Los seres humanos compartimos 99,7% de nuestro ADN, sin embargo, las poblaciones humanas se caracterizan por ser diversas. Tanto la diversidad cultural como la diversidad biológica son el resultado de las estrategias adaptativas de las poblaciones frente a diferentes condiciones ambientales a las que fueron y son expuestas. Las poblaciones que conforman el territorio americano llegaron al continente en diferentes eventos migratorios, y han protagonizado interacciones socio-culturales, generando diferentes historias, las cuales pueden verse reflejadas en la estructura genética de las poblaciones. El contacto europeo con los nativos americanos (amerindios) causó una disminución drástica de la población nativa, ya que muchos grupos desaparecieron, otros se fusionaron entre sí o con grupos no-nativos, y emergieron las poblaciones latinoamericanas modernas, con tres orígenes ancestrales, el nativo, el europeo y el africano generando de esta manera una gran variabilidad genética en las poblaciones actuales. Los procesos migratorios constituyeron una constante en la historia argentina e influyeron de diversa manera en su conformación generando una estructura genética poblacional única. La provincia de Chaco se encuentra situada en el nordeste argentino, limitando con Formosa, Corrientes, Santa Fé, Santiago del Estero y Salta, además de una pequeña extensión del Paraguay. Enmarcada en el noreste por los ríos Teuco, Bermejo y Paraná, se encuentra situada dentro de la región del Gran Chaco, la cual no fue habitada por humanos hasta hace alrededor de 5000 años, momento a partir del cual fue ocupada por varios pueblos nativos de hábitos recolectores, cazadores y pescadores. Luego de algunos intentos de ocupar el lugar, desde 1872 se asentaron en la provincia de Chaco un grupo de correntinos e inmigrantes italianos, aunque esta provincia no estuvo bajo la efectiva administración hispana ni argentina hasta la fundación del pueblo y colonia de Resistencia en 1875, que marcó así el comienzo de la colonización de la zona que ocupa actualmente la provincia, con el arribo de inmigrantes paraguayos, correntinos, de Europa central y oriental, formando colonias de descendientes europeos que no se repiten con tanta frecuencia en otros lugares de la Argentina. Con respecto a las comunidades nativas, la provincia de Chaco cuenta en la actualidad con una de las mayores poblaciones nativas del país, incluyendo individuos de las comunidades Toba, Wichí y Mocoví. Las poblaciones nativas chaqueñas, al igual que otras poblaciones americanas, han estado sometidas a varios eventos migratorios, de deriva génica, y a otros procesos de cambio en el transcurso del tiempo. Algunas de estas poblaciones estuvieron relativamente aisladas desde el punto de vista geográfico, lo que conlleva a un aislamiento genético. De esta manera los estudios de marcadores moleculares pueden ayudar a comprender qué procesos de cambio han ocurrido en estos pueblos y a conocer el origen y la procedencia geográfica de estos grupos humanos. Las localidades elegidas para el desarrollo de este trabajo difieren geográfica y demográficamente: Resistencia y Misión Nueva Pompeya. Resistencia, al ser la capital de la provincia, se encuentra en continuo contacto con otras poblaciones del interior chaqueño, de Corrientes y de Paraguay; actualmente está formada por, descendientes de criollos, europeos (principalmente italianos) y descendientes de los pueblos nativos (en su mayoría Toba). Mientras que Misión Nueva Pompeya, por su ubicación en el impenetrable Chaqueño y su lejanía con otros poblados, se encuentra en una situación de relativo aislamiento. En la actualidad, la población de Misión Nueva Pompeya está compuesta por criollos, y Wichí. Szibor (2007) afirma que las diferencias en los patrones de distribución alélica de distintos marcadores de cromosoma X puede ser altamente informativa en la comparación de poblaciones que no están estrechamente relacionadas, como lo son las comunidades nativas y la población no nativa de nuestro país. Este autor destaca las características especiales del X y propone los marcadores de este cromosoma como potencialmente eficaces para develar diferencias étnicas. El objetivo general del presente proyecto es describir la estructura genética actual de la población de la provincia de Chaco, mediante la caracterización de polimorfismos genéticos de la región no pseudoautosómica (X-específica) del cromosoma X, e identificar polimorfismos distintivos de las poblaciones nativas chaqueñas que los diferencien de las procedentes de inmigración europea. El material de estudio consistió en ADN aislado a partir de muestras de saliva o sangre periférica. Mediante amplificación por PCR y electroforesis capilar, o electroforesis en geles de poliacrilamida o agarosa, se obtuvo para cada individuo analizado su constitución genética para los X-STR, X-Indel y X-SNP utilizados. Los polimorfismos de los marcadores del cromosoma X analizados en este trabajo mostraron una mayor variabilidad en las poblaciones criollas de Misión N. Pompeya y Resistencia, a diferencia de las poblaciones nativas. Indicando procesos de inmigración y miscegenación en ambas poblaciones. La variación observada en las dos poblaciones criollas son similares, indicando un origen similar en sus comienzos por inmigrantes europeos, principalmente italianos según datos históricos. La población nativa Wichí mostró una baja variación genética y elevados valores de homocigosis, indicando un claro proceso de endogamia y de deriva genética. Presentó además una gran diferenciación con las poblaciones criollas, principalmente con Resistencia, probablemente debido a la ubicación geográfica de ambas poblaciones y a diferencias culturales. De las poblaciones nativas, la población Mocoví fue la que presentó menor diferenciación con las poblaciones criollas, muy probablemente debido al flujo génico que estaría sucediendo entre la población nativa y los grupos criollos. Los marcadores: MID3754, rs4825889, rs149910, y rs1937193 pueden ser de utilidad para diferenciar a las poblaciones nativas, y las variantes= 0, G, T, A serían distintivas en estas poblaciones ya que se observaron frecuencias más elevadas, a diferencia de las poblaciones criollas. Se concluye que las poblaciones nativas y criollas analizadas en este trabajo están atravesando diferentes procesos poblacionales que se ven reflejados en determinados polimorfismos genéticos del cromosoma X. Los marcadores del cromosoma X mostraron ser herramientas de gran utilidad para relacionar la variación genética con las diferencias culturales y la ubicación geográfica de las distintas comunidades que habitan actualmente la provincia de Chaco.

Los defectos de creatina cerebral (DCC) constituyen un grupo de enfermedades neurometabólicas hereditarias, descritas recientemente y hasta ahora infradiagnosticadas, tanto por la falta de procedimientos adecuados para su diagnóstico, como por el amplio e inespecífico espectro de síntomas con que se manifiestan.Se ha reportado que el defecto de transportador de creatina (CRTR) constituye una de las causas más frecuentes de retraso mental ligado al cromosoma X. Por ello, uno de nuestros objetivos ha sido determinar la prevalencia en nuestro medio del defecto de CRTR, mediante el cribaje de metabolitos de la Cr en orina en una población de pacientes afectos de retraso mental y/o autismo. Además se realizaron estudios bioquímicos para evaluar qué factores dietéticos pueden influir en la alteración de los resultados bioquímicos en orina y así dificultar el diagnóstico bioquímico de esta entidad.Posteriormente con el objetivo de incrementar el conocimiento del fenotipo clínico en pacientes con defecto de CRTR, evaluamos específicamente las características de la epilepsia, síntoma frecuente y que asocia complicaciones graves. Hemos estudiado los mecanismos fisiopatogénicos de la epilepsia y la eficacia de los respectivos tratamientos antiepilépticos además de evaluar la correlación fenotipo-genotipo respecto a la gravedad de la epilepsia.Dado que el defecto de CRTR, es una enfermedad que no dispone de tratamiento efectivo en la actualidad, gran parte de nuestro trabajo se ha basado en ensayar diferentes estrategias terapéuticas en pacientes con defecto de CRTR, y evaluar la respuesta a estos tratamientos.

La Síndrome de Rett (RTT), és una malaltia del desenvolupament neurològic, d'inici precoç i que afecta quasi de forma exclusiva a les nenes. La seva incidència és de 1:10000-1:15000, i constitueix la segona causa de retard mental més freqüent en dones després de la Síndrome de Down. La malaltia té dues presentacions clíniques, la forma clàssica i diferents formes atípiques (forma d'inici precoç o congènita, variant amb epilèpsia precoç, variant amb llenguatge conservat, forma fruste i variant amb regressió tardana). El diagnòstic de la RTT es realitza per criteris clínics, que inclouen criteris necessaris, criteris de suport i criteris d'exclusió. L'objectiu fonamental d'aquesta tesi l'any 1999 era la identificació del gen responsable de la malaltia, però el gen va ser descrit a l'octubre de 1999 per Amir i col., la qual cosa va fer que es modifiquessin els objectius. Actualment sabem que la RTT és una malaltia dominant lligada al cromosoma X, causada en un elevat percentatge de casos per mutacions de novo en la regió codificant del gen MECP2.MECP2 codifica per la proteïna methyl-CpG-binding protein 2(MeCP2). La proteïna conté dos dominis funcionals: el domini d'unió al DNA i el domini catalític. MeCP2 s'uneix selectivament a dinucleòtids CpG metilats i forma un complex inhibidor mitjançant la seva unió a diferents correpresors, el qual modifica l'estructura de la cromatina i reprimeix l'expressió d'altres gens. MECP2 és, per tant, un gen modulador de processos epigenètics que regula l'expressió d'altres gens.S'han identificat mutacions en la regió codificant de MECP2 en el 70% de pacients amb RTT, però s'ha vist que el percentatge de detecció de mutacions varia segons la forma clínica de la malaltia. Les mutacions es produeixen de novo en més d'un 99% del casos. Tot i així i degut al risc de mosaïcisme germinal, el diagnòstic prenatal està indicat en l'RTT, independentment del sexe del fetus, sempre que es conegui la mutació en la germana afectada.En la present tesi, s'ha posat de manifest que barons amb cariotip normal poden presentar RTT clàssica degut a mosaïcisme somàtic per una mutació en el gen MECP2, i que delecions en pauta en la regió C-terminal de la proteïna MeCP2 poden ser variants polimòrfiques sense relació amb la malaltia.El servei de Neurologia de l'Hospital Sant Joan de Déu, va elaborar un cheklist amb la finalitat d'establir uns barems per a puntuar les diferents variables clíniques característiques de l'RTT, i poder definir el grau d'afectació de les pacients. Per realitzar les correlacions, les pacients han estat classificades en 2 grups, segons el tipus de mutació (portadores de mutacions de canvi d'aminoàcid i portadores de mutacions que produeixen proteïna truncada) i segons la localització de les mutacions (mutacions localitzades dins de MBD o TRD).Fins el moment, l'anàlisi de mutacions dut a terme per tots els grups que treballem en la RTT ha estat restringida a la regió codificant del gen MECP2 (exons 2, 3 i 4), la qual dóna lloc a la proteïna. En aquesta tesi s'ha estudiat la regió promotora del gen MECP2, i s'ha detectat un canvi en una pacient amb RTT clàssica que podria tenir un efecte patogènic i ser el causant de la malaltia en la pacient: el canvi -5134delC trobat en l'exó1 del gen MECP2 afecta la diana d'un factor de transcripció específic del sistema nerviós i provoca una disminució en la seva afinitat d'unió.S'ha descrit també, l'existencia d'un splicing alternatiu a la regió 5' de MECP2 que no és específic de teixit, i que podria donar lloc a dues isoformes de MeCP2 divergents a N-terminal. Desconeixem encara si l'RTT presenta homogeneïtat o heterogeneïtat genètica.