Inositol phosphates (IPs) are important signalling molecules with various biological roles in a cell. One such role it is often associated with is DNA repair. The DNA repair process following DNA insult is considered crucial for the genomic integrity and stability. Failure to perform this task will result in mutations and possibly disease. Thus, it is important that we expand our knowledge on how these repair processes occur and identify the key factors involved in its regulation. The aim of this project was to investigate whether DNA repair was mediated by inositol diphosphates (IDPs). Using a family of yeast knockout mutants with modulated levels of IPs, it was found that IDPs are crucial in repair of DNA following insult with bleomycin and 5-fluorouracil. The observed sensitivity of the mutants was thought to be due to lack of functional repair protein, UDG-like or APE-like, in the absence of essential cofactor such as IDPs. Experiments conducted revealed that the hypersensitive kcs1Δ contain both the repair proteins required to process the DNA lesions. However, extreme extraction methods were required to access these proteins, suggesting that the proteins are mislocalised and unavailable to access the damage site and perform DNA repair. GFP-tagging the proteins Ung1, Apn1 and Rad52 in kcs1Δ proved to be of little use as it failed to show exact localisation, movement and functionality status of these proteins following bleomycin insult. The enzymes accountable for the dephosphorylation of the IDPs in vivo are the diphosphoinositol polyphosphate phosphohydrolases (DIPPs). Little is known regarding the Michaelis-Menten kinetics parameters for Ddp1p/DIPPs. In this study, using improved methods for the enzymatic synthesis and electrophoretic purification of 1-InsP7, 5-InsP7 and InsP8, the DIPP family has been kinetically characterised. Each DIPP was found to ii display similar Km values for every substrate tested (range: 35-148 nM). The rank order of Kcat values (1-InsP7 > 5-InsP7 = InsP8) was identical for each enzyme, although DIPP-1 activity was observed to be 10- to 60-fold more than DIPP-2α/β and DIPP-3α/β, irrespective of the substrate. This study reveals that Ddp1, the yeast DIPP, is capable of hydrolysing not only 5-InsP7 but also 1-InsP7 and InsP8 to a single product, InsP6. The HPLC data found InsP7 accumulation to be relatively little during InsP8 breakdown by DIPPs. Such low build-up was found to be due to rapid conversion of InsP7 to InsP6. Through this study it is also clear that InsP8 prefers to dephosphorylate through 1-InsP7. In contrary, metabolically and functionally significant steady-state route of InsP8 synthesis was observed to be via 5-InsP7. Oesophageal cancer is considered as one of the deadliest cancers worldwide because of its aggressive nature and low survival rate. Epidemiologic studies have shown that low-dose daily intake of aspirin can decrease the incidence of oesophageal cancer. The data presented in this study show the effects of a number of in-house synthesized novel aspirin analogues on oesophageal cancer cell lines, squamous cell carcinoma (SSC) and adenocarcinoma (ADC). The aspirin analogues, fumaryldiaspirin (PN517) and benzoylsalicylates (PN524, PN528 and PN529), were observed to be more potent against the oesophageal cell lines than aspirin itself. Both, quantitative and qualitative apoptosis experiments conducted revealed that these compounds largely induced apoptosis, although some necrosis was evident with PN528 and PN529. Failure to recover following the treatment with these analogues emphasized that these drugs are largely cytotoxic in nature. The SSC cells (oe21) displayed increased sensitivity to the aspirin analogues compared to the ADC cell lines (flo-1 and oe33). The anticancer properties of these novel aspirin compounds appear to not involve the COX-enzymes at the tested concentrations. These initial findings support further studies into the potential of these aspirin analogues as chemotherapeutic agents against oesophageal cancer.

Ce mémoire propose une analyse de l'impact organisationnel de la modularité sur les relations verticales inter-firmes. Considérant en première approche la modularité comme une innovation technologique, il s'agit d'examiner comment les architectures produits, productives et organisationnelles co-évoluent dans le temps. Le texte est structuré autour de quatre chapitres. Le premier chapitre présente la grille de lecture mobilisée pour évaluer l'influence du choix d'une architecture produit sur les trajectoires organisationnelles des firmes et des industries. Le lien entre nos travaux et ceux en termes de dominant design sont explicités ainsi que l'importance d'étudier les changements technologiques comme facteur essentiel des dynamiques organisationnelles. Le deuxième chapitre présente la controverse entre Vanishing Hand et Complex product systems concernant les frontières de la firme. Ce débat est ensuite complété par une analyse détaillée du secteur automobile présenté comme une industrie imparfaitement modulaire. Le troisième chapitre cherche à comprendre comment émerge les architectures modulaires en retraçant la généalogie de son développement dans l'industrie automobile. La nature incrémentale et les effets de rétroaction entre technologie et organisation sont particulièrement mis en avant. Les conséquences de l'imparfaite modularité sur les firmes présentes dans l'industrie sont également soulevées et le rôle des PME captant les interstices du marché, soulignées. Le dernier chapitre cherche à évaluer comment le développement d'architecture produit modulaire contribue à accroître la fragmentation internationale des chaînes de valeur. Une première section présente les arguments habituellement présentés dans la littérature à partir de l'opposition architecture modulaire/imparfaitement modulaire présenté au deuxième chapitre. En se recentrant sur l'industrie automobile, on propose alors un modèle explicatif des stratégies de localisation des équipementiers en Europe. La conclusion rassemble les points clés dégagés et esquisse des pistes de recherche pour la suite.

Mit der Sonderausgabe des Newsletters 2/2006 möchte die Universitätsbibliothek ergänzend zum Rundschreiben des Rektors 02/2006 den Angehörigen der TU Chemnitz weitere Informationen zum Thema Open Access (OA) geben. Die Universitätsbibliothek begrüßt den Beschluß von Rektorat und Senat zur Unterstützung von Open Acces an der TU Chemnitz mit dem Wortlaut - Rektorat und Senat der TU Chemnitz fordern die Autoren der Universität nachdrücklich auf, ihre wissenschaftlichen Publikationen als Pre- oder Postprintversion, soweit rechtliche Bedenken der Verlage nicht entgegenstehen, auf dem Publikationsserver MONARCH der TU Chemnitz abzulegen. - Rektorat und Senat ermutigen die Wissenschaftler der TU Chemnitz, in bestehenden Open-Access-Zeitschriften zu publizieren. Gerade die Bibliothek der TU Chemnitz als Dienstleister für Wissenschaftler und Studierende hat die Auswirkungen der Zeitschriftenkrise bitter zu spüren bekommen. Eine drastische Reduzierung des Zeitschriftenbestandes seit Mitte der 90er Jahre ist die Folge. Schon lange beklagen die Wissenschaftler diese Situation. Die Universitätsbibliothek ist der Auffassung, dass langfristig und durch eine weltweite Unterstützung von Open Access diese Entwicklung korrigiert und die Krise im System der wissenschaftlichen Kommunikation überwunden werden kann. Die Etablierung des "Prinzips des offenen Zugangs" setzt jedoch die aktive Beteiligung jedes einzelnen Produzenten von wissenschaftlicher Information voraus. Entscheidend für die erfolgreiche Umsetzung der geplanten Open Access Aktivitäten an der TU Chemnitz ist die Akzeptanz unter den Wissenschaftlern und vor allem deren aktive Unterstützung. / This is a special issue of the library's newsletter. In addition to the rector-circular 02/2006 we would like to give you further information about open access publishing at our university. The library welcomes the joint resolution recently made by the university's rectorate and its senate to support open access publishing at Chemnitz University of Technology. - Rectorate and Senate of Chemnitz University of Technology invite the authors to publish their scientific works as pre- or postprintversion in MONARCH, under attention of the copyright. - Rectorate and Senate encourage the scientists to publish in open access journals. The library as a service provider for scientists and students is confronted with the effects of journal crisis. A dramatically reduction of acquired journal titles is the result. The university library is in the conviction that a long-term and world-wide support of Open Access can corrected and negotiate this development. Therefore is the activity of each individual producer of scientific information important. The acceptance and assistance from our authors is the base for transposition Open Access to the Chemnitz University of Technology.

Mit der Sonderausgabe des Newsletters 2/2006 möchte die Universitätsbibliothek ergänzend zum Rundschreiben des Rektors 02/2006 den Angehörigen der TU Chemnitz weitere Informationen zum Thema Open Access (OA) geben. Die Universitätsbibliothek begrüßt den Beschluß von Rektorat und Senat zur Unterstützung von Open Acces an der TU Chemnitz mit dem Wortlaut - Rektorat und Senat der TU Chemnitz fordern die Autoren der Universität nachdrücklich auf, ihre wissenschaftlichen Publikationen als Pre- oder Postprintversion, soweit rechtliche Bedenken der Verlage nicht entgegenstehen, auf dem Publikationsserver MONARCH der TU Chemnitz abzulegen. - Rektorat und Senat ermutigen die Wissenschaftler der TU Chemnitz, in bestehenden Open-Access-Zeitschriften zu publizieren. Gerade die Bibliothek der TU Chemnitz als Dienstleister für Wissenschaftler und Studierende hat die Auswirkungen der Zeitschriftenkrise bitter zu spüren bekommen. Eine drastische Reduzierung des Zeitschriftenbestandes seit Mitte der 90er Jahre ist die Folge. Schon lange beklagen die Wissenschaftler diese Situation. Die Universitätsbibliothek ist der Auffassung, dass langfristig und durch eine weltweite Unterstützung von Open Access diese Entwicklung korrigiert und die Krise im System der wissenschaftlichen Kommunikation überwunden werden kann. Die Etablierung des "Prinzips des offenen Zugangs" setzt jedoch die aktive Beteiligung jedes einzelnen Produzenten von wissenschaftlicher Information voraus. Entscheidend für die erfolgreiche Umsetzung der geplanten Open Access Aktivitäten an der TU Chemnitz ist die Akzeptanz unter den Wissenschaftlern und vor allem deren aktive Unterstützung. / This is a special issue of the library's newsletter. In addition to the rector-circular 02/2006 we would like to give you further information about open access publishing at our university. The library welcomes the joint resolution recently made by the university's rectorate and its senate to support open access publishing at Chemnitz University of Technology. - Rectorate and Senate of Chemnitz University of Technology invite the authors to publish their scientific works as pre- or postprintversion in MONARCH, under attention of the copyright. - Rectorate and Senate encourage the scientists to publish in open access journals. The library as a service provider for scientists and students is confronted with the effects of journal crisis. A dramatically reduction of acquired journal titles is the result. The university library is in the conviction that a long-term and world-wide support of Open Access can corrected and negotiate this development. Therefore is the activity of each individual producer of scientific information important. The acceptance and assistance from our authors is the base for transposition Open Access to the Chemnitz University of Technology.