Thesis (M.Sc. (Clinical Tropical Medicine))--Mahidol University, 1984.

Thesis (M.Sc. (Tropical Medicine))--Mahidol University, 2003.

Thesis (M.Sc. in Microbiology) -- Mahidol University, 1976.

Thesis (M. Phil.)--University of Hong Kong, 2005. / Title proper from title frame. Also available in printed format.

Thesis (Ph. D.)--Oregon State University, 2007. / Printout. Includes bibliographical references. Also available on the World Wide Web.

Orientador: Jayme Augusto de Souza Neto / Resumo: Dengue é a arbovirose de maior crescimento nos últimos anos, repercutindo em impactos sociais e econômicos devido às altas taxas de morbidade e mortalidade desencadeadas pela infecção. O vírus dengue tem como principal vetor o mosquito Aedes aegypti. Por apresentar hábito hematofágico, antropofílico, de rápido desenvolvimento, é um excelente transmissor do vírus. Medidas de controle estão restritas à eliminação do mosquito vetor, uma vez que um tratamento específico ou uma vacina não estão disponíveis à população. E uma característica que determina a disseminação de doenças é a alta competência vetorial de seus mosquitos vetores, a qual tem sido associada à fatores genéticos do mosquito e ambientais. Sabe-se que a variabilidade genética dos mosquitos é um dos fatores que pode determinar o sucesso da relação mosquito-patógeno específico. Com isso, no presente trabalho foram estudadas as competências vetoriais de mosquitos Aedes aegypti da cidade de Botucatu infectados com DENV-2 e DENV-4 a fim de entender melhor a competência vetorial desses mosquitos. Além disso, foram feitas tentativas para selecionar linhagens resistentes e susceptíveis desses mosquitos infectados com ambos os sorotipos. Os mosquitos infectados com DENV-2 foram genotipados pela metodologia de SNP chip e posteriormente foram realizadas análises de estudo global do genoma (GWAS) afim de encontrar fatores genéticos relacionados com os diferentes fenótipos susceptív... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Dengue is the arboviruses with the greatest growth in recent years, with social and economic impacts due to the high morbidity and mortality rates triggered by the infection. Dengue has as main vector the mosquito Aedes aegypti. Because of the haematophagic habit, been antropophilic, fast development, Aedes aegypti mosquitoes are excellent transmitter of the dengue virus. Control measures are restricted to vector mosquito elimination since a specific treatment or vaccine is not available to the population. The characteristic that determinates the diseases dissemination is the high vector competence of the mosquitoes, which has been associated with mosquito genetic and environmental factors. It is known that the genetic variability of mosquitoes is one of the factors that can determine the success of the specific mosquito-pathogen relationship. In the present study, the vector competence of Aedes aegypti mosquitoes from Botucatu city infected with DENV-2 and DENV-4 were compared in order to understand the vector competence of these specific mosquitoes. In addition, we tried to do resistant and susceptible strains selections of these mosquitoes infected with both serotypes. And mosquitoes infected with DENV-2 were genotyped by the SNP chip methodology and later analyzes were carried out to study the genome (GWAS) in order to find genetic factors related to the different susceptible and resistant phenotypes of them. As results we observed different vector competence of the same ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Letícia Tiemi Egami Oda (leticia.e.o@gmail.com) on 2018-11-19T14:17:39Z No. of bitstreams: 1 Tese DR LTEO-corrigida final.pdf: 2530249 bytes, checksum: 4783af91c3819b7b7b372559ab20f01a (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-11-21T10:42:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 oda_lte_dr_bot.pdf: 2530249 bytes, checksum: 4783af91c3819b7b7b372559ab20f01a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-21T10:42:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 oda_lte_dr_bot.pdf: 2530249 bytes, checksum: 4783af91c3819b7b7b372559ab20f01a (MD5) Previous issue date: 2018-05-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Dengue é a arbovirose de maior crescimento nos últimos anos, repercutindo em impactos sociais e econômicos devido às altas taxas de morbidade e mortalidade desencadeadas pela infecção. O vírus dengue tem como principal vetor o mosquito Aedes aegypti. Por apresentar hábito hematofágico, antropofílico, de rápido desenvolvimento, é um excelente transmissor do vírus. Medidas de controle estão restritas à eliminação do mosquito vetor, uma vez que um tratamento específico ou uma vacina não estão disponíveis à população. E uma característica que determina a disseminação de doenças é a alta competência vetorial de seus mosquitos vetores, a qual tem sido associada à fatores genéticos do mosquito e ambientais. Sabe-se que a variabilidade genética dos mosquitos é um dos fatores que pode determinar o sucesso da relação mosquito-patógeno específico. Com isso, no presente trabalho foram estudadas as competências vetoriais de mosquitos Aedes aegypti da cidade de Botucatu infectados com DENV-2 e DENV-4 a fim de entender melhor a competência vetorial desses mosquitos. Além disso, foram feitas tentativas para selecionar linhagens resistentes e susceptíveis desses mosquitos infectados com ambos os sorotipos. Os mosquitos infectados com DENV-2 foram genotipados pela metodologia de SNP chip e posteriormente foram realizadas análises de estudo global do genoma (GWAS) afim de encontrar fatores genéticos relacionados com os diferentes fenótipos susceptível e resistente dos mosquitos. Como resultados observou-se diferentes competências vetoriais dos mesmos mosquitos infectados com diferentes sorotipos. Os mosquitos infectados com DENV-2 foram aproximadamente 70% susceptíveis, e mosquitos infectados com DENV-4 aproximadamente 70% foram resistentes, possuindo assim competências vetoriais opostas. Já no estudo da seleção dos fenótipos foi possível uma seleção de 80% até a geração F3 de mosquitos infectados com DENV-2, apesar do número baixo de indivíduos nas seleções. Os mosquitos infectados com DENV-4 não obtiveram uma taxa de seleção muito elevada, visto que as seleções foram feitas só até a geração F-2. Os resultados das análises de GWAS mostraram possíveis associações dos SNPs com os fenótipos estudados, apesar de não serem estatisticamente significantes para a correção de Bonferroni. Com isso, concluímos que a diferença vetorial é bastante dependente do sorotipo viral; para as análises de seleção e formação de linhagem é necessário um maior número de indivíduos nas primeiras infecções; e no estudo GWAS apesar da associação não ter sido significativa, devido ao baixo número de indivíduos, e dos parâmetros de correção estatística não serem ideais para indivíduos de uma única população, acredita-se que as associação encontradas de alguns SNPs com os fenótipos estudados sejam verdadeiras. / Dengue is the arboviruses with the greatest growth in recent years, with social and economic impacts due to the high morbidity and mortality rates triggered by the infection. Dengue has as main vector the mosquito Aedes aegypti. Because of the haematophagic habit, been antropophilic, fast development, Aedes aegypti mosquitoes are excellent transmitter of the dengue virus. Control measures are restricted to vector mosquito elimination since a specific treatment or vaccine is not available to the population. The characteristic that determinates the diseases dissemination is the high vector competence of the mosquitoes, which has been associated with mosquito genetic and environmental factors. It is known that the genetic variability of mosquitoes is one of the factors that can determine the success of the specific mosquito-pathogen relationship. In the present study, the vector competence of Aedes aegypti mosquitoes from Botucatu city infected with DENV-2 and DENV-4 were compared in order to understand the vector competence of these specific mosquitoes. In addition, we tried to do resistant and susceptible strains selections of these mosquitoes infected with both serotypes. And mosquitoes infected with DENV-2 were genotyped by the SNP chip methodology and later analyzes were carried out to study the genome (GWAS) in order to find genetic factors related to the different susceptible and resistant phenotypes of them. As results we observed different vector competence of the same mosquitoes infected with different serotypes. Mosquitoes infected with DENV-2 were approximately 70% susceptible, and mosquitoes infected with DENV-4 were approximately 70% resistant, thus the opposing vector competence. In the selection study it was possible to select 80% up to the F3 generation of mosquitoes infected with DENV-2, despite the low number of individuals in the selections. Mosquitoes infected with DENV-4 did not obtain a very high selection rate, since the selections were made only up to the F-2 generation. The results of the GWAS analysis showed possible associations of the SNPs with the studied phenotypes, although they were not statistically significant for the Bonferroni correction. With this, we conclude that the vector competence difference is quite dependent on the viral serotype; for the analysis of selection and formation of lineage is necessary a greater number of individuals in the first infections; and in the GWAS study, although the association was not significant because of the low number of individuals, and the statistical correction parameters are not ideal for individuals from the same population, it is believed that the association of some SNPs with the studied phenotypes is true.

Banca examinadora: Profª. Drª. Maria da Glória L. C. Teixeira (orientadora); Profª. Drª. Florisneide R. Barreto (co-orientadora); Profº. Drº. José Ueleres Braga (UERJ). Data de defesa 30 de março de 2012. / Submitted by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2012-09-19T13:20:44Z No. of bitstreams: 1 Diss mestrado. Daniela G Morato 2012.pdf: 763668 bytes, checksum: 1bb1649fba112008d2efca6322dd4959 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva(mariakreuza@yahoo.com.br) on 2012-09-19T14:43:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Diss mestrado. Daniela G Morato 2012.pdf: 763668 bytes, checksum: 1bb1649fba112008d2efca6322dd4959 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-19T14:43:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Diss mestrado. Daniela G Morato 2012.pdf: 763668 bytes, checksum: 1bb1649fba112008d2efca6322dd4959 (MD5) Previous issue date: 2012-09-19 / Introdução: A identificação de espaços de maior risco para transmissão da dengue tem sido viabilizada mediante a utilização das técnicas de geoprocessamento. Aliadas aos estudos do processo de difusão desta virose, estas técnicas podem indicar a velocidade de transmissão do agente e sua trajetória, constituindo-se em importantes subsídios para direcionamento das ações de combate vetorial que visam à redução da magnitude das epidemias. Objetivo: Estudar a trajetória espaço-temporal dos casos da epidemia de Dengue ocorrida em um município de médio porte do Estado da Bahia. Metodologia: Estudo de agregado espaço-temporal tendo o SINAN como fonte de dados. Os casos da doença foram georeferenciados por semana epidemiológica (unidade temporal) e por endereço de residência, agrupados por Setor Censitário (unidade espacial). A evolução dos padrões espaciais da dengue foi avaliada pela estimativa de densidade Kernel e a interação espaço-temporal pela estatística de Knox. Resultados: Cerca de 95% dos casos notificados foram georeferenciados. A taxa de incidência de dengue no período do estudo foi estimada em 6918,7/100 mil habitantes. Verificou-se que a maior incidência ocorreu entre as semanas 6 a 9, sendo o pico máximo da epidemia esta última (828,7 casos/100 mil habitantes). A distribuição espacial revelou que foram registrados casos de dengue em quase toda extensão de Jequié, havendo maior concentração nas regiões centro-oeste, central e parte leste desta cidade. Na análise do processo de difusão, observou-se três epicentros de onde, por expansão, o dengue se difundiu pelo município. A estatística de Knox revelou a existência de interação espaço-temporal. Discussão: A epidemia de dengue em Jequié/Ba teve incidência muito elevada correspondendo a mais de 15 vezes a média do Brasil em 2010, ano de maior risco desta doença neste país. Considerou-se que o grande estoque de susceptível ao DENV2, sorotipo que produziu esta epidemia, dificuldades operacionais do programa de combate vetorial do município e resistência ao larvicida utilizado por este programa, devem ter sido alguns dos fatores responsáveis por epidemia de tal magnitude. O processo de difusão por expansão partiu de três epicentros bem definidos, revelando que a dinâmica de transmissão da dengue em Jequié foi semelhante ao da epidemia de Salvador (1995), o que evidencia que este padrão se repete em outros eventos desta natureza. Esta suposição, sugere que o uso do Georeferenciamento deva ser aliado à poderosa ferramenta da internet para que se possa identificar os epicentros em tempo real, o que possibilitará desencadear sinais de alerta para o fortalecimento das ações de controle em tempo oportuno. / Salvador

In the past few years, interferon-induced transmembrane (IFITM) proteins have been identified as important antiviral factors. The current understanding of IFITMs suggests that they localise within distinct cellular compartments from where they exert their broad antiviral role. For example, IFITM1 localises to the plasma membrane and restricts viruses that do not require endocytosis to infect host cells. In contrast, IFITM2 and IFITM3 are found in the early and late endosomes, respectively, and are potent inhibitors of viruses that depend on endosomal pathways for infection. I begin this dissertation by providing some background on the biology and function of IFITM proteins, including details of in vitro assays that have helped elucidate IFITMs role as antiviral factors. I also describe some early candidate-gene association studies that have attempted to correlate genetic variation within these genes with variation in viral restriction. I also describe how genetic association studies have been used more broadly to understand the biology underlying both infectious and non-communicable diseases. Evidence from in vitro, and in vivo work has demonstrated the IFITMs role as potent antiviral factors, however, no genome-wide association study has reported any significant associations to genetic variant in or around these genes. In Chapter 2, I explore reasons why this may be the case and calculate the coverage of IFITM genes by commercially available genotyping arrays. I show that IFITM2 and IFITM3 are amongst the 7% of all protein coding genes with less than 25% common variant (minor allele frequency > 5%) coverage across all arrays. Poor coverage of genetic variation is therefore one explanation for the lack of IFITM associations in GWAS. The lack of coverage in the genotyping arrays led me to explore other tools to capture variation in the IFITM region. I employ a targeted sequencing method using two different sequencing technologies: short-read sequencing (Illumina MiSeq) and single molecule, real-time sequencing (PacBio RS). Conventional pulldown protocols for targeted sequencing have not been designed for single molecule, real-time sequencing at the time, thus in Chapter 3, I provide some details of the optimisation work required to adapt the targeted method for PacBio sequencing. I then assess the performance of the method for both Illumina and PacBio sequencing. In Chapter 4, I apply the targeted sequencing method described in Chapter 3 to test genetic variants in and around IFITM1, IFITM2 and IFITM3 for association with rapid disease progression in HIV. I also explore the contribution of rare genetic variants (MAF < 1%) to this phenotype by testing for a differential enrichment between cases and controls across each of the three genes. Studies in vitro have also reported that IFITM proteins are potent restrictors of dengue virus infection. In Chapter 5, I use genotype data across a cohort of 2,008 Vietnamese children diagnosed with dengue haemorrhagic fever (DHF) and 2,018 cord blood controls to test if common variants are associated with the disease.

A infecção pelo vírus da Dengue constitui atualmente um dos maiores problemas da saúde pública pelo mundo inteiro, porque se tornou doença reemergente em várias regiões tropicais do mundo, inclusive no Brasil, e é causada por qualquer um de quatro sorotipos distintos. Por tratar-se da infecção viral urbana mais difundida no mundo, várias pesquisas em modelagem de epidemias têm se preocupado em fornecer uma fundamentação racional para tomadas de decisão, tais como adotar estratégias de vacinação ou outras estratégias, com o objetivo de controlar a propagação da doença. O objetivo deste trabalho é o de modelar e ilustrar algumas estratégias alternativas para erradicar esta doença infecciosa. Partindo da versão básica do modelo epidemiológico determinístico compartimental contínuo SEIR (suscetíveis -> expostos -> infecciosos -> recuperados), como um sistema de oito equações diferenciais, determinamos os estados de equilíbrio e a sua análise de estabilidade local, e apresentamos algumas simulações numéricas, para ilustrar os resultados analíticos. A seguir, propomos um modelo discreto correspondente, do qual reconhecemos estados de equilíbrio livre da doença e estados de equilíbrio endêmico, e, através de um enfoque de rede de mapas acoplados, incluímos uma estrutura espacial na qual as populações se movimentam por difusão. Por m, mostramos, através de simulações numéricas, que a doença pode ser erradicada do ambiente todo, por meio da retirada de acumuladores de ovos dos mosquitos, em uma área parcial do habitat todo que está em equilíbrio endêmico; então, esta estratégia tem um efeito desestabilizante, no sentido de que a estabilidade do estado endêmico pode ser destruída, levando o habitat inteiro para o estado de equilíbrio livre da doença. / Dengue virus infection is nowadays one of the major worldwide public health problems, because it has become an important re-emerging disease in many tropical regions of the world, including Brazil, and it is caused by any one of four distinct serotypes. As the moste widespread urban virus infection, several researches of epidemics modeling have focused on providing a rational basis for decision making, such as vaccination strategies or other strategies, in order to control the spread of this disease. The aim of this work is to model and illustrate some alternative strategies to eradicate this infectious disease. Starting from the basic version of the SEIR (susceptible -> exposed -> infective -> removed) deterministic compartmental epidemic continuous model, as a system of eight di erential equations, the equilibrium states and local stability analysis are carried out, and some numerical simulations are presented to illustrate the analytical results. Then we propose a discrete corresponding model, where we identify disease-free and endemic stable equilibrium states, and through a coupled map lattice approach, we include a spatial structure where the populations are allowed to follow a di usive movement. Finally, it is shown through numerical simulations that this disease can be eradicated from the overall environment by removing reservoirs of mosquito eggs from only a partial area of the habitat. Therefore, this strategy has a destabilizing e ect, in the sense that the stability of the endemic state can be destructed and the entire habitat goes to the disease-free equilibrium state.