A doença de Wilson, moléstia hereditária, caracteriza-se pela deficiência de excreção de cobre pelo fígado, originária da mutação do gene ATP7B. As manifestações neurológicas na doença de Wilson são pleomórficas, observando-se distúrbios do movimento com início insidioso e em idade variável - geralmente na segunda ou terceira décadas de vida. Este estudo, dividido em duas partes, descreve as manifestações neurológicas iniciais em 119 pacientes com doença de Wilson (93 casos-índice e 26 familiares acometidos), avaliados entre 1963 e 2004 dos quais 109 foram através de análise retrospectiva dos prontuários médicos, enquanto aos 10 pacientes restantes se dispensou avaliação clínica prospectiva, a partir de 2002. O início dos sintomas ocorreu na média etária dos 19,4 anos (7-37), e o tempo médio do surgimento dos sintomas ao diagnóstico de 1,1 +/- 1,2 anos (0-5 anos). Entre as manifestações neurológicas mais freqüentes, observaram-se: disartria (91%), distúrbios da marcha (75%), risus sardonicus (72%), distonia (69%), rigidez (66%), tremor (60%) e disfagia (50%). A incidência das manifestações coréia e atetose, 16% e 14%, respectivamente, foi baixa. Manifestações atípicas incluíram convulsões (4,2%) e sinais piramidais (3%). A segunda parte do estudo trata da investigação do genótipo ATP7B em 41 pacientes e suas possíveis correlações com o fenótipo neurológico. Encontraram-se 23 mutações distintas, a mais comum das quais (p.A1135fs) com freqüência alélica de 31,7%. Expressiva associação (p<0,05) se deu entre essa mutação e a manifestação disfagia, ainda que limitada por amostra restrita de pacientes. Também sugestiva foi a associação entre a mutação p.A1135fs e quadros neurológicos precoces e graves. Este é o primeiro estudo a comparar o genótipo ATP7B com as manifestações neurológicas na doença de Wilson / Wilson disease, a rare inborn metabolic error, is characterized by deficient hepatic copper excretion, due to mutations in ATP7B gene. Neurological manifestations may vary, although there is commonly a movement disorder starting in the second or third decade of life. This study is divided in two parts, and it describes the neurological manifestations in 119 patients with Wilson disease (93 index cases and 26 affected family members), which were seen between 1963 and 2004 a retrospective analysis in 109 medical records and prospective clinical evaluation in 10 patients since 2002. The average age of symptoms onset was 19.4 years (ranging from 7 - 37 years), and the mean time between the first symptom and diagnosis was 1, 1 +/- 1, 2 years. The most frequent neurological manifestations observed were: dysarthria (91%), gait disturbance (75%), risus sardonicus (72%), dystonia (69%), rigidity (66%), tremor (60%), and dysphagia (50%). Less frequent manifestations were chorea (16%), and athetosis (14%). Rare neurological presentations were seizures (4,2%), and pyramidal signs (3%). In the second part of this study, we ascertain ATP7B genotype correlations with distinct neurological phenotypes in 41 Wilson disease patients. A total of 23 distinct mutations were detected, and the p.A1135fs frameshift had the highest allelic frequency (31.7%). An association between a p.A1135fs mutation and dysphagia was detected (p<0, 05), but the limited number of patients restricts valuable conclusions. This analysis also suggests an association between this mutation and early and severe neurological presentation. This present study is the first one to evaluate an ATP7B genotype correlation with specific neurological profile in Wilson disease

A doença de Wilson, moléstia hereditária, caracteriza-se pela deficiência de excreção de cobre pelo fígado, originária da mutação do gene ATP7B. As manifestações neurológicas na doença de Wilson são pleomórficas, observando-se distúrbios do movimento com início insidioso e em idade variável - geralmente na segunda ou terceira décadas de vida. Este estudo, dividido em duas partes, descreve as manifestações neurológicas iniciais em 119 pacientes com doença de Wilson (93 casos-índice e 26 familiares acometidos), avaliados entre 1963 e 2004 dos quais 109 foram através de análise retrospectiva dos prontuários médicos, enquanto aos 10 pacientes restantes se dispensou avaliação clínica prospectiva, a partir de 2002. O início dos sintomas ocorreu na média etária dos 19,4 anos (7-37), e o tempo médio do surgimento dos sintomas ao diagnóstico de 1,1 +/- 1,2 anos (0-5 anos). Entre as manifestações neurológicas mais freqüentes, observaram-se: disartria (91%), distúrbios da marcha (75%), risus sardonicus (72%), distonia (69%), rigidez (66%), tremor (60%) e disfagia (50%). A incidência das manifestações coréia e atetose, 16% e 14%, respectivamente, foi baixa. Manifestações atípicas incluíram convulsões (4,2%) e sinais piramidais (3%). A segunda parte do estudo trata da investigação do genótipo ATP7B em 41 pacientes e suas possíveis correlações com o fenótipo neurológico. Encontraram-se 23 mutações distintas, a mais comum das quais (p.A1135fs) com freqüência alélica de 31,7%. Expressiva associação (p<0,05) se deu entre essa mutação e a manifestação disfagia, ainda que limitada por amostra restrita de pacientes. Também sugestiva foi a associação entre a mutação p.A1135fs e quadros neurológicos precoces e graves. Este é o primeiro estudo a comparar o genótipo ATP7B com as manifestações neurológicas na doença de Wilson / Wilson disease, a rare inborn metabolic error, is characterized by deficient hepatic copper excretion, due to mutations in ATP7B gene. Neurological manifestations may vary, although there is commonly a movement disorder starting in the second or third decade of life. This study is divided in two parts, and it describes the neurological manifestations in 119 patients with Wilson disease (93 index cases and 26 affected family members), which were seen between 1963 and 2004 a retrospective analysis in 109 medical records and prospective clinical evaluation in 10 patients since 2002. The average age of symptoms onset was 19.4 years (ranging from 7 - 37 years), and the mean time between the first symptom and diagnosis was 1, 1 +/- 1, 2 years. The most frequent neurological manifestations observed were: dysarthria (91%), gait disturbance (75%), risus sardonicus (72%), dystonia (69%), rigidity (66%), tremor (60%), and dysphagia (50%). Less frequent manifestations were chorea (16%), and athetosis (14%). Rare neurological presentations were seizures (4,2%), and pyramidal signs (3%). In the second part of this study, we ascertain ATP7B genotype correlations with distinct neurological phenotypes in 41 Wilson disease patients. A total of 23 distinct mutations were detected, and the p.A1135fs frameshift had the highest allelic frequency (31.7%). An association between a p.A1135fs mutation and dysphagia was detected (p<0, 05), but the limited number of patients restricts valuable conclusions. This analysis also suggests an association between this mutation and early and severe neurological presentation. This present study is the first one to evaluate an ATP7B genotype correlation with specific neurological profile in Wilson disease

A doença de Wilson (DW) é distúrbio da excreção biliar de cobre, de herança autossômica recessiva, devido a mutações no gene ATP7B. O cobre que não se liga à apoceruloplasmina circula no organismo ligado a aminoácidos, deposita-se principalmente no fígado e no cérebro e é excretado pelos rins. A cuprúria maior que 100ug/24h pode auxiliar no diagnóstico, embora cerca 20% dos pacientes com DW apresentem níveis anormais de cuprúria basal. A administração da d-penicilamina (DPA) pode promover, em crianças, valores maiores que 1.600ug/24h. A fim de se conhecer os níveis de cuprúria de possíveis indivíduos heterozigotos adultos, foram avaliados 25 pais e 25 mães de pacientes (média 61 anos em homens; 57 anos em mulheres) com diagnóstico de DW. Foram obtidos os níveis séricos de enzimas hepáticas, cobre e ceruloplasmina, e quantificada a cuprúria de 24h. A seguir, os indivíduos receberam DPA 1,0g por via oral dividido em duas tomadas, durante nova coleta de urina para dosagem de cuprúria de 24h. Esta análise foi realizada pelo método de espectrometria de absorção atômica eletrotérmica. Os níveis de enzimas hepáticas foram semelhantes nos dois grupos, exceto o nível médio de fosfatase alcalina que foi maior nas mulheres (H= 68,72 UI/L; M=81,68 UI/L). Os níveis de ceruloplasmina (H=21,72mg/dL; M=27,78mg/dL) e de cobre sérico (H=71,38 ?g/dl; M=88,0 ug/dl) foram maiores em mulheres do que em homens (p<0,001). Os níveis de cuprúria basal foram 22,43ug/24h (média) e 21,40ug/24h (mediana); e, após a DPA, de 523,54 ug/24h (média) e 511,5 ug/24h (mediana). A cuprúria média basal masculina foi de 26,19. ug/24h, enquanto a feminina foi de 18,28. ug/24h (p=0,005). Com o presente estudo, ficou definida possível faixa de variação da cuprúria antes e depois da administração de dpenicilamina em pais de portadores com doença de Wilson; que os pais apresentaram cupremia e níveis de ceruloplasmina menores e cuprúria basal maior do que as mães; que as faixas de variação de normalidade para os parâmetros ceruloplasmina, cobre sérico e urinário deveriam ser diferenciadas de acordo com o sexo. / Wilson disease is a biliary copper excretion disturbance, of recessive autossomic heritage, due to ATP7B gene mutations. The copper not bound to apoceruloplasmin circulates in the organism bound to amino acids and accumulates mainly in the liver and brain being excreted by the kidneys. Urinary copper higher than 100ug/24h can be useful in the diagnosis, but only about 20% of Wilson disease patients have abnormal basal levels. In this case, d-penicillamine (DPA) administration can lead, in children, to levels higher than 1.600ug/24h. Twenty five fathers and twenty five mothers of wilson disease patients (mean 61 years for male, and 57 years for female) were assessed in order to obtain urinary copper levels of probable heterozygote adults. Fasting liver enzymes, copper and ceruloplasmin serum levels were obtained along with 24h urinary copper excretion. After, patients got DPA 1.0g by oral route, twice a day, while collecting urine for 24h urinary copper excretion dosage. These analyses were performed by elethrotermic atomic absortion spectrometry method. Liver enzyme levels were similar in men and women but those of alkaline phosphatase were higher in women (M= 68.72 UI/L; F=81.68 UI/L). Serum ceruloplasmin (F=21.72mg/dl; F=27.78mg/dl) and copper (M=71.38 ug/dl; F=88.0 ug/dl) levels were higher in women than in men (p<0.001). Urinary copper levels before DPA were, 43ug/24h (mean) and 21.40 ug/24h (median); and, after DPA, 523.54 ug/24h (mean) and 511.5 ug/24h (median). Basal urinary copper levels in men were 26.9 ug/24h, and in women were 18.67 ug/24h (p=0.005). With the results of this study, we defined a possible range for urinary copper before and after oral intake of DPA in parents of Wilson disease patients. Furthermore, fathers had lower levels of serum copper and of ceruloplasmin, and greater levels of baseline cupriuresis than mothers; and finally the normal range for serum copper and ceruloplasmin, and urinary copper should be differentiated according to the gender.

A doença de Wilson (DW) é distúrbio da excreção biliar de cobre, de herança autossômica recessiva, devido a mutações no gene ATP7B. O cobre que não se liga à apoceruloplasmina circula no organismo ligado a aminoácidos, deposita-se principalmente no fígado e no cérebro e é excretado pelos rins. A cuprúria maior que 100ug/24h pode auxiliar no diagnóstico, embora cerca 20% dos pacientes com DW apresentem níveis anormais de cuprúria basal. A administração da d-penicilamina (DPA) pode promover, em crianças, valores maiores que 1.600ug/24h. A fim de se conhecer os níveis de cuprúria de possíveis indivíduos heterozigotos adultos, foram avaliados 25 pais e 25 mães de pacientes (média 61 anos em homens; 57 anos em mulheres) com diagnóstico de DW. Foram obtidos os níveis séricos de enzimas hepáticas, cobre e ceruloplasmina, e quantificada a cuprúria de 24h. A seguir, os indivíduos receberam DPA 1,0g por via oral dividido em duas tomadas, durante nova coleta de urina para dosagem de cuprúria de 24h. Esta análise foi realizada pelo método de espectrometria de absorção atômica eletrotérmica. Os níveis de enzimas hepáticas foram semelhantes nos dois grupos, exceto o nível médio de fosfatase alcalina que foi maior nas mulheres (H= 68,72 UI/L; M=81,68 UI/L). Os níveis de ceruloplasmina (H=21,72mg/dL; M=27,78mg/dL) e de cobre sérico (H=71,38 ?g/dl; M=88,0 ug/dl) foram maiores em mulheres do que em homens (p<0,001). Os níveis de cuprúria basal foram 22,43ug/24h (média) e 21,40ug/24h (mediana); e, após a DPA, de 523,54 ug/24h (média) e 511,5 ug/24h (mediana). A cuprúria média basal masculina foi de 26,19. ug/24h, enquanto a feminina foi de 18,28. ug/24h (p=0,005). Com o presente estudo, ficou definida possível faixa de variação da cuprúria antes e depois da administração de dpenicilamina em pais de portadores com doença de Wilson; que os pais apresentaram cupremia e níveis de ceruloplasmina menores e cuprúria basal maior do que as mães; que as faixas de variação de normalidade para os parâmetros ceruloplasmina, cobre sérico e urinário deveriam ser diferenciadas de acordo com o sexo. / Wilson disease is a biliary copper excretion disturbance, of recessive autossomic heritage, due to ATP7B gene mutations. The copper not bound to apoceruloplasmin circulates in the organism bound to amino acids and accumulates mainly in the liver and brain being excreted by the kidneys. Urinary copper higher than 100ug/24h can be useful in the diagnosis, but only about 20% of Wilson disease patients have abnormal basal levels. In this case, d-penicillamine (DPA) administration can lead, in children, to levels higher than 1.600ug/24h. Twenty five fathers and twenty five mothers of wilson disease patients (mean 61 years for male, and 57 years for female) were assessed in order to obtain urinary copper levels of probable heterozygote adults. Fasting liver enzymes, copper and ceruloplasmin serum levels were obtained along with 24h urinary copper excretion. After, patients got DPA 1.0g by oral route, twice a day, while collecting urine for 24h urinary copper excretion dosage. These analyses were performed by elethrotermic atomic absortion spectrometry method. Liver enzyme levels were similar in men and women but those of alkaline phosphatase were higher in women (M= 68.72 UI/L; F=81.68 UI/L). Serum ceruloplasmin (F=21.72mg/dl; F=27.78mg/dl) and copper (M=71.38 ug/dl; F=88.0 ug/dl) levels were higher in women than in men (p<0.001). Urinary copper levels before DPA were, 43ug/24h (mean) and 21.40 ug/24h (median); and, after DPA, 523.54 ug/24h (mean) and 511.5 ug/24h (median). Basal urinary copper levels in men were 26.9 ug/24h, and in women were 18.67 ug/24h (p=0.005). With the results of this study, we defined a possible range for urinary copper before and after oral intake of DPA in parents of Wilson disease patients. Furthermore, fathers had lower levels of serum copper and of ceruloplasmin, and greater levels of baseline cupriuresis than mothers; and finally the normal range for serum copper and ceruloplasmin, and urinary copper should be differentiated according to the gender.

A doença de Wilson (DW) é rara, de herança autossômica recessiva, com prevalência estimada de 1 em 30.000 nascidos vivos, causada por distúrbio no metabolismo do cobre, com sede no fígado e que causa acúmulo do metal primeiramente no hepatócito e secundariamente em outros tecidos (encéfalo, córnea, rins e outros). Os objetivos deste trabalho foram: comparar os achados da espectroscopia de prótons por ressonância magnética (ERM) dos pacientes com DW aos do grupo controle em três localizações (núcleos da base, substância branca frontal e córtex parieto-occipital); correlacionar o grau de acometimento neurológico (através de um escore) e a ERM nos núcleos da base (NB); e correlacionar as imagens convencionais de ressonância magnética (IRM), mensuradas também através de um escore, e a ERM nos NB. Avaliamos 34 pacientes com DW (idades: 13-43 anos) usando seqüências multiplanares ponderadas em T1, T2 (eco de spins e eco de spins rápido) e FLAIR; e a ERM nos três locais do cérebro, feita pela técnica STEAM (stimulated echo acquisition mode), com tempo de eco curto e volume de interesse único. O grupo controle (n= 37, idades: 12-43 anos) foi submetido basicamente ao mesmo protocolo. As ERMs foram pós-processadas e obtidas as relações: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; o escore neurológico foi feito atribuindo-se uma nota de 0 a 3 para 13 sinais e sintomas mais freqüentes na DW, variando entre 0 e 39; e o escore das IRM foi feito atribuindo-se 1 ponto para cada estrutura acometida com hipersinal em T2, hipossinal em T2 e/ou hipersinal em T1, variando entre 0 e 17. Comparamos as relações entre os metabólitos estudados nas ERMs dos pacientes e controles, e observamos que os pacientes apresentaram, de forma estatisticamente significativa: redução da relação NAA/Cr nos três locais, indicando perda neuronal (NAA é um marcador neuronal), embora possa haver um componente reversível da redução desta relação relacionado a um distúrbio funcional neuronal, sem perda celular, principalmente em pacientes em início de tratamento; aumento da relação mI/Cr nos NB, sugerindo gliose (mI é um marcador glial), que é observada nos NB na DW em estudos anátomo-patológicos. Observamos ainda aumento da largura média dos picos nos NB, provavelmente por deposição de ferro e cobre nestas estruturas, observada na DW. Tentamos estabelecer correlações entre as relações nos NB, em especial as relações NAA/Cr e mI/Cr, e o escore neurológico dos pacientes, não se obtendo correlação estatisticamente significativa. Tentamos também correlacionar estas relações e o escore das IRM, encontrando-se apenas correlação fraca, embora estatisticamente significativa, entre a relação mI/Cr e o escore, provavelmente explicado pelo fato de que tanto esta relação pode ser um marcador de gliose, quanto o escore analisa estruturas com hipersinal em T2 que ao menos em parte correspondem a áreas de gliose. Assim, notamos que a ERM demonstrou claramente alterações bioquímicas nos pacientes quando comparados ao grupo controle; e que houve correlação, embora fraca, entre as IRM e a ERM nos NB (relação mI/Cr), possivelmente porque ambas, ao menos em parte, se modificaram em resposta à gliose observada nos NB na DW / Wilson\'s disease (WD) is rare, with autossomal recessive inheritance, and an estimated prevalence of about 1 in 30,000 of the population, caused by an abnormality in copper\'s metabolism, which is located in the liver and which leads to a deposit of this metal first in the hepatocyte and in extrahepatic tissues (brain, cornea, kidneys and others) afterwards. The objectives of this work were: compare the findings of proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) in patients with WD to a control group in three locations (basal ganglia, frontal white matter and parieto-occipital cortex); make correlations between the degree of neurological impairment (measured by a score) and MRS in basal ganglia (BG); and make correlations between conventional magnetic resonance imaging (MRI), measured also by a score, and MRS in BG. We evaluated 34 patients with WD (ages: 13-43 years) using multiplanar T1, T2 (spin echo and fast spin echo) and FLAIR-weighted sequences; and MRS in the above mentioned three areas of the brain, using STEAM (stimulated echo acquisition mode) technique, with a short echo time and in single voxel mode. The control group (n= 37, ages: 12-43 years) was submitted to basically the same protocol. The spectra were post-processed and the following ratios were obtained: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; the neurological score was made by attributing to the 13 signs and symptoms more frequently observed in WD a 0-3 grade, with a 0 to 39 variation; and the MRI score was calculated by ascribing 1 point to each structure presenting high signal in T2-weighted images, low signal in T2-weighted images and/or high signal in T1-weighted images, varying from 0 to 17. We compared the metabolites\' ratios studied in patients and controls\' MRS, and we observed that patients presented, in a statistically significant way: decrease of the NAA/Cr ratio in the three areas, indicating neuronal loss (NAA is a neuronal marker), although a reversible component of this ratio\'s decrease might coexist, related to a functional neuronal disturbance, without cellular death, mainly during the beginning of the treatment; increase of the mI/Cr ratio in BG, suggesting gliosis (mI is a glial marker) that is observed in pathological studies with respect to the BG in WD. We also observed an increase in the mean width of the peaks in BG, probably secondary to copper and iron deposition that occurs in these structures, observed in WD. We tried to establish correlations between the BG ratios, specially NAA/Cr and mI/Cr, and the patients\' neurological scores, and we found no statistically significant correlation. An attempt was made also in obtaining correlations between these ratios and MRI scores, and we found only a weak, although statistically significant, correlation between mI/Cr ratio and MRI score, probably residing in the fact that this ratio can be considered a gliosis marker, and the MRI score analyses structures with high signal in T2-weighted images that at least partially correspond to areas presenting gliosis. So, we noticed that MRS clearly demonstrated biochemical alterations in WD patients when compared to controls; and that a significant correlation, although weak, was found concerning MRI and MRS in BG (mI/Cr ratio), possibly because both, at least partially, changed in response to gliosis that is observed in the BG in WD

A doença de Wilson (DW) é rara, de herança autossômica recessiva, com prevalência estimada de 1 em 30.000 nascidos vivos, causada por distúrbio no metabolismo do cobre, com sede no fígado e que causa acúmulo do metal primeiramente no hepatócito e secundariamente em outros tecidos (encéfalo, córnea, rins e outros). Os objetivos deste trabalho foram: comparar os achados da espectroscopia de prótons por ressonância magnética (ERM) dos pacientes com DW aos do grupo controle em três localizações (núcleos da base, substância branca frontal e córtex parieto-occipital); correlacionar o grau de acometimento neurológico (através de um escore) e a ERM nos núcleos da base (NB); e correlacionar as imagens convencionais de ressonância magnética (IRM), mensuradas também através de um escore, e a ERM nos NB. Avaliamos 34 pacientes com DW (idades: 13-43 anos) usando seqüências multiplanares ponderadas em T1, T2 (eco de spins e eco de spins rápido) e FLAIR; e a ERM nos três locais do cérebro, feita pela técnica STEAM (stimulated echo acquisition mode), com tempo de eco curto e volume de interesse único. O grupo controle (n= 37, idades: 12-43 anos) foi submetido basicamente ao mesmo protocolo. As ERMs foram pós-processadas e obtidas as relações: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; o escore neurológico foi feito atribuindo-se uma nota de 0 a 3 para 13 sinais e sintomas mais freqüentes na DW, variando entre 0 e 39; e o escore das IRM foi feito atribuindo-se 1 ponto para cada estrutura acometida com hipersinal em T2, hipossinal em T2 e/ou hipersinal em T1, variando entre 0 e 17. Comparamos as relações entre os metabólitos estudados nas ERMs dos pacientes e controles, e observamos que os pacientes apresentaram, de forma estatisticamente significativa: redução da relação NAA/Cr nos três locais, indicando perda neuronal (NAA é um marcador neuronal), embora possa haver um componente reversível da redução desta relação relacionado a um distúrbio funcional neuronal, sem perda celular, principalmente em pacientes em início de tratamento; aumento da relação mI/Cr nos NB, sugerindo gliose (mI é um marcador glial), que é observada nos NB na DW em estudos anátomo-patológicos. Observamos ainda aumento da largura média dos picos nos NB, provavelmente por deposição de ferro e cobre nestas estruturas, observada na DW. Tentamos estabelecer correlações entre as relações nos NB, em especial as relações NAA/Cr e mI/Cr, e o escore neurológico dos pacientes, não se obtendo correlação estatisticamente significativa. Tentamos também correlacionar estas relações e o escore das IRM, encontrando-se apenas correlação fraca, embora estatisticamente significativa, entre a relação mI/Cr e o escore, provavelmente explicado pelo fato de que tanto esta relação pode ser um marcador de gliose, quanto o escore analisa estruturas com hipersinal em T2 que ao menos em parte correspondem a áreas de gliose. Assim, notamos que a ERM demonstrou claramente alterações bioquímicas nos pacientes quando comparados ao grupo controle; e que houve correlação, embora fraca, entre as IRM e a ERM nos NB (relação mI/Cr), possivelmente porque ambas, ao menos em parte, se modificaram em resposta à gliose observada nos NB na DW / Wilson\'s disease (WD) is rare, with autossomal recessive inheritance, and an estimated prevalence of about 1 in 30,000 of the population, caused by an abnormality in copper\'s metabolism, which is located in the liver and which leads to a deposit of this metal first in the hepatocyte and in extrahepatic tissues (brain, cornea, kidneys and others) afterwards. The objectives of this work were: compare the findings of proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) in patients with WD to a control group in three locations (basal ganglia, frontal white matter and parieto-occipital cortex); make correlations between the degree of neurological impairment (measured by a score) and MRS in basal ganglia (BG); and make correlations between conventional magnetic resonance imaging (MRI), measured also by a score, and MRS in BG. We evaluated 34 patients with WD (ages: 13-43 years) using multiplanar T1, T2 (spin echo and fast spin echo) and FLAIR-weighted sequences; and MRS in the above mentioned three areas of the brain, using STEAM (stimulated echo acquisition mode) technique, with a short echo time and in single voxel mode. The control group (n= 37, ages: 12-43 years) was submitted to basically the same protocol. The spectra were post-processed and the following ratios were obtained: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; the neurological score was made by attributing to the 13 signs and symptoms more frequently observed in WD a 0-3 grade, with a 0 to 39 variation; and the MRI score was calculated by ascribing 1 point to each structure presenting high signal in T2-weighted images, low signal in T2-weighted images and/or high signal in T1-weighted images, varying from 0 to 17. We compared the metabolites\' ratios studied in patients and controls\' MRS, and we observed that patients presented, in a statistically significant way: decrease of the NAA/Cr ratio in the three areas, indicating neuronal loss (NAA is a neuronal marker), although a reversible component of this ratio\'s decrease might coexist, related to a functional neuronal disturbance, without cellular death, mainly during the beginning of the treatment; increase of the mI/Cr ratio in BG, suggesting gliosis (mI is a glial marker) that is observed in pathological studies with respect to the BG in WD. We also observed an increase in the mean width of the peaks in BG, probably secondary to copper and iron deposition that occurs in these structures, observed in WD. We tried to establish correlations between the BG ratios, specially NAA/Cr and mI/Cr, and the patients\' neurological scores, and we found no statistically significant correlation. An attempt was made also in obtaining correlations between these ratios and MRI scores, and we found only a weak, although statistically significant, correlation between mI/Cr ratio and MRI score, probably residing in the fact that this ratio can be considered a gliosis marker, and the MRI score analyses structures with high signal in T2-weighted images that at least partially correspond to areas presenting gliosis. So, we noticed that MRS clearly demonstrated biochemical alterations in WD patients when compared to controls; and that a significant correlation, although weak, was found concerning MRI and MRS in BG (mI/Cr ratio), possibly because both, at least partially, changed in response to gliosis that is observed in the BG in WD

A doença de Wilson é um distúrbio da excreção biliar de cobre devido a um defeito na proteína ATP7B. Em caráter pioneiro na América do Sul, seqüenciou-se o gene ATP7B em 60 pacientes brasileiros pertencentes a 46 famílias; os resultados foram relacionados com aspectos demográficos e fenotípicos. Detectaram-se 25 mutações, 12 das quais novas. A 3402delC (34,8%) e a L708P (14,1%) ocorreu em 58,3% das famílias de São Paulo e em 44,4% das de Minas Gerais, respectivamente. As substituições novas, pesquisadas por RFLP ou PCR alelo-específica, não ocorreram em 60 indivíduos controle; portanto, não são polimorfismos comuns. O estudo comparativo de haplótipos dos portadores da L708P da coorte atual e de Gran Canaria sugeriu um efeito-fundador comum para ambos os grupos. O fenótipo variou amplamente para genótipos idênticos / ATP7B protein. As the first study of its kind in South America, the ATP7B gene was sequenced and the results were related to demographic and phenotypic aspects of 60 Brazilian patients, from 46 distinct families. Twenty-five mutations were detected, 12 of which are novel. The 3402delC (34.8%) and the L708P (14.1%) occurred in 58.3% of the families from Sao Paulo and in 44.4% of those from Minas Gerais, respectively. The novel substitutions were shown not to be common polymorphisms by RFLP or allele-specific PCR studies performed in 60 control subjects. Haplotype analysis comparing carriers of the L708P from this cohort study with patients from Gran Canary suggests the same founder-effect for both groups. Phenotype varied widely for identic genotypes.

A doença de Wilson é um distúrbio da excreção biliar de cobre devido a um defeito na proteína ATP7B. Em caráter pioneiro na América do Sul, seqüenciou-se o gene ATP7B em 60 pacientes brasileiros pertencentes a 46 famílias; os resultados foram relacionados com aspectos demográficos e fenotípicos. Detectaram-se 25 mutações, 12 das quais novas. A 3402delC (34,8%) e a L708P (14,1%) ocorreu em 58,3% das famílias de São Paulo e em 44,4% das de Minas Gerais, respectivamente. As substituições novas, pesquisadas por RFLP ou PCR alelo-específica, não ocorreram em 60 indivíduos controle; portanto, não são polimorfismos comuns. O estudo comparativo de haplótipos dos portadores da L708P da coorte atual e de Gran Canaria sugeriu um efeito-fundador comum para ambos os grupos. O fenótipo variou amplamente para genótipos idênticos / ATP7B protein. As the first study of its kind in South America, the ATP7B gene was sequenced and the results were related to demographic and phenotypic aspects of 60 Brazilian patients, from 46 distinct families. Twenty-five mutations were detected, 12 of which are novel. The 3402delC (34.8%) and the L708P (14.1%) occurred in 58.3% of the families from Sao Paulo and in 44.4% of those from Minas Gerais, respectively. The novel substitutions were shown not to be common polymorphisms by RFLP or allele-specific PCR studies performed in 60 control subjects. Haplotype analysis comparing carriers of the L708P from this cohort study with patients from Gran Canary suggests the same founder-effect for both groups. Phenotype varied widely for identic genotypes.