam alta expressão gênica de BTG2, CD69, CFH, DUSP1 e PTGER4 em seus tumores, apresentam maior sobrevida em comparação aos pacientes com baixa expressão desses genes em seus tumores. A análise de GSEA também demonstrou que a atividade física aeróbia foi capaz de induzir uma assinatura imunológica semelhante à de animais com melanoma B16F10 sensíveis ao tratamento com o imunoterápico anti-CTLA-4 (do inglês anti- cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) e pacientes pós-tratamento com anti-CTLA-4. Essa assinatura imunológica também revelou que pacientes com melanoma que apresentam alta expressão gênica de PHC3, TET2, MACF1 e PARP8 em seus tumores, apresentam maior sobrevida em comparação aos pacientes com baixa expressão desses genes em seus tumores. Em conclusão, a atividade física aeróbia demonstra-se como uma potente ferramenta no combate a progressão da doença / It is already very well accepted that the aerobic physical activity reduces the incidence of many different types of cancer and mitigates the tumor progression. However, there is an investigation gap on the literature about the mechanisms underlying this response. Recently, a body of literature has arisen which show the importance of maintain antitumoral immune response to mitigated tumor progression, and strategy for enhance this response remains a major challenge. Presently, we demonstrate that the aerobic physical activity has the potential to modulate antitumor immune responses. Firstly, we have observed that the aerobic physical activity mitigated the tumor progression in three different animal models of cancer and increased survival in the animals which had B16F10 melanoma. Moreover, we have observed that the aerobic physical activity also seems modulate the tumor infiltrating T lymphocytes (TILs-T) and the tumor associated macrophages (TAMs) in as specific-tumor way. Based on the computer gene set enrichment analysis (GSEA), we have observed that the previous aerobic physical activity helped to develop an immunological signature of the tumor shared among patients with different cancer etiologies with higher survival over time. This signature introduced us to some genes that are associated with a higher survival over time when increased in tumors of patients with melanoma, breast cancer and lymphoma. The GSEA analysis also shows that the aerobic physical activity is able to introduce an immune signature similar to the one observed in animals with B16F10 melanoma sensitive to the immunotherapic anti- cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (anti-CTLA-4) and patients post treatment with anti-CTLA-4. This immune signature also revealed genes with a strong association with high survival over time. This immune signature also revealed genes associated with a higher survival over time when their expression were increased in melanoma patients. In conclusion, aerobic physical activity is a powerful tool to counteract tumor progression due to its capacity to modulate antitumor immune responses

A atividade física aeróbia reduz a incidência de diversos tipos de câncer e atenua o crescimento tumoral. Entretanto, existe uma lacuna na literatura sobre os mecanismos envolvidos nessa resposta. Dados recentes demonstram a importância da manutenção da função da resposta imune antitumoral para a atenuação da progressão da doença e estratégias capazes de aumentar essa resposta permanecem como um grande desafio. Diante disso, delineamos um estudo experimental para investigar especificamente a possível contribuição da atividade física aeróbia para a resposta imune antitumoral. Na presente dissertação, nós demonstramos que a atividade física aeróbia possui o potencial alterar a resposta de marcadores relacionados a resposta imune antitumoral. Em um primeiro estudo, observamos que a atividade física aeróbia atenuou o crescimento tumoral em três diferentes modelos de câncer em animais, assim como aumentou a sobrevida de animais com melanoma B16F10. Além disso, nós observamos que a atividade física aeróbia também altera a expressão gênica de marcadores de os linfócitos T infiltrantes de tumor (do inglês tumor infiltrating lymphocytes T - TILs-T) e de macrófagos associados ao tumor (do inglês tumor-associated macrophages - TAMs). Em segundo estudo, nosso objetivo foi explorar através de análises in silico respostas imunes tumorais que poderiam estar sendo moduladas pela atividade física aeróbia. Por meio da análise de Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), observamos que a atividade física aeróbia prévia gerou uma assinatura imunológica tumoral semelhante à de pacientes com diferentes tipos de câncer e maior sobrevida. Essa assinatura imunológica revelou que pacientes com câncer de mama e melanoma que apresentam alta expressão gênica de BTG2, CD69, CFH, DUSP1 e PTGER4 em seus tumores, apresentam maior sobrevida em comparação aos pacientes com baixa expressão desses genes em seus tumores. A análise de GSEA também demonstrou que a atividade física aeróbia foi capaz de induzir uma assinatura imunológica semelhante à de animais com melanoma B16F10 sensíveis ao tratamento com o imunoterápico anti-CTLA-4 (do inglês anti- cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) e pacientes pós-tratamento com anti-CTLA-4. Essa assinatura imunológica também revelou que pacientes com melanoma que apresentam alta expressão gênica de PHC3, TET2, MACF1 e PARP8 em seus tumores, apresentam maior sobrevida em comparação aos pacientes com baixa expressão desses genes em seus tumores. Em conclusão, a atividade física aeróbia demonstra-se como uma potente ferramenta no combate a progressão da doença / It is already very well accepted that the aerobic physical activity reduces the incidence of many different types of cancer and mitigates the tumor progression. However, there is an investigation gap on the literature about the mechanisms underlying this response. Recently, a body of literature has arisen which show the importance of maintain antitumoral immune response to mitigated tumor progression, and strategy for enhance this response remains a major challenge. Presently, we demonstrate that the aerobic physical activity has the potential to modulate antitumor immune responses. Firstly, we have observed that the aerobic physical activity mitigated the tumor progression in three different animal models of cancer and increased survival in the animals which had B16F10 melanoma. Moreover, we have observed that the aerobic physical activity also seems modulate the tumor infiltrating T lymphocytes (TILs-T) and the tumor associated macrophages (TAMs) in as specific-tumor way. Based on the computer gene set enrichment analysis (GSEA), we have observed that the previous aerobic physical activity helped to develop an immunological signature of the tumor shared among patients with different cancer etiologies with higher survival over time. This signature introduced us to some genes that are associated with a higher survival over time when increased in tumors of patients with melanoma, breast cancer and lymphoma. The GSEA analysis also shows that the aerobic physical activity is able to introduce an immune signature similar to the one observed in animals with B16F10 melanoma sensitive to the immunotherapic anti- cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (anti-CTLA-4) and patients post treatment with anti-CTLA-4. This immune signature also revealed genes with a strong association with high survival over time. This immune signature also revealed genes associated with a higher survival over time when their expression were increased in melanoma patients. In conclusion, aerobic physical activity is a powerful tool to counteract tumor progression due to its capacity to modulate antitumor immune responses