Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au Canada, 5 à 10% des cas de cancer du sein sont des cancers héréditaires provenant de familles à risque élevé de développer la maladie. Cependant, la majorité des cas héréditaires ne sont pas encore caractérisés. L’épissage alternatif est reconnu pour être impliqué dans le développement du cancer. L’analyse de la signature transcriptionnelle d’individus atteints et non-atteints de cancer du sein pourrait révéler des transcrits impliqués dans la susceptibilité ou le développement de ce type de cancer. La technique «RNA sequencing» a été utilisée pour établir le profil transcriptionnel de femmes provenant de familles à risque élevé. L’ARN a été extrait des lignées de lymphocytes immortalisés provenant de 117 femmes de familles dites à risque élevé, c’est-à-dire porteuses d’une mutation délétère dans le gène BRCA1, BRCA2 ou sans mutation BRCA1/2. Une analyse Anova suivie d’un test Bonferroni et d’un test de Scheffé ont été utilisés pour identifier les transcrits significativement et différentiellement exprimés entre les différents groupes. Au total, 95 transcrits correspondant à 85 gènes sont significatifs (p-value < 0.01). Selon les signatures transcriptionnelles, il est possible de séparer les groupes BRCA1/2 du groupe BRCAX. Un enrichissement dans les sentiers métaboliques au niveau de la signalisation comme EIF2, IL-3 et mTOR a été obtenu. De plus, 28 transcrits sont différentiellement exprimés entre les femmes BRCAX atteintes et non atteintes. L’identification de transcrits différentiellement exprimés permettrait d’identifier des individus ayant une susceptibilité plus élevée de développer un cancer du sein. / In Canada, 5 to 10% of breast cancer cases are inherited and come from high-risk families. However, the majority of hereditary breast cancer is not yet characterized. Alternative splicing (AS) is a mechanism known to be involved in cancer development. The analysis of transcriptome in high-risk breast cancer individuals affected with breast cancer or not could reveal transcripts implicated in breast cancer susceptibility and development. RNA-seq technology was used to characterize the transcriptome in French Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer. RNA extracted from immortalized lymphoblastoid cell lines of 117 women (affected or unaffected) and issued from BRCA1, BRCA2 or non-BRCA1/2 (BRCAX) families was used. Anova and Bonferroni tests followed by Scheffé test were performed to detect significantly and differentially expressed transcripts within these groups. In total, 95 transcripts corresponding to 85 genes were significant (p-value < 0.01). Hierarchical clustering based on transcriptional data allowed distinctive subgrouping of BRCA1/2 subgroups from BRCAX individuals. Enrichment in signaling pathways such as EIF2, IL-3 and mTOR was obtained. Furthermore, 28 transcripts were differentially expressed between BRCAX affected and unaffected women. The identification of differentially expressed transcripts could allow identifying individuals with a high susceptibility for breast cancer.

Le cancer du sein est la maladie maligne la plus diagnostiquée chez la femme et 95 % des cas sont initialement estrogène-dépendants. La sulfatase des stéroïdes et la sulfotransférase de l' estrone, deux enzymes régulant l'équilibre entre les estrogènes actifs et inactifs, sont communément exprimées dans les carcinomes. En étudiant des échantillons humains, nous avons remarqué que la sulfatase et la sulfotransférase sont surexprimées dans les cancers du sein par rapport aux tissus adjacents. De plus, dans les tumeurs, la sulfotransférase s'est avérée positivement corrélée avec certains récepteurs (ER-P et PR-B) déjà associés à un meilleur pronostic. Dans une étude complémentaire avec des souris sauvages et des souris knock-out pour le récepteur des estrogènes alpha ou bêta, nous avons remarqué que l' expression du récepteur des estrogènes bêta est nécessaire pour maintenir des niveaux normaux de récepteurs des androgènes dans la glande mammaire. L'administration d ~ androgènes augmente également l'expression du récepteur. des androgènes.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / L’adiposité est un facteur de risque connu pour le cancer du sein et le gain de poids à l’âge adulte semble l’être également. Au niveau mammaire, le tissu adipeux peut être étudié au travers des mesures de densité. En effet, la zone non-dense reflète le gras mammaire et le pourcentage de densité, l’un des plus importants facteurs de risque pour le cancer du sein, reflète la proportion de tissu fibroglandulaire. Le premier objectif de ce mémoire était d’évaluer, chez 1435 femmes recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre le gain de poids à l’âge adulte et trois paramètres de mesure de densité mammaire : le pourcentage de densité et les zones dense et non-dense en valeurs absolues. Le second objectif était de présenter un texte de synthèse et de discussion portant sur les interrelations entre l’adiposité, la densité mammaire et le risque de cancer du sein. / Adiposity is a known risk factor for breast cancer and weight gain during adulthood also seems to play a role. In the breast, adipose tissue can be studied through breast density features. Indeed, absolute non-dense area reflects breast fat and percent density, one of the strongest risk factor for breast cancer, reflects the proportion of fibroglandular tissue. The first objective of this dissertation was to evaluate the association between weight gain during adulthood and three density features: percent density, absolute dense and non-dense areas, among 1435 women recruited at screening mammography. The second objective was to present a consolidated text of the interrelation between adiposity, breast density and breast cancer risk and to discuss it in an epidemiological and biological point of view.

Les cancers du sein sont un problème majeur de santé publique et le développement de nouveaux traitements demeure capital. À cet effet, notre groupe de recherche a développé une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques nommés *N*-alkyle phénylimidazolidones (AIMZs) aussi appelés phényle 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PAIB-SOs). La structure moléculaire des AIMZs est constituée d'une chaîne alkyle, d'un groupement phénylimidazolidone et d'un pont sulfonate liant deux anneaux aromatiques (A et B). Leur mécanisme de bioactivation repose sur leur *N*-désalkylation *in situ* par le Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) en puissants agents antimitotiques, les IMZs. Toutefois, les études de stabilité dans les microsomes de foie de souris ont montré une courte demi-vie ($t_\mathsf{1/2}$). Afin de pallier ce problème potentiel, nous avons proposé qu'il était possible de pharmacomoduler les AIMZs et d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques en modifiant leur structure au niveau de leur pont sulfonate, de la longueur de leur chaîne alkyle et des groupements substituant leur anneau aromatique B. L'objectif de mon doctorat était donc de 1) étudier l'effet des modifications moléculaires sur leur activité biologique et 2) sélectionner 3 AIMZs prometteurs pour des études chez des modèles murins. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet de la modification du pont sulfonate des AIMZs par un groupement sulfonamide. Nos résultats montrent que les AIMZs portant un pont sulfonamide ont une activité antiproliférative dans la gamme de la centaine de nanomolaire jusqu'au bas micromolaire et une sélectivité envers les cellules MCF7 exprimant le CYP1A1. De plus, l'AIMZ **13**, le plus puissant de cette famille, induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, une perturbation des microtubules et une bioactivation par le CYP1A1. Nos travaux montrent qu'il est possible de modifier le pont sulfonate des AIMZs par un pont sulfonamide, mais leur développement a été arrêté en raison de leur faible hydrosolubilité. Nous avons par la suite étudié l'effet d'homologuer la chaîne alkyle sur l'azote du groupement phénylimidazolidone. Nous avons premièrement étudié l'AIMZ le plus prometteur nommé CEU-818 portant une chaîne butyle. Le CEU-818 et son antimitotique correspondant *N*-désalkylé nommé CEU-602 ont été radiomarqués et administrés à des modèles murins. Nos résultats montrent qu'ils ont des temps de rétention tissulaire ≤ 6 h considérés trop courts pour engendrer un effet pharmacologique optimal en administrations intraveineuses dans ce modèle. Des AIMZs portant des chaînes alkyles plus longues ont donc été synthétisés afin d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques. Les AIMZs portant une chaîne *n*-hexyle ou *n*-octyle ont peu ou pas d'activité biologique et sont peu hydrosolubles. Leur développement a donc été abandonné. Néanmoins, ceux porteurs d'une chaîne *n*-pentyle montrent une activité antiproliférative dans l'ordre du nanomolaire envers des cellules exprimant le CYP1A1. Les AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** et **30** ont été sélectionnés en fonction de leur activité envers les cellules MCF7 (50-600 nM) et leur ratio de sélectivité (> 21). Ils arrêtent le cycle cellulaire en phase G2/M, perturbent les microtubules et sont bioactivés via le CYP1A1. L'essai de la membrane chorioallantoïque de l'embryon de poulet montre que les AIMZs **26** et **30** sont dépourvus de toxicité envers les embryons de poulet. Ils ont une activité antitumorale envers les cellules HT-1080 transfectées avec le CYP1A1 comparativement aux cellules HT-1080 de type sauvage et transfectées seulement avec le vecteur. Notre criblage a permis de sélectionner les AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934) et **28** (CEU-938) pour des essais chez les souris, en écartant les composés **26** et **30** en raison de leur faible solubilité dans nos formulations pharmaceutiques. À cet effet, une méthode de détection par UHPLC-UV a été développée afin de quantifier ces AIMZs dans le plasma de souris. Nos travaux montrent que les administrations multi-intraveineuses des AIMZs dans le modèle murin sain n'engendrent pas de toxicité aiguë ou mi-chronique. De plus, les AIMZs **21**, **23** et **28** montrent un $t_\mathsf{1/2}$ respectivement de 8,1, 23,2 et 21,5 h. Finalement, ils induisent un arrêt de la croissance tumorale comparable au paclitaxel dans le modèle murin de xénogreffes MCF7. En conclusion, nos travaux montrent que les AIMZs sont conçus pour engendrer que peu ou pas d'effets indésirables comparativement aux agents antimicrotubules actuels. Les AIMZs sont donc une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques puissants et prometteurs pour le développement d'une thérapie ciblée envers les cancers du sein exprimant le CYP1A1. / Breast cancers are a major public health problem, and the development of novel treatments remains a crucial issue. To this end, our research group develops a novel family of antimitotic prodrugs known as *N*-alkyl phenylimidazolidones (AIMZs) also named phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs). The molecular structure of AIMZs is constituted by a short alkyl chain, a phenylimidazolidone group and a sulfonate bridge linking two aromatic rings (A and B). AIMZs exhibit a potent cytotoxic activity and are selective towards cytochrome P450 1A1 (CYP1A1)-expressing breast cancer cells. Their bioactivation mechanism is based on an *in situ N*-dealkylation by CYP1A1 into potent antimitotics known as phenylimidazolidones (IMZs) also named phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates. However, the stability analysis using mouse liver microsomes showed that AIMZs exhibit a short half-life ($t_\mathsf{1/2}$). To circumvent this potential issue, we proposed that it is possible to pharmacomodulate AIMZs and to improve their biopharmaceutical properties by modifying their structure on their sulfonate bridge, the length of their alkyl chain and the substituents on their aromatic ring B. The objective of my doctorate was therefore to 1) study the effect of the molecular modifications on their biological activity and 2) select 3 promising AIMZs for studies in murine animal models. We first studied the effects of the replacement of the sulfonate bridge by a sulfonamide moiety. The results show that AIMZs bearing a sulfonamide bridge exhibit an antiproliferative activity ranging from hundreds nanomolar to low micromolar and selectivity toward MCF7 cells expressing CYP1A1. Moreover, the most potent compound **13** of this subfamily of AIMZs induces a cell cycle arrest in the G2/M phase, a perturbation of microtubules and a bioactivation by CYP1A1. Our work evidences that it is possible to modify the sulfonate bridge of AIMZs by a sulfonamide but their development has been stopped due to their low hydrosolubility. We then studied the effect of the homologation of the alkyl chain substituted in the nitrogen atom of the phenylimidazolidone moiety. We first studied the most promising butyl-bearing AIMZ called CEU-818. CEU-818 and its corresponding *N*-dealkylated antimicrotubule agent named CEU-602 were radiolabeled and administered to murine models. Our results show that they exhibit tissular retention times of ≤ 6 h considered too short to have an optimal pharmacological effect in this model with intravenous administrations. AIMZs bearing longer alkyl chains were synthesized to improve their biopharmaceutical properties. *n*-Hexyl- and *n*-octyl-bearing AIMZs exhibit low or no biological activity and are weakly hydrosoluble. Their development was therefore abandoned. However, those carrying a *n*-pentyl chain exhibit antiproliferative activity in the nanomolar range toward CYP1A1-expressing cells. AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** and **30** were selected due to their activity towards MCF7 cells (50-600 nM) and their selectivity ratio (> 21). They arrest the cell cycle progression in the G2/M phase, they disrupt microtubules and they are bioactivated via CYP1A1. The chorioallantoic membrane assay showed that AIMZs **26** and **30** are devoid of toxicity towards chick embryos. They exhibit an antitumoral activity toward CYP1A1-transfected HT-1080 cells (HT-1080$^\mathit{CYP1A1}$) as compared to HT-1080 wild-type and vector-transfected cells (HT-1080$^\mathit{empty}$). Our screening program allowed the selection of AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934), and **28** (CEU-938) for studies in mice. To this end, an UHPLC-UV detection method was developed to quantify these AIMZs in mouse plasma. Our work demonstrated that the multi-intravenous administrations of AIMZs to a healthy murine model do not lead to any acute or mid-chronic toxicity. Furthermore, AIMZs **21**, **23** and **28** exhibit a $t_\mathsf{1/2}$ of 8.1, 23.2 and 21.5 h, respectively. Finally, they induce an arrest of tumor growth comparable to paclitaxel in the xenograft mouse model of MCF7. In conclusion, our work demonstrates that AIMZs are designed to produce few or no adverse effects compared to current antimicrotubule agents. AIMZs are therefore a novel family of potent antimitotic prodrugs that are promising for the development of a targeted therapy toward CYP1A1-expressing breast cancer cells.

Nous avons étudié la régulation par les stéroïdes de la prolifération des cellules de la lignée de cancer du sein humain ZR-75-1. Les stéroïdes C l9~A5 surrénaliens exercent une action estrogénique chez ces cellules dont le A s-androstène-3p,17f}-diol (A5-diol) semble être l'unique agent responsable . Les stéroïdes C lg-A5 surrénaliens, et en particulier le A 5-diol, sont estérifiés à des acides gras à chaîne longue qui conduisent à la séquestration intracellulaire de ces stéroïdes, et représentent la forme majeure sous laquelle on les retrouve chez les cellules ZR-75-1. Les androgènes inhibent fortement la prolifération de cette lignée via leur interaction avec le récepteur des androgènes et antagonisent l'effet mitogénique des estrogènes. Une partie de ce dernier effet peut être attribué à la suppression observée de l'expression du récepteur des estrogènes par l'activité spécifique des androgènes. L'interaction des progestatifs avec les récepteurs de la progestérone conduit à une inhibition de l'effet mitogénique des estrogènes et à une augmentation des récepteurs de l'insuline chez les cellules ZR-75-1, et l'insuline renverse complètement ces effets à des concentrations physiologiques. Les progestatifs synthétiques exercent tous une action androgénique plus ou moins marquée sur les cellules ZR-75-1 accompagnée d'un potentiel antiandrogénique inversement proportionnel. L'activité progestative propre de ces composés est inversement proportionnelle à leur activité androgénique, possiblement à cause de la suppression du récepteur de la progestérone par la composante androgénique. Ces ‘stéroïdes exercent aussi des effets antiprolifératifs spécifiquement dûs à leur interaction avec le récepteur des glucocorticoïdes. La noréthindrone et le norgestrel, deux progestatifs synthétiques utilisés pour la contraception orale, ont en plus un potentiel estrogénique probablement dû à une activation métabolique. Chez les cellules ZR-75-1, 1'antiestrogène stéroïdien ICI164384 exerce des effets purement antagonistes alors que deux antiestrogènes non stéroïdiens différents ont une activité agoniste partielle. L'interaction de l'ICI164384 avec le récepteur des estrogènes est rapidement réversible, contrairement à celle observée avec les antiestrogènes non stéroïdiens.

Bien que le dépistage vise les femmes asymptomatiques, plusieurs femmes présentent des signes ou des symptômes aux seins lors du dépistage. L'objectif de cette étude est d'évaluer le lien entre la présence de signes et symptômes lors d'une mammographie de dépistage normale et le diagnostic de cancers d'intervalle chez les femmes ayant participé au PQDCS entre 1998 et 2004. Plus de 665 cancers d'intervalle ont été identifiés dans les 12 mois suivant parmi les 982 604 femmes ayant une mammographie de dépistage normale. Chaque symptôme mentionné est associé à un risque plus élevé de diagnostic de cancer d'intervalle. La masse est le symptôme le plus fortement associé au diagnostic de cancer d'intervalle, suivi de l'écoulement du mamelon, de l'inversion, puis, des autres symptômes incluant la douleur. Nos résultats confirment que les symptômes de masse, d'écoulement et d'inversion du mamelon devraient être rapidement investigués par les médecins traitants même si la mammographie de dépistage s'avère normale.

L'hypertension pulmonaire (HP) est une pathologie létale caractérisée par des pressions pulmonaires anormalement élevées. Parmi les cinq groupes d'HP existants, classés selon leurs caractéristiques cliniques, je me suis centrée sur l'HP de groupe 1 : l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP se définit hémodynamiquement par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 20 mmHg, des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieures à 3 unités de Wood (UW), et une pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) inférieure à 15 mmHg. Histologiquement, l'HTAP résulte d'une vasoconstriction excessive et d'un remodelage anormal des artères pulmonaires distales. Enfin, au niveau cellulaire, l'HTAP est associé à un comportement pro-prolifératif et à une résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales. L'étiologie de l'HTAP est complexe et encore imparfaitement connue. Nous pouvons distinguer les HTAP idiopathiques, héréditaires, ou bien celles associées à des connectivites. Des mutations peuvent également être à l'origine du développement d'une HTAP. La mutation la plus représentée en HTAP est la mutation BMPR2, observée chez 70-75 % des patients présentant une HTAP héréditaire et chez 20-25 % des patients ayant une HTAP idiopathique. La pénétrance de l'HTAP causée par une mutation *BMPR2* reste néanmoins faible (20 à 30 %), ce qui laisse penser que d'autres facteurs, génétiques et/ou environnementaux, sont nécessaires au développement de la maladie chez les individus porteurs d'une mutation BMPR2. Il existe plus de 300 à 400 mutations identifiées sur le gène *BMPR2* en HTAP et ces mutations peuvent se retrouver chez des individus atteints de cancer. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressée à BMPR2 et aux facteurs environnementaux pouvant aboutir au développement d'une HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2*. Cette thèse s'articule en quatre grandes sections. Une introduction globale initie le lecteur aux éléments nécessaires à la compréhension de l'HTAP tant au niveau clinique que préclinique et introduit des notions qui permettent une meilleure compréhension des parties suivantes. Le **chapitre 1** est une revue de la littérature centrée sur BMPR2, émanant d'une démarche personnelle visant à enrichir mes connaissances et celles du lecteur sur BMPR2. Cette revue exhaustive présente BMPR2, du gène à la protéine, dans les processus de développement vers les processus patho-physiologiques. Le **chapitre 2** présente mes travaux de doctorat, établissant les liens entre le cancer du sein et son microenvironnement pro- inflammatoire comme facteurs exacerbant le remodelage vasculaire pulmonaire ainsi que le développement de l'HP chez des individus portant une mutation *BMPR2*. En mettant en place le premier modèle de rat portant une mutation *Bmpr2* et développant chimiquement un cancer du sein, nous avons été en mesure d'établir un lien possible entre le cancer du sein et l'HTAP. Étudier l'impact du terrain inflammatoire pré-établi par l'HTAP puis exacerbé par le cancer nous permet de proposer le cancer du sein comme un élément additionnel (un second hit) dans le développement d'une HTAP avec mutation *Bmpr2*. Trois protocoles animaux ainsi que des collaborations avec des confrères ont permis de réaliser ce beau projet alliant cancer et HTAP, dans le but de mieux comprendre l'étiologie de l'HTAP. Suivant mes travaux de doctorat, une conclusion générale cloture ce mémoire en ouvrant le champ des possibles sur de nouvelles perspectives de recherche et qui pourraient amener à une poursuite d'étude sur les thématiques de l'HP, de l'HTAP due à une mutation *BMPR2*, du cancer et de l'inflammation. En conclusion, cette thèse tente de progresser dans la compréhension de la pathologie de l'HP en identifiant les facteurs pouvant favoriser le développement de l'HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2* et en y associant d'autres pathologies, comme le cancer, dans le but de mieux comprendre le mode de développement de la maladie. Ces travaux translationnels ambitionnent d'apporter une explication à la faible pénétrance de la mutation *BMPR2* de proposer une vision de l'étiologie potentielle de la pathologie. / Pulmonary hypertension (PH) is a lethal pathology characterized by abnormally high pulmonary pressures. Among the five existing groups of PH, classified according to their clinical features, I focus my thesis on the first group of PH : pulmonary arterial hypertension (PAH). Hemodynamically, PAH is defined by a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) greater than 20 mmHg, pulmonary vascular resistances (PVR) greater than 3 Wood units (WU), and pulmonary arterial occlusion pressure (PAOP) less than 15 mmHg. Histologically, PAH results from excessive vasoconstriction and abnormal remodeling of distal pulmonary arteries. Finally, at the cellular level, PAH is associated with pro-proliferative behavior and a resistance to apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells. The etiology of PAH is complex and imperfectly understood. We can distinguish idiopathic or hereditary PAH, or connective tissue diseases associated PAH. Mutations can also cause the development of PAH. The most common mutation in PAH is the BMPR2 mutation, observed in 70-75% of patients with hereditary PAH and in 20-25% of patients with idiopathic PAH. The penetrance of PAH caused by a BMPR2 mutation remains low (20 to 30%), which suggests that other factors, genetic and/or environmental, are necessary for the development of the disease in individuals with BMPR2 mutation. There are more than 300 to 400 mutations identified on the BMPR2 gene in PAH and we find these mutations in individuals with cancer. During my PhD, I focused my interest in BMPR2 and the environmental factors that can lead to the development of PAH in individuals with BMPR2 mutation. This thesis is structured in four main sections. A global introduction introduces the reader to the elements necessary for understanding PAH at both the clinical and preclinical levels and introduces concepts that allow a better understanding for the following parts. **Chapter 1** is a literature review focused on BMPR2, emanating from a personal approach aimed at enriching my knowledge and that of the reader on BMPR2. This exhaustive review talks about BMPR2, from the gene to the protein, in the developmental processes towards pathophysiological processes. **Chapter 2** presents my doctoral work, establishing the links between breast cancer and its pro-inflammatory microenvironment as factors exacerbating pulmonary vascular remodeling as well as the development of PH in individuals carrying a BMPR2 mutation. By setting up the first rat model carrying a *Bmpr2* mutation and chemically developing breast cancer, we were able to establish a possible link between breast cancer and PAH. Studying the impact of the inflammatory terrain pre-established by PAH and then exacerbated by cancer allows us to propose breast cancer as a second hit in the PAH development with BMPR2 mutation. Three animal protocols and several collaborations with colleagues have made it possible to carry out this great project combining cancer and PAH, with the aim of better understanding the etiology of PAH. Following my doctoral work, a general conclusion closes this thesis by opening the field of possibilities on new research perspectives, which could lead to a continuation of study on the themes of PH, PAH due to the BMPR2 mutation, cancer and inflammation. In conclusion, this thesis attempts to improve the understanding on PH by identifying factors that can promote the PAH development PAH in individuals with the BMPR2 mutation and by associating it with other pathologies, such as cancer, in order to better understand the development mode of the disease. This translational work aims to provide an explanation for the low penetrance of BMPR2 mutation and to propose a vision of the potential etiology of the pathology.

Le régime alimentaire joue un rôle dans le développement du cancer du sein, mais le mode d’action des facteurs nutritionnels sur le tissu mammaire est mal compris. Un des mécanismes potentiels est la création d’un stress oxydatif qui favoriserait le processus tumoral et l’inflammation. Par conséquent, la consommation d’antioxydants pourrait contribuer à réduire l’inflammation dans les tissus et à prévenir le cancer du sein. Cependant, peu d’études ont exploré la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire. Ce projet visait à évaluer la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de 11 marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire normal de 160 femmes atteintes d’un cancer du sein. Les données alimentaires ont été obtenues par un questionnaire de fréquence alimentaire auto-administré mesurant les apports alimentaires et la prise de suppléments de l’année précédente. L’expression des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie. La corrélation entre les apports en antioxydants et l’expression des marqueurs inflammatoires a été analysée par le coefficient de corrélation partiel de Spearman. Les analyses ont été effectuées pour l’ensemble de l’échantillon et pour les femmes pré-ménopausées et post-ménopausées prises séparément. Après la correction de Bonferroni, les apports élevés en bêta-tocophérol corrélaient avec une diminution de l’expression de l’IL-10 pour l’ensemble de l’échantillon (r=-0,26) et chez les femmes post-ménopausées (r=-0,39). Parmi toutes les femmes, les apports en zinc corrélaient négativement avec l’expression de l’IL-10 (r=-0,26) et parmi les femmes post-ménopausées, les apports en sélénium corrélaient négativement avec l’expression de la lactoferrine (r=-0,39). Aucune association significative n’a été observée chez les femmes pré-ménopausées. Nos résultats suggèrent que le bêta-tocophérol, le zinc et le sélénium pourraient agir sur le tissu mammaire par des mécanismes affectant l’expression de certains marqueurs inflammatoires et que ceci serait influencé par le statut ménopausique. / Diet plays an important role in the development of breast cancer, but the influence of dietary factors on the mammary tissue is poorly understood. One possible underlying mechanism is the generation of oxidative stress favoring inflammation and tumorigenic processes. Consequently, antioxidant consumption that fosters tissue inflammation reduction could prevent breast cancer risk. However, few studies have explored relationships between antioxidant intakes and inflammation marker expression in breast tissue. This project aimed to evaluate potential link between the intake of antioxidants that have been associated with breast cancer risk and the protein expression level of 11 inflammatory markers in normal breast tissue of 160 women diagnosed with breast cancer. Antioxidant intakes were collected using a self-administered semi-quantitative food frequency questionnaire designed to measure dietary patterns and supplement intake over the past year. Inflammation marker expression was assessed by immunohistochemistry. Correlations between antioxidant intakes and inflammatory marker expression were explored using the Spearman’s partial correlation coefficients (r) for all women, and then for premenopausal and postmenopausal women separately. After Bonferroni correction, negative correlations were observed between dietary beta-tocopherol and IL-10 expression in all women combined (r=-0.26) and among postmenopausal women (r=-0.39). For all women, negative correlation was found between total zinc intakes and IL-10 (r=-0.26). Among postmenopausal women, dietary selenium intake was negatively correlated with the expression of lactoferrin (r=-0.39). No associations were observed in premenopausal women. Our findings suggest that consumption of specific antioxidants, including beta-tocopherol, zinc and selenium, may act on the breast tissue through mechanisms affecting the expression of certain inflammation markers and that this would be influenced by the menopausal status.

Les individus porteurs d'une mutation des gènes BRCA1/2 s'inquiètent généralement du risque de leurs enfants d'avoir hérité de la mutation génétique familiale. Malgré l'absence d'avantages médicaux pour les enfants mineurs et l'impossibilité pour eux d'être testés avant d'être adultes, une majorité des parents leur communiquent néanmoins le résultat du test génétique BRCA1/2. Les parents confrontés à cette situation disent avoir besoin d'être accompagnés dans cette décision. L'objectif de ce projet, à devis qualitatif, était de développer un outil d'aide à la décision à l'intention des individus porteurs quant à la communication du résultat de test BRCA1/2 à leurs enfants mineurs. Développé conformément aux critères de l'International Patient Decision Aids Standards, le prototype a été évalué lors de groupes de discussion et d'entrevues individuelles menés auprès de mères porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2 (n=9). Des professionnels de la santé l'ont également commenté (n=3). Une analyse thématique a été effectuée à partir des transcriptions des entrevues. Globalement, les résultats de cette étude suggèrent que les mères ne présentent pas de besoin quant à la décision de communiquer ou non le résultat BRCA1/2 à leurs enfants mineurs, puisqu'elles semblent déjà avoir choisi d'en parler. Elles désirent un outil pour les préparer et les aider à communiquer l'information à leurs enfants. La visée de l'outil a donc été modifiée afin de répondre aux besoins des mères. L'outil d'aide à la communication est présenté sous la forme d'un livret. Il comprend les avantages et les inconvénients de communiquer, des étapes afin de s'y préparer, des conseils et des témoignages de parents. D'autres études seront nécessaires afin d'évaluer l'effet de cet outil pour les parents porteurs dans leur processus de communication.