No description available.

Diverse dendrimer peripheries are often produced through convergent synthesis with multiple protection-deprotection steps. Achieving such diversity while maintaining monodispersity, has previously proven problematic. Interception of an electrophilic poly(monochlorotriazine) dendrimer with a molecule of interest bearing a reactive, nucleophilic group presents an efficient method to achieve large quantities of dendrimers with biologically relevant peripheries. Kilogram-scale synthesis of a triazine-based dendrimer relies on reaction of the dichlorotriazine monomer with the amine terminated dendrimer to afford a poly(monochlorotriazine) dendrimer. Normally, the dendrimer is then reacted with piperidine, an inexpensive “cap” due to its chemically inert nature after reaction. The dendrimer then undergoes a global deprotection to afford an amine-terminated dendrimer. Subsequent iterations with the dichlorotriazine monomer affords higher generation architectures. Intercepting the poly(monochlorotriazine) dendrimer with biologically relevant molecules containing reactive amines enables the development of a drug delivery vehicle. Desferrioxamine B, an iron chelate, and camptothecin, and anticancer drug, are two clinically approved drugs of interest investigated for macromolecular drug delivery. Upon acylation of each drug with BOC-isonipecotic acid, substitution on the dendrimer may occur with varying levels of success depending on the drug in question. Upon successful substitution to afford the desired product,biological studies may be performed. Each synthetic approach will be discussed along with alternative routes leading to this general strategy.

La contamination des espèces vivantes par les éléments actinides est une source de toxicité radiologique et chimique conduisant à des séquelles graves pour l'organisme contaminé. La plupart des données disponibles sur l'interaction des actinides avec les systèmes biologiques sont basées sur des mesures macroscopiques physiologiques et fournissent très peu d'informations structurales et mécanistiques. Du fait de la complexité des systèmes impliqués dans ces processus, il est difficile de décrire la formation des complexes par des méthodes de biochimie. Notre stratégie a donc été d'approcher cette question par des systèmes biomimétiques très simplifiés que sont les peptides, en étudiant les mécanismes intramoléculaires affectés ou induits par l'interaction cation – ligand. Un pentapeptide carboxylique Ac-DDPDD-NH2 nous a servi de molécule de référence et de point de départ pour évaluer l'influence de la nature du peptide sur la topologie des complexes correspondants. Pour ce faire, différents analogues linéaires (permutations Asp/Ala, peptoïdes) et cycliques ont été synthétisés. De plus, dans le but d'incorporer des fonctions hydroxamates (très affines du Fe(III)) dans le pentapetide de référence, l'étude de la desferrioxamine et de l'acide acetohydroxamique a également été entreprise. Cependant, des difficultés de synthèse ne nous ont pas permis de tester ces dérivés. Trois cations actinides au degré d'oxydation +IV ont été sélectionnés (Th, Np, Pu) et comparés au cation Fe(III) souvent considéré comme analogue biologique du Pu(IV). L'agencement spatial du ligand autour du cation dans les complexes en solution aqueuse tamponnée a été étudié par spectrophotométrie et par Spectroscopie d'Absorption des rayons X. Les données spectroscopiques et l'ajustement des spectres EXAFS nous ont permis de rationaliser la topologie des complexes formés en fonction du peptide considéré : complexes mixtes hydroxy polynucléaires pour les séquences linéaires et cycliques, complexes mononucléaires pour la desferrioxamine. D'autre part, des différences notables sont apparues entre le Fe(III) et les actinides(IV), ce qui traduit une différence de réactivité en solution aqueuse. / The contamination of living organisms by actinide elements is at the origin of both radiological and chemical toxicity that may lead to severe dysfunction. Most of the data available on the actinide interaction with biological systems are macroscopic physiological measurements and are lacking a molecular description of the systems. Because of the intricacy of these systems, classical biochemical methods are difficult to implement. Our strategy consisted in designing simplified biomimetic peptides, and describing the corresponding intramolecular interactions with actinides. A carboxylic pentapeptide of the form DDPDD has been at the starting point of this work in order to further assess the influence of the peptide sequence on the topology of the complexes. To do so, various linear (Asp/Ala permutations, peptoïds) and cyclic analogues have been synthesized. Furthermore, in order to include the hydroxamic function (with a high affinity for Fe(III)) in the peptide, both desferrioxamine and acetohydroxamic acid have been investigated. However because of difficulties in synthesis, we have not been able to test these peptides. Three actinide cations have been considered at oxidation state +IV (Th, Np, Pu) and compared to Fe(III), often considered as a biological surrogate of Pu(IV). The spatial arrangement of the peptide around the cation has been probed by spectrophotometry and X-ray Absorption Spectroscopy. The spectroscopic data and EXAFS data adjustment lead us to rationalize the topology of the complexes as a function of the peptide sequence : mix hydroxy polynuclear species for linear and cyclic peptides, mononuclear for the desferrioxamine complexes. Furthermore, significant differences have appeared between Fe(III) and actinide(IV), related to differences of reactivity in aqueous medium.

Derivados de alumínio e gálio trivalentes com os sideróforos desferrioxamina (dfo) e desferrioxamina-cafeína (dfcaf) foram preparados e caracterizados em solução através de espectrometria de massas, voltametria cíclica, espectroscopia vibracional na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de próton. Confirmações adicionais da formação de MeL (Me = Al3+, Ga3+; L = dfo ou dfcaf) foram obtidas através de equilíbrios competitivos com as sondas fluorimétricas 8-hidroquinolina e desferrioxamina fluorescente. Observou-se que os complexos MeL são estáveis em solução, e que os derivados de alumínio são mais estáveis do que os de gálio. Também através da interação com o complexo calceína-ferro, observou-se que MeL se formaram em solução. Estudos de docking preliminares mostram que dfcaf pode ter o mesmo mecanismo de entrada em Escherichia coli que outros antibióticos transportadores de ferro. O efeito \"cavalo de Tróia\" consiste no carregamento seletivo de íons tóxicos através do sistema de absorção de ferro dos microrganismos mediado por sideróforos. A atividade biológica dos complexos MeL foi estudada através da inibição do crescimento de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Candida albican. Em geral, dfcaf é mais ativo do que dfo, possivelmente devido à sua maior lipofilicidade. Os complexos MeL foram em geral mais ativos do que os metais ou ligantes separadamente, possivelmente pela absorção dos íons tóxicos facilitada pelos sideróforos, demonstrando o efeito \"cavalo de Tróia\". A bactéria Gram-positiva S. aureus apresentou maior resistência do que as Gram-negativas, e interessantemente o fungo C. albicans foi sensível a esses tratamentos. Esses resultados mostram a possibilidade de usar tais metalofármacos como tratamento para infecções microbianas. / Trivalent aluminum gallium derivatives with siderophores desferrioxamine (dfo) and desferrioxamine-caffeine (dfcaf) were prepared and characterized in solution using mass spectroscopy, cyclic voltammetry, vibrational spectroscopy and 1H nuclear magnetic resonance. Further confirmation of the formation of MeL (Me = Al3+, Ga3+, L = dfo or dfcaf) was obtained through competitive equilibria with the fluorimetric probes 8-quinoline and fluorescent desferrioxamine. It was observed that MeL complexes are stable in solution, and that aluminum derivatives are more stable than gallium. Also through interaction with calcein-iron complex, it was observed that MeL formed in solution. Preliminary docking studies show that complexes derived from dfcaf may have the same internalization mechanism in Escherichia coli as other iron-carrier antibiotics. The \"Trojan horse effect\" is the selective loading of toxic ions through the iron uptake system of microorganisms mediated by siderophores. The biological activity of MeL complexes was studied by growth inhibition of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus and Candida albicans. In general, dfcaf is more active than dfo possibly due to its increased lipophilicity. MeL complexes were generally more active than the metals or ligands separately, possibly by absorption of toxic ions facilitated by siderophores, demonstrating the \"Trojan horse effect\". The Gram-positive bacterium S. aureus showed greater resistance than Gram-negative bacteria , and interestingly the fungus C. albicans was sensitive to these treatments. These results show the possibility of using such metallodrugs as a treatment for microbial infections.

Derivados de alumínio e gálio trivalentes com os sideróforos desferrioxamina (dfo) e desferrioxamina-cafeína (dfcaf) foram preparados e caracterizados em solução através de espectrometria de massas, voltametria cíclica, espectroscopia vibracional na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de próton. Confirmações adicionais da formação de MeL (Me = Al3+, Ga3+; L = dfo ou dfcaf) foram obtidas através de equilíbrios competitivos com as sondas fluorimétricas 8-hidroquinolina e desferrioxamina fluorescente. Observou-se que os complexos MeL são estáveis em solução, e que os derivados de alumínio são mais estáveis do que os de gálio. Também através da interação com o complexo calceína-ferro, observou-se que MeL se formaram em solução. Estudos de docking preliminares mostram que dfcaf pode ter o mesmo mecanismo de entrada em Escherichia coli que outros antibióticos transportadores de ferro. O efeito \"cavalo de Tróia\" consiste no carregamento seletivo de íons tóxicos através do sistema de absorção de ferro dos microrganismos mediado por sideróforos. A atividade biológica dos complexos MeL foi estudada através da inibição do crescimento de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Candida albican. Em geral, dfcaf é mais ativo do que dfo, possivelmente devido à sua maior lipofilicidade. Os complexos MeL foram em geral mais ativos do que os metais ou ligantes separadamente, possivelmente pela absorção dos íons tóxicos facilitada pelos sideróforos, demonstrando o efeito \"cavalo de Tróia\". A bactéria Gram-positiva S. aureus apresentou maior resistência do que as Gram-negativas, e interessantemente o fungo C. albicans foi sensível a esses tratamentos. Esses resultados mostram a possibilidade de usar tais metalofármacos como tratamento para infecções microbianas. / Trivalent aluminum gallium derivatives with siderophores desferrioxamine (dfo) and desferrioxamine-caffeine (dfcaf) were prepared and characterized in solution using mass spectroscopy, cyclic voltammetry, vibrational spectroscopy and 1H nuclear magnetic resonance. Further confirmation of the formation of MeL (Me = Al3+, Ga3+, L = dfo or dfcaf) was obtained through competitive equilibria with the fluorimetric probes 8-quinoline and fluorescent desferrioxamine. It was observed that MeL complexes are stable in solution, and that aluminum derivatives are more stable than gallium. Also through interaction with calcein-iron complex, it was observed that MeL formed in solution. Preliminary docking studies show that complexes derived from dfcaf may have the same internalization mechanism in Escherichia coli as other iron-carrier antibiotics. The \"Trojan horse effect\" is the selective loading of toxic ions through the iron uptake system of microorganisms mediated by siderophores. The biological activity of MeL complexes was studied by growth inhibition of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus and Candida albicans. In general, dfcaf is more active than dfo possibly due to its increased lipophilicity. MeL complexes were generally more active than the metals or ligands separately, possibly by absorption of toxic ions facilitated by siderophores, demonstrating the \"Trojan horse effect\". The Gram-positive bacterium S. aureus showed greater resistance than Gram-negative bacteria , and interestingly the fungus C. albicans was sensitive to these treatments. These results show the possibility of using such metallodrugs as a treatment for microbial infections.

O ferro é essencial para a vida do ser humano, desempenhando um papel fundamental no metabolismo. Contudo, quando não armazenado em compartimentos biológicos adequados, o metal apresenta um potencial tóxico ao organismo, uma vez que contribui para a formação de espécies reativas de oxigênio. A sobrecarga de ferro é uma condição desfavorável para portadores de algumas disfunções genéticas, como a hemocromatose, ou de anemias crônicas que requeiram transfusões de sangue periódicas, como é o caso da talassemia. Os fármacos atuais que controlam a patologia, como a desferrioxamina (DFO), requerem infusão subcutânea lenta, causando desconforto em pacientes e podendo trazer um série de complicações, como insuficiência hepática e renal. A modificação dessas moléculas com biopolímeros é uma proposta para minimizar efeitos colaterais e aumentar a biodisponibilidade do fármaco no organismo. Dentre esses biopolímeros, destacam-se as albuminas proveniente do soro bovino (BSA) e do ovo (OVA), que têm baixa toxicidade, baixo custo e abundância de sítios reativos, que quando modificados, favorecem reação com a desferrioxamina. Como resultado, houve a reação dos biopolímeros com a desferrioxamina, com mudanças em suas estruturas secundárias e possível dimerização, resultando na formação de conjugados possuem afinidade com íon ferro e capacidade antioxidante semelhante ao fármaco original, características que tornam os compostos bons candidatos a uma alternativa à terapia de quelação. Os conjugados BSA-DFO e OVA-DFO podem reagir, além do ferro, com gadolínio, fazendo com o que os complexos tenham uma potencial aplicação como agentes de contraste em ressonância magnética de imagem (MRI). Neste trabalho, vimos que o complexo entre Gd(III) e BSA-DFO apresentou uma relaxatividade de 52,92 s-1 mM-1 para T2 e 45,37 s-1 mM-1 para T1 , um valor bem superior aos fármacos disponíveis no mercado, que apre-sentam relaxatividade entre 4 e 5 s-1 mM-1, o que foi explicado por sua elevada massa molecular, indicando que poderia ter bons efeitos na qualidade de MRI, com menores doses. / Iron is essential for human life, playing a fundamental role in metabolism. However, when not stored in appropriate biological compartments, the metal presents a toxic potential to the body, contributing to the formation of reactive oxygen species (ROS). Iron overload is an unfavorable condition for people with certain genetic disorders, such as hemochromatosis, or chronic anemias that require periodic blood transfusions, as thalassemia. Current drugs that control the pathology, as desferrioxamine, require slow subcutaneous infusion, causing discomfort in patients and may lead to a number of complications, such as hepatic and renal failures. As a result, the biopolymers were reacted with desferrioxamine, with changes in their secondary structures and possible dimerization, resulting in the formation of conjugates with iron ion affinity and antioxidant capacity similar to the original drug, characteristics that make the compounds good candidates for an alternative chelation therapy As a result, the reaction of the biopolymers with desferrioxamine caused a change in the secondary structure, with possible formation of dimers and showing different mobility when exposed to an electric potential difference. Not all polymer chains have reacted with DFO, however BSA-DFO complex has antioxidant capacity similar to the original drug. The BSA-DFO and OVA-DFO conjugates can react, in addition to iron, with gadolinium, making the complexes potential contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). In this work, the complex between Gd(III) and BSA-DFO presented a relaxativity of 52,92 s-1 mM-1 for T2 and 45,37 s-1 mM-1 for T1, values higher than the available drugs in the market (4 - 5 s-1 mM-1) which was explained by the high molecular weight, indicating a good effects on the quality of MRI, with lower doses.

O ferro é um elemento químico abundante e importante para os organismos. No ser humano, as reações redox do ferro são essenciais para a grande maioria das suas funções enzimáticas, mas fora dos compartimentos bioquímicos adequados pode se tornar uma toxina potencial para o organismo, já que pode catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). A sobrecarga de ferro pode se dar no sistema nervoso central. Várias evidências indicam que o estresse oxidativo é um dos fatores determinantes nas doenças neurodegenerativas como a Doença de Alzheimer (AD). AD é caracterizada pela acumulação de agregados de proteína β-amilóide (Aβ). Tem-se evidência de que o Fe participaria ativamente no processo de agregação dos Aβ\'s e como gerador de radicais livres. A terapia de quelação é um tratamento convencional na sobrecarga do metal usando ligantes como a desferrioxamina (DFO). A cafeína por outro lado é uma xantina com atividade antioxidante. Estudos em modelos animais de AD indicam que a cafeína pode diminuir a produção de placas amilóides, bem como melhoria de aprendizagem e memória. Neste trabalho se sintetizou um ligante para o Fe baseado na DFO, a desferrioxamina-cafeína (DFCAF), que poderia ajudar a manter a homeostase normal do ferro cerebral. O DFCAF foi caracterizado por análise elementar, termogravimetria e métodos espectroscópicos (RMN, IR, Raman e UV/Vis). Foram avaliadas as propriedades de ligação do DFCAF com íons metálicos (Fe(III), Cu(II) e Mn(II)),onde a estequiometria metal:ligante sempre se manteve em 1:1. A atividade antioxidante do DFCAF foi avaliada frente ao sistema ferro/ascorbato, pelo método ORAC modificado, e por redução do radical DPPH. O DFCAF mostrou elevada afinidade por ferro em condições fisiológicas. Nos modelos pró-oxidantes dependentes de ferro,o DFCAF apresentou atividade antioxidante idêntica à do DFO. Tanto o ligante DFCAF livre quanto o complexo Fe(DFCAF) apresentaram permeabilidade em células HeLa, ao contrário do que se observou para DFO ou Fe(DFO). Foi possível observar que a conjugação da cafeína ao DFO produziu uma molécula nova, que preserva tanto as características de ligação do DFO quanto a estrutura da cafeína. Além disso, a presença de cafeína auxilia na permeabilidade celular de DFCAF, o que pode também ser um acréscimo de função na terapia de AD. / Iron is an abundant and important chemical element for organisms. In human beings, redox reactions of iron is essential to the vast majority of their enzymatic functions. However, outside suited biochemical compartments, iron may behave as a toxin, since it may catalyze the formation of reactive oxygen species (ROS). Iron overload may affect the central nervous system. Several evidences point to the role of iron in neurodegenerative conditions such as Alzheimer Disease (AD). AD is characterized by the accumulation of insoluble aggregates of the β-amiloid protein (Aβ), and iron may both actively induce the aggregation of Aβ and generate free radicals. Chelation therapy is the frontline treatment for iron overload, employing ligands such as desferrioxamine (DFO). Caffeine is a xanthine with antioxidant activity. Studies with animal models of AD indicate that caffeine may decrease the rate of formation of Aβ, as well as improve learning and memory. In this work, a ligand was synthesized incorporating the chelator moiety of DFO and the caffeine environment (DFCAF), which could help to maintain normal cerebral iron homeostasis. DFCAF was characterized by elemental analysis, thermal analysis and spectroscopic techniques. Binding of DFCAF with metal ions (Fe(III), Cu(II) and Mn(II)) occurred with a 1:1 metal:ligand stoichiometry. Antioxidant activity of DFCAF was assayed in the iron/ascorbate system, modified ORAC and reduction of DPPH radical. Whenever oxidation was iron-dependent, DFCAF displayed identical antioxidant activity as the parent DFO. Both free DFCAF and Fe(DFCAF) were permeable to HeLa cells. as opposed to the observed by DFO or Fe(DFO). It was possible to show that conjugation of caffeine to DFO lead to a new molecule which preserves both DFO binding properties and caffeine structure. The presence of the xanthine environment in DFCAF assists on its cell permeability, which can be of interest as an adjuvant on the therapy of AD.

A sobrecarga de ferro é uma condição prejudicial para os pacientes, que apresentam uma diminuição significativa na qualidade de vida. Os fármacos quelantes são moléculas que têm capacidade de uso clínico para atuar como atenuadores da sobrecarga de metais. Neste trabalho apresentamos uma análise de sideróforos do tipo hidroxamato e quinona, com o objetivo de ampliar a gama de terapia de sobrecarga de ferro. Para cada composto foi realizado um ensaio competitivo com a sonda calce- ína para verificar a capacidade de ligação do ferro, e um ensaio antioxidante baseado na supressão da oxidação dependente de ferro da dihidrorrodamina (DHR) sob ascorbato. Foi observado que o hidroxamato cíclico piridoxatina apresentou capacidade de sequestrar ferro de substratos de alta afinidade, tanto em meio tamponado quanto em meio intracelular. Em ambas as situações também se mostrou um antioxidante eficiente. Entretanto, parece ser o mais tóxico do grupo dos hidroxamatos (que ainda continha o hidroxamato linear desferricoprogênio e o aromático desferriastercromo). Outros compostos naturais também foram estudados como possíveis candidatos a fármacos para sobrecarga de ferro. Complexos de ferro foram caracterizados por espectrofotometria para avaliar a estequiometria possível, considerando os sítios de ligação para cada composto. Ensaios de fluorescência revelaram que entre os quatro compostos em estudo (ácido clorogênico, lapachol, hemateína e hematoxilina), o complexo entre ferro e hemateína apresenta maior estabilidade relativa do que outros. / Iron overload is a harmful condition for patients, who have a significant decrease in life quality. Chelating drugs are molecules that have the capacity for clinical use to act as attenuators of metal overload. In this work we present an analysis of hydroxamate and quinone-type siderophores, intending to broaden the range of iron overload therapy. For each compound it was conducted a competitive assay with the fluorescent probe calcein to verify the iron binding ability, and an antioxidant assay based on suppression of the iron-dependent oxidation of dihydrorhodamine (DHR) under ascorbate. It was observed that cyclic hydroxamate pyridoxatin displayed good ability to scavenge iron from high affinity substrates both in buffer and in intracellular medium. It was also an efficient antioxidant in both setups. However, pyridoxatin seems to be the most toxic from the hydroxamate group (composed also by the linear desferricoprogen and the aromatic desferriasterchrome). Other natural compounds have also been studied as possible candidates for iron-overload drug therapy. Iron complexes were characterized by spectrophotometry to assess the possible stoichiometry considering the binding sites for each compound. Fluorescence assays revealed that among the four compounds in study (chlorogenic acid, lapachol, hematein and hematoxylin), the complex between iron and hematein has higher relative stability than others.

O ferro é um elemento químico abundante e importante para os organismos. No ser humano, as reações redox do ferro são essenciais para a grande maioria das suas funções enzimáticas, mas fora dos compartimentos bioquímicos adequados pode se tornar uma toxina potencial para o organismo, já que pode catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). A sobrecarga de ferro pode se dar no sistema nervoso central. Várias evidências indicam que o estresse oxidativo é um dos fatores determinantes nas doenças neurodegenerativas como a Doença de Alzheimer (AD). AD é caracterizada pela acumulação de agregados de proteína β-amilóide (Aβ). Tem-se evidência de que o Fe participaria ativamente no processo de agregação dos Aβ\'s e como gerador de radicais livres. A terapia de quelação é um tratamento convencional na sobrecarga do metal usando ligantes como a desferrioxamina (DFO). A cafeína por outro lado é uma xantina com atividade antioxidante. Estudos em modelos animais de AD indicam que a cafeína pode diminuir a produção de placas amilóides, bem como melhoria de aprendizagem e memória. Neste trabalho se sintetizou um ligante para o Fe baseado na DFO, a desferrioxamina-cafeína (DFCAF), que poderia ajudar a manter a homeostase normal do ferro cerebral. O DFCAF foi caracterizado por análise elementar, termogravimetria e métodos espectroscópicos (RMN, IR, Raman e UV/Vis). Foram avaliadas as propriedades de ligação do DFCAF com íons metálicos (Fe(III), Cu(II) e Mn(II)),onde a estequiometria metal:ligante sempre se manteve em 1:1. A atividade antioxidante do DFCAF foi avaliada frente ao sistema ferro/ascorbato, pelo método ORAC modificado, e por redução do radical DPPH. O DFCAF mostrou elevada afinidade por ferro em condições fisiológicas. Nos modelos pró-oxidantes dependentes de ferro,o DFCAF apresentou atividade antioxidante idêntica à do DFO. Tanto o ligante DFCAF livre quanto o complexo Fe(DFCAF) apresentaram permeabilidade em células HeLa, ao contrário do que se observou para DFO ou Fe(DFO). Foi possível observar que a conjugação da cafeína ao DFO produziu uma molécula nova, que preserva tanto as características de ligação do DFO quanto a estrutura da cafeína. Além disso, a presença de cafeína auxilia na permeabilidade celular de DFCAF, o que pode também ser um acréscimo de função na terapia de AD. / Iron is an abundant and important chemical element for organisms. In human beings, redox reactions of iron is essential to the vast majority of their enzymatic functions. However, outside suited biochemical compartments, iron may behave as a toxin, since it may catalyze the formation of reactive oxygen species (ROS). Iron overload may affect the central nervous system. Several evidences point to the role of iron in neurodegenerative conditions such as Alzheimer Disease (AD). AD is characterized by the accumulation of insoluble aggregates of the β-amiloid protein (Aβ), and iron may both actively induce the aggregation of Aβ and generate free radicals. Chelation therapy is the frontline treatment for iron overload, employing ligands such as desferrioxamine (DFO). Caffeine is a xanthine with antioxidant activity. Studies with animal models of AD indicate that caffeine may decrease the rate of formation of Aβ, as well as improve learning and memory. In this work, a ligand was synthesized incorporating the chelator moiety of DFO and the caffeine environment (DFCAF), which could help to maintain normal cerebral iron homeostasis. DFCAF was characterized by elemental analysis, thermal analysis and spectroscopic techniques. Binding of DFCAF with metal ions (Fe(III), Cu(II) and Mn(II)) occurred with a 1:1 metal:ligand stoichiometry. Antioxidant activity of DFCAF was assayed in the iron/ascorbate system, modified ORAC and reduction of DPPH radical. Whenever oxidation was iron-dependent, DFCAF displayed identical antioxidant activity as the parent DFO. Both free DFCAF and Fe(DFCAF) were permeable to HeLa cells. as opposed to the observed by DFO or Fe(DFO). It was possible to show that conjugation of caffeine to DFO lead to a new molecule which preserves both DFO binding properties and caffeine structure. The presence of the xanthine environment in DFCAF assists on its cell permeability, which can be of interest as an adjuvant on the therapy of AD.

O ferro é essencial para a vida do ser humano, desempenhando um papel fundamental no metabolismo. Contudo, quando não armazenado em compartimentos biológicos adequados, o metal apresenta um potencial tóxico ao organismo, uma vez que contribui para a formação de espécies reativas de oxigênio. A sobrecarga de ferro é uma condição desfavorável para portadores de algumas disfunções genéticas, como a hemocromatose, ou de anemias crônicas que requeiram transfusões de sangue periódicas, como é o caso da talassemia. Os fármacos atuais que controlam a patologia, como a desferrioxamina (DFO), requerem infusão subcutânea lenta, causando desconforto em pacientes e podendo trazer um série de complicações, como insuficiência hepática e renal. A modificação dessas moléculas com biopolímeros é uma proposta para minimizar efeitos colaterais e aumentar a biodisponibilidade do fármaco no organismo. Dentre esses biopolímeros, destacam-se as albuminas proveniente do soro bovino (BSA) e do ovo (OVA), que têm baixa toxicidade, baixo custo e abundância de sítios reativos, que quando modificados, favorecem reação com a desferrioxamina. Como resultado, houve a reação dos biopolímeros com a desferrioxamina, com mudanças em suas estruturas secundárias e possível dimerização, resultando na formação de conjugados possuem afinidade com íon ferro e capacidade antioxidante semelhante ao fármaco original, características que tornam os compostos bons candidatos a uma alternativa à terapia de quelação. Os conjugados BSA-DFO e OVA-DFO podem reagir, além do ferro, com gadolínio, fazendo com o que os complexos tenham uma potencial aplicação como agentes de contraste em ressonância magnética de imagem (MRI). Neste trabalho, vimos que o complexo entre Gd(III) e BSA-DFO apresentou uma relaxatividade de 52,92 s-1 mM-1 para T2 e 45,37 s-1 mM-1 para T1 , um valor bem superior aos fármacos disponíveis no mercado, que apre-sentam relaxatividade entre 4 e 5 s-1 mM-1, o que foi explicado por sua elevada massa molecular, indicando que poderia ter bons efeitos na qualidade de MRI, com menores doses. / Iron is essential for human life, playing a fundamental role in metabolism. However, when not stored in appropriate biological compartments, the metal presents a toxic potential to the body, contributing to the formation of reactive oxygen species (ROS). Iron overload is an unfavorable condition for people with certain genetic disorders, such as hemochromatosis, or chronic anemias that require periodic blood transfusions, as thalassemia. Current drugs that control the pathology, as desferrioxamine, require slow subcutaneous infusion, causing discomfort in patients and may lead to a number of complications, such as hepatic and renal failures. As a result, the biopolymers were reacted with desferrioxamine, with changes in their secondary structures and possible dimerization, resulting in the formation of conjugates with iron ion affinity and antioxidant capacity similar to the original drug, characteristics that make the compounds good candidates for an alternative chelation therapy As a result, the reaction of the biopolymers with desferrioxamine caused a change in the secondary structure, with possible formation of dimers and showing different mobility when exposed to an electric potential difference. Not all polymer chains have reacted with DFO, however BSA-DFO complex has antioxidant capacity similar to the original drug. The BSA-DFO and OVA-DFO conjugates can react, in addition to iron, with gadolinium, making the complexes potential contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). In this work, the complex between Gd(III) and BSA-DFO presented a relaxativity of 52,92 s-1 mM-1 for T2 and 45,37 s-1 mM-1 for T1, values higher than the available drugs in the market (4 - 5 s-1 mM-1) which was explained by the high molecular weight, indicating a good effects on the quality of MRI, with lower doses.