Spelling suggestions: "subject:"désoxygénation"" "subject:"désoxygénations""
11 |
Activité et stabilité de phases sulfures pour l’hydrotraitement d’huiles végétales / Activity and stability of sulfur catalytic phases for hydrotreating of vegetable oilsRuinart de Brimont, Mathias 13 October 2011 (has links)
En combinant expérimentations et calculs ab initio, nous proposons une étude rationnelle des mécanismes de désoxygénation de molécules modèles pertinentes (heptanoate d'éthyle et heptanal) afin de fournir des guides pour définir des systèmes catalytiques optimaux pour l'hydrotraitement de matières premières renouvelables (huiles végétales, graisses animales). L'hydrotraitement d'huiles végétales, par la réaction de désoxygénation, est une voie alternative à la transestérification et peut être envisagée pour obtenir une base gazole de haute qualité. La transformation des composés oxygénés modèles a été étudiée sous une pression totale de 1.5 MPa, à une température de 523 K, dans un réacteur à lit fixe en présence de différents sulfures de métaux de transition massiques (SMT). Cette étude a mis en évidence l'influence de la nature phase sulfure sur la sélectivité des voies de désoxygénation (hydrodésoxygénation (HDO) et/ou décarbonylation/ décarboxylation (DCO)) ainsi que la réactivité particulière du sulfure de rhodium lors de la transformation de l'heptanoate d'éthyle. À l'inverse, quelle que soit la phase sulfure utilisée, la transformation de l'heptanal suit principalement la voie HDO. Dans nos conditions réactionnelles, l'heptanal a été identifié comme un intermédiaire de cette voie de désoxygénation. L'effet promoteur du cobalt et du nickel sur l'activité du sulfure de molybdène monométallique a été observé lors de la transformation de l'heptanal. La relation entre les activités en désoxygénation et en HDO et l'énergie de liaison métal-soufre (E(MS)) calculée ab initio des solides suit une courbe en volcan. Le sulfure mixte NiMoS (0.43), qui présente une E(MS) intermédiaire (127 kJ.mol-1), est le SMT le plus actif pour les deux réactions. Le catalyseur bimétallique CoMoS (0.1) présente la sélectivité HDO/DCO la plus élevée. À l'aide des résultats catalytiques et de calculs ab initio, deux mécanismes réactionnels sont proposés pour les voies de réactions HDO et DCO / By combining well defined experiments and density functional theory (DFT) calculations, we propose a rational understanding of the deoxygenation mechanisms of relevant oxygenate molecules (ethyl heptanoate and heptanal) so as to provide guides to define optimal catalytic systems for the hydrotreating of renewable feedstocks (vegetable oils, animals fats). The hydrotreatment of vegetable oils, with the deoxygenation reaction, is an alternative route to transesterification and can be used to obtain high quality diesel. The transformation of oxygenated model compounds was studied under a total pressure of 1.5 MPa, at 523 K, in a fixed bed reactor over various unsupported transition metal sulfide catalytic phases (TMS). Results have shown the influence of the sulfide phase on the selectivity for deoxygenation reaction (hydrodeoxygenation (HDO) and/or decarbonylation/ decarboxylation (DCO)) and the specific reactivity of the rhodium sulfide for the transformation of ethyl heptanoate. The study of the transformation of heptanal shows the reaction of deoxygenation is preferentially following the HDO pathway over all the catalysts. In our reaction conditions, heptanal was identified as a reaction intermediate of this deoxygenation pathway. The promoting effect of cobalt and nickel on the activity of monometallic molybdenum sulphide was observed for the transformation of heptanal. The relation between the deoxygenation and HDO rates and the ab initio calculated sulphur-metal bond energy E(MS) in the bulk TMS is following a volcano curve. Bimetallic sulfide NiMoS (0.43), with an intermediate E(MS) (127 kJ.mol-1), is found as the most active TMS for both reactions. The maximum of the HDO/DCO selectivity is obtained for the mixed catalyst CoMoS (0.1). Thanks to catalytic results and ab initio calculations, two reaction pathways are proposed for HDO and DCO reactions
|
12 |
Développement de nouvelles méthodologies pour la synthèse de spirotétrahydro-β-carbolines / Development of new methodologies for the synthesis of spirotetrahydro-β-carbolinesBaron, Marc 09 January 2014 (has links)
Ces travaux ont consisté à optimiser une voie de synthèse des spirotétrahydro-β-carbolines. Une stratégie en trois étapes à partir du 3-(2-nitrovinyl)indole a été élaborée avec la séquence linéaire suivante : addition de Michael, réduction de la fonction nitro en amine et cyclisation de Pictet-Spengler. L’addition de Michael a été développée sans protection préalable de l’indole sous activation ultrasons. La réduction de la fonction nitro en amine a été menée en présence d’hypophosphites. Au cours de cette étude, la désoxygénation des cétones aromatiques a été identifiée comme réaction secondaire de la réduction et a fait l’objet d’un développement approfondi. Une nouvelle voie d’accès à des isatines fonctionnalisées en position C-5 par substitution des sels de diazonium a été mise au point notamment par la réaction de Heck-Matsuda qui a fait l’objet d’une étude plus complète. La réaction finale de Pictet-Spengler entre tryptamines et isatines aboutit aux spiroindolones. Finalement, l’activité biologique des dérivés spirotétrahydro-β-carbolines synthétisés a été évaluée et l’un d’entre eux a montré une très bonne activité envers le Plasmodium falciparum / The aim of this work was to optimize a new way of synthesis of spirotetrahydro-β-carbolines. A three-steps strategy from the 3-(2-nitrovinyl)indole was elaborated with the following linear sequence : Michael addition, reduction of the nitro function into amine and Pictet-Spengler cyclisation. Michael addition was developed without protection of the indole under sonication activation. Reduction of the nitro function into amine was carried out with hypophosphites. During this study, desoxygenation of aromatic ketones has been identified as a side reaction of the reduction and has been the subject of specific development. A new synthetic pathway to functionalized isatins on C-5 position via substitution of diazonium salts was developed, and Heck-Matsuda reaction has been more particularly studied. The final Pictet-Spengler reaction between tryptamines and isatins led to tetrahydro-β-carbolines. Finally, biological activity of spirotetrahydro-β-carbolines was evaluated and one of these compounds showed good activity against Plasmodium falciparum
|
13 |
Semisynthetic aminoglycoside antibiotics : toward biomimetic synthesis, evasion of bacterial resistance and reduced toxicityMaianti, Juan Pablo 07 1900 (has links)
Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives.
Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre.
Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique.
La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées.
Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C. / Aminoglycosides are valuable and effective broad-spectrum bactericidal antibiotics against Gram-positive and Gram-negative pathogens, with several members of natural and semisynthetic origin occupying prominent roles in clinical practice since 1950. Nobel-prize winning crystallographic studies on the ribosome have revealed how their diverse polyaminated sugar framework is tailored to target a RNA helix within the decoding centre of the bacterial 30S subunit. By interfering with the affinity and kinetics of the tRNA selection and proof-reading steps, they induce error-prone protein synthesis, and translocation inhibition and lead to a lethal cycle of antibiotic uptake and membrane stress. In retaliation, bacterial pathogens have evolved and disseminated a number of enzymatic and efflux resistance mechanisms. These include N acetyl-transferases, O phosphotransferases and O nucleotidyltransferases, which target the core hydroxyl and amino groups of aminoglycosides promiscuously; methyltransferases, which target the ribosomal binding-site; and energy-dependent drug efflux pumps for aminoglycoside-selective elimination, in Gram-negative pathogens.
The most problematic infectious pathogens which are currently resilient to most unrelated antibiotic classes and in the verge of pan-resistance have been defined ‘ESKAPE’ bacteria, a mnemonic for Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae. The world-wide spread of aminoglycoside resistance to current clinical standards, such as tobramycin, amikacin and gentamicin, ranges from 20 to 60% of clinical isolates. Hence, the contemporary 4,6-disubstituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides are currently inadequate as broad-spectrum anti-infective therapies.
The 4,5-disubstituted class of aminoglycosides are a challenging framework for medicinal chemistry, which includes butirosin, neomycin and paromomycin. Exploring the potential of these alternatives, colleagues in the Hanessian group and collaborators of Achaogen Inc. have demonstrated that paromomycin and neomycin analogs modified by deoxygenation of positions 3' and 4', as well as N1-substituted analogs possesing the α hydroxy-γ-aminobutyryl amide (HABA) chain of butirosin, could produce promising antibiotics. Chapter 4 of this dissertation features the conception and development of an expedient semi-synthetic strategy to access novel aminoglycosides of the 4,5 disubstituted class, inspired from biosynthetic modifications of the sisomicin subfamily, that surmount the wide-spread bacterial resistance mechanisms. This synthetic methodology relies on a novel Tsuji palladium-catalyzed hydrogenolysis developed on model monosaccharides, which was applied to generate a library of aminoglycosides comprising ring A hybrids of the neomycin and sisomicin families. The structure-activity relationships of this new class were assessed against a panel of 26 bacterial strains expressing modifying enzymes and efflux systems to provide an overview of ESKAPE pathogens. Two novel hybrid aminoglycoside analogs exhibited excellent antibacterial coverage, and may be promising candidates for preclinical development.
Aminoglycoside therapy is also invariably associated with a probability of nephrotoxic complications. Aminoglycoside toxicity has been largely correlated with the number of amino groups, and more loosely with the extent of deoxygenation. A long standing hypothesis in the field states that because the foremost interactions are effected by ammonium group salts, the tuning of pKa parameters could provide a higher target dissociation rate, more effective clearance and overall less nephrotoxic analogs. Chapter 5 in this dissertation features the conception and asymmetric synthesis of isosteric β substituted N1 HABA chains, modified by mono- and bis-fluorination. These chains covering a range of γ-N pKa values from 10 to 7.5 were applied to advanced tetra-deoxygenated neomycin antibiotics. In spite of the important reduction in γ N pKa, broad spectrum antimicrobial activity was not significantly disrupted for isosteric fluorinated analogs. Furthermore, structure-toxicity relationships, assessed by Achaogen’s proprietary luciferase-coupled apoptosis assay, revealed that the novel β,β difluoro-N1-HABA chain is less harmful in a Human Kidney 2 cell-line model and promising for the development as new generation neomycin antibiotics with improved therapeutic properties.
The final chapter in this dissertation features the proposal and validation of the concise biomimetic synthesis and self-assembly of aminoglycoside 66-40C, a remarkable C2-symmetric 16 membered macrocyclic bis-imine dimer. The proposed structure was spectroscopically characterized as an anti-parallel s-trans-bis-azadiene macrocyclic system. Calculations indicate the anomeric effect of the α glycosidic bond between rings A and B is important for pre-organization of the monomeric sisomicin 6' aldehyde and favors the observed macrocycle product. Self-assembly in aqueous solutions was studied through the dimerization of three diverse analogs and cross-over experiments, which demonstrated the generality and stability of the macrocyclic motif of aminoglycoside 66-40C.
|
14 |
Conception et synthèse d’aminoglycosides semi-synthétiquesGiguère, Alexandre 01 1900 (has links)
Plusieurs aminoglycosides font partie d’une famille d’antibiotiques à large spectre d’action. Les aminoglycosides ayant une activité antibiotique viennent interférer dans la synthèse protéique effectuée par les bactéries. Les protéines mal codées entraineront la mort cellulaire. Au fil des années, de nombreux cas de résistance ont émergé après une utilisation soutenue des aminoglycosides. De nombreux aminoglycosides semi-synthétiques ont été synthétisés avec comme objectif de restaurer leur activité antimicrobienne. Parmi les modifications ayant connu du succès, notons la didésoxygénation d’un diol et l’introduction de la chaine latérale HABA. Des études précédentes ont montré l’efficacité de ces modifications sur les aminoglycosides. Les présents travaux portent sur l’installation de la chaine latérale HABA et la didésoxygénation d’un diol sur la paromomycine et la néomycine.
La didésoxygénation sélective des diols a été effectuée en utilisant la méthodologie développée par Garegg et Samuelsson, une variation de la réaction de Tipson-Cohen. Cette méthode a permis l’obtention du motif didésoxygéné sur les cycles A et D dans des rendements jamais égalés pour ce motif synthétique. La chaîne latérale a été introduite en tirant profit de la réactivité et de la sélectivité d’un carbamate cyclique. Ces méthodes combinées ont permis la synthèse efficace de nombreux analogues semi-synthétiques nouveaux. La 3',4'-didéhydro-N-1-HABA-néomycine et la 3',4',3''',4'''-tétradésoxy-N-1-HABA-néomycine montrent une activité impressionnante contre des souches de bactéries résistantes aux aminoglycosides. Des tests de toxicité effectués en collaboration avec Achaogen Inc. ont démontré que ces composés sont relativement toxiques sur les cellules rénales de type H2K, ce qui réduit de façon importante leur index thérapeutique.
Afin d’abaisser la toxicité des composés, la relation entre toxicité et basicité a été explorée. Des substitutions de l’amine en 6''' ont été effectuées afin d’abaisser la basicité de l’amine. Les résultats de toxicité et d’activité antimicrobienne démontrent une corrélation importante entre la basicité des amines et la toxicité/activité des aminoglycosides antibiotiques. L’effet d’une modulation du pKa a aussi été exploré en installant des chaines fluorées sur l’amine en 6''' de la paromomycine et de la néomycine. Une séquence synthtétique pour isoler l’amine en 6''' de la néomycine a aussi été développée. / Some aminoglycosides are part of a broad-spectrum family of antibiotics used in the clinic. They interfere in protein synthesis in bacterium cell by interfering with the transcription of proteins leading to cellular death. After an intense usage of aminoglycosides in the clinic, numerous cases of resistance have been encountered which render aminoglycosides less effective. Semi-synthetic aminoglycosides have been synthesized with the objective of restoring their original antimicrobial activity. Deoxygenation of the diol on ring A and introduction of the lateral chain HABA at N-1 had a significant impact on their antimicrobial activity against resistant strains. The present work will focus on deoxygenation of the diol at 3', 4' and on the introduction of the lateral HABA chain on aminoglycoside, more specificaly on paromomycin and neomycin.
The selective dideoxygenation of the A ring diol was done using a methodology developed by Garegg and Samuelsson, which is a modification of the original Tipson-Cohen reaction. This method allows the dideoxygenation on ring A and D with unprecedented yields. The lateral HABA chain was introduced via the ring opening of a cyclic carbamate. These methods were combined to produce very potent analogs such as 3',4'-didehydro-N-1-HABA-neomycin and 3',4',3''',4'''-tetradeoxy-N-1-HABA-neomycin. Toxicity tests done in collaboration with Achaogen Inc. showed that these analogs were toxic to H2K renal cells, which reduced significantly their therapeutic index.
In order to lower the toxicity of those compounds, the relation between toxicity and basicity was explored. Substitution of the amine at 6''' was done in order to lower the basicity of this amine. The results showed a strong correlation beetween the basicity of this amine and toxicity/activity. The pKa of this amine was modulated by installing fluorinated alkyl chain on the amine at 6''' in order to see the effect of the pKa on the activity/toxicity on paromomycin and neomycin. A synthetic sequence was also developed to allow the 6''' amine on neomycin to be modified selectively.
|
15 |
Caractérisation des rejets urbains de temps de pluie et de leurs impacts sur l'oxygénation de la SeineSeidl, Martin 29 September 1997 (has links) (PDF)
Les rejets urbains par temps de pluie constituent un problème majeur pour les gestionnaires de l'eau en région parisienne. Une meilleure caractérisation des matières organiques rejetées par temps de pluie permet de mieux évaluer la désoxygénation du milieu récepteur, la Seine. Un bassin versant expérimental a été choisi en proche banlieue parisienne pour étudier les eaux usées par temps de pluie. Les résultats montrent que les flux sont une fonction du cycle journalier des eaux usées et de l'intensité des pluies. En journée par temps sec, les teneurs en polluants et les débits sont plus élevés que pendant la nuit. Les flux des polluants déversés pendant la journée sont ainsi supérieurs aux flux rejetés la nuit à pluie égale. Dans les réseaux de petite taille et de faibles pentes, un dépôt de temps sec peut être remis en suspension par des pluies intenses et augmenter temporairement la charge polluante. Les matières organiques du réseau en temps sec sont mieux et plus rapidement dégradables qu'en temps de pluie. La biodégradabilité des matières en suspension dans le réseau diminue avec l'intensité des pluies en raison d'un apport de carbone faiblement dégradable par les eaux de ruissellement et les dépôts en réseau. L'effet toxique des rejets urbains de temps de pluie sur le milieu récepteur a été étudié au laboratoire sur une population mixte du phytoplancton de la Seine. Nos études montrent que les rejets peuvent diminuer la production primaire de la Seine de l'ordre de 60% après une dilution au cinquième, cette inhibition est principalement due aux micropolluants organiques et partiellement aux métaux lourds, dont le zinc. Les effets varient fortement avec la composition des rejets, la toxicité des métaux en particulier dépendant de leur état de complexation. Le comportement de la matière organique et des bactéries hétérotrophes rejetées par temps de pluie dans le milieu récepteur a été étudié en Seine après d'importants rejets du principal déversoir de la région parisienne. Lorsque la dilution du rejet est inférieure à 10%, les effets sur le milieu sont peu sensibles. Les masses d'eau usée ont pu être suivies in situ à l'aide de la conductivité et des concentrations d'oxygène. Une relation entre la quantité de carbone organique dissous biodégradable rejetée et le déficit d'02 a pu être établie. La matière organique fixée aux matières en suspension sédimente très rapidement et ne participe pas directement à la désoxygénation. La désoxygénation in situ est principalement due aux bactéries allochtones, apportées par le rejet, de taille supérieure à 1µm. Leur croissance est plus élevée que celle des bactéries fluviales, mais leur vitesse de disparition l'est aussi. Les polluants toxiques du rejet sont susceptibles de diminuer la production du phytoplancton et d'aggraver ainsi les déficits de près d'un milligramme d'oxygène voire plus en période de forte production. Ces données permettent des simulations détaillées de l'évolution de l'oxygène dissous en Seine suite aux principaux rejets de l'agglomération parisienne.
|
Page generated in 0.0868 seconds