L'opinion générale est que les ulcères sont rares pendant l'enfance, les lésions provoquées par Helicobacter pylori (H. pylori) ne se produisant que des décennies après l'acquisition de l'infection. L’infection par cette bactérie est en outre moins fréquente chez les enfants dans les pays développés par rapport aux adultes. Par ailleurs, l’usage chronique de médicaments gastro-toxiques est peu fréquent dans cette tranche d’âge. Cependant, plusieurs études ont montré qu’environ 1/10 des enfants référés pour des symptômes de dyspepsie en Europe et infectés par H. pylori présentent un ulcère gastrique ou duodénal, mais aussi que la fréquence de ces lésions chez les enfants non infectés n’est pas nulle.<p>Afin de déterminer la fréquence des ulcères gastriques et duodénaux et des érosions, nous avons commencé par réaliser une étude prospective avec la participation de 19 centres répartis dans 14 pays d'Europe. Tous les enfants référés pour une endoscopie haute ont été recrutés durant une brève période de 1 mois. Parmi les 694 enfants inclus, 56 (8,1%) avaient soit des ulcères (ulcère gastrique 17/56, 30% - ulcère duodénal 7/56, 13%) soit des érosions (érosions gastriques 21/56, 37% - érosions duodénales 9/56, 16% - érosions gastriques et duodénales 2/56, 4%). Cette étude a permis de confirmer que la fréquence des lésions augmente avec l’âge, les enfants atteints de lésions étant significativement plus âgés que les témoins. En effet, les lésions ont surtout été observées chez les enfants dans la deuxième décade de vie. Une infection par H. pylori était présente seulement chez 15 des 56 enfants (27%), un médicament gastro-toxique avait été utilisé chez 13/56 (23%), une maladie inflammatoire chronique de l’intestin était présente chez 7/56 (13%) et une polyarthrite juvénile chez 2/56 (4%, plus d'un facteur de risque présent dans la plupart des cas). Aucun facteur de risque n’a pu être démontré chez 24/56 enfants (43%), une proportion beaucoup plus élevée que celle initialement attendue.<p>Nous avons ensuite réalisé une étude cas-témoins prospective et multicentrique (12 centres participants). Tous les patients avec une lésion érosive ou ulcérée de la muqueuse gastroduodénale ont été inclus avec deux témoins appariés pour l’âge, le centre et la période. Sept cent trente-deux patients (244 cas dont 153 avec seulement des érosions et 91 avec un ou des ulcères, 488 témoins) ont été inclus. Les enfants qui avaient reçu un antibiotique, un inhibiteur de la pompe à proton ou un anti-H2 durant les 4 semaines précédant l’endoscopie ont été exclus de l’analyse statistique parce que ces médicaments influencent la détermination<p>7<p>du statut H. pylori et la gravité des lésions (42 cas et 98 témoins). Nos résultats montrent que, chez les enfants, l'infection à H. pylori est un facteur de risque pour les ulcères duodénaux et les érosions duodénales, mais pas pour les lésions gastriques. Le sexe masculin, la consommation d'AINS, les maladies rénales chroniques et le tabagisme sont d'autres facteurs de risque indépendants de lésions érosives ou d’ulcères gastroduodénaux. Cependant, aucun facteur de risque identifiable n’a été retrouvé dans une grande proportion d'enfants (97/202, 48.0%) ce qui confirme les résultats de notre première étude.<p>Chez les adultes également la proportion d’ulcères sans infection à H. pylori et sans prise d’AINS est en augmentation ces dernières années tout en restant plus faible que chez l’enfant. La fréquence des ulcères gastriques et duodénaux avec un diamètre d’au moins 5 mm a été comparée, dans notre centre et dans un centre d’endoscopie adulte situé dans la même région de Bruxelles, sur une période de deux ans. Ces données montrent que les ulcères sont moins fréquents chez les enfants que chez les adultes (20/1279 enfants avec endoscopie haute - 1,6% vs adultes 58/1010 - 5,7%, OR 0,30, 95%CI 0,10-0.86, p = 0,02) et surtout moins fréquemment associés à une infection par H. pylori (8/20 vs 40/58, OR 0,26, 95%CI 0,16- 0.78, p <0,0001).<p>Comme l’activation de la réponse immunitaire locale est inefficace pour éliminer l’infection par H. pylori et serait plutôt impliquée dans la pathogenèse des lésions de la muqueuse, nous avons comparé la réponse immunitaire muqueuse des lymphocytes T et les réponses naïves chez les enfants et chez les adultes infectés par H. pylori ainsi que chez des témoins non infectés appariés pour l’âge.<p>Dans une première étude, nous avons obtenu des biopsies de la muqueuse antrale chez 43 patients dyspeptiques (12 enfants, 31 adultes). Les concentrations de cytokines libérées dans le milieu de culture et la densité de cellules CD3+, CD25+ et CD69+ ont été évaluées par cytométrie en flux. Le nombre de cellules sécrétant de l’interféron-γ (IFN-γ), de l’interleukine-4 (IL-4) et de l’IL-10 a été mesuré par ELISPOT. Les données obtenues montrent que l’augmentation de la sécrétion d'IFN-γ et l’élévation du nombre de cellules secrétant de l’IFN-γ au niveau de la muqueuse antrale lors d’une infection par H. pylori sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes.<p>8<p>Dans une seconde étude, nous avons comparé l’infiltrat inflammatoire de la muqueuse antrale dans différents groupes d’âge (moins de 8 ans, 8 à 17 ans, 18 à 55 ans) de patients successifs infectés par H. pylori et des témoins appariés pour l’âge. Nous avons montré une corrélation entre l'âge et la densité de neutrophiles, de cellules CD3+ et de CD8+, mais pas de cellules CD20+. Le recrutement des neutrophiles dans la muqueuse antrale est plus faible chez les enfants et apparaît corrélé avec une plus faible activation du facteur de transcription NF-kB (déterminé par immunohistochimie et par EMSA) dans cette même muqueuse. L’infiltrat inflammatoire et l’activation du NF-kB sont légèrement (mais non significativement) plus intenses en cas d’infection par une souche plus virulente (facteur de virulence cagA). Ces souches cagA+ sont retrouvées en proportion équivalente dans les différents groupes d’âge. Par contre, la charge bactérienne, mesurée par un score semi-quantitatif en histologie, n’influence pas l’intensité de l’infiltrat inflammatoire.<p>En conclusion :H. pylori reste un facteur étiologique majeur pour les ulcères et les érosions duodénales chez l’enfant, mais pas pour les lésions gastriques dans les pays à faible prévalence de l'infection et la proportion de lésions associées à une infection est plus faible que chez les adultes. Aucun facteur d’exposition connu ne peut être associé aux lésions endoscopiques dans la moitié des cas, ce qui justifiera des études ultérieures pour identifier d’autres causes exogènes ou endogènes à ces lésions.<p>La réponse immunitaire de l’hôte est impliquée dans la pathogenèse des lésions gastroduodénales associées à une infection par H. pylori. Or il a été démontré dans les travaux faisant l’objet de cette thèse que cette réponse immunitaire est plus faible chez l’enfant que chez l’adulte pour certains facteurs (cytokines Th1, immunité humorale, recrutement des polynucléaires et des lymphocytes au niveau muqueux, activation du facteur de transcription NF-κB). D’autres études confirment la plus faible réponse humorale et Th1, mais également Th17 ainsi qu’une activation plus intense des Treg. Les cytokines ou les voies de signalisation responsables de cette réponse immunitaire plus faible restent inconnues, ce qui ouvre la voie à d’autres investigations. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le rôle majeur de l’Helicobacter pylori dans l’étiopathogénie des maladies gastroduodénales (gastrite, ulcère gastrique et duodénal, lymphome gastrique) est bien établi aujourd’hui. L’OMS l’a reconnue comme jouant un rôle important dans la survenue des lésions cancéreuses gastriques. La prévalence de l’infection à H. pylori varie selon les pays de 20% à 90% avec des taux supérieurs à 60% dans les pays en développement, dont le Bénin. Les méthodes usuelles de diagnostic sont soit invasives nécessitant une endoscopie gastrique avec biopsies (test rapide à l’urée, histologie, culture et PCR), soit non-invasives (test respiratoire à l’urée marquée au carbone, sérologie, et détection de l’antigène dans les selles). La trithérapie associant un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et deux antibiotiques choisis parmi l’amoxicilline, la clarithromycine et le métronidazole est recommandée pour son traitement. La survenue de résistance des souches H. pylori aux différents antibiotiques devient une cause majeure de l’échec des régimes d’éradication.<p>Afin d’évaluer l’applicabilité et l’efficacité des régimes thérapeutiques recommandés en pratique courante, et à partir d’une étude de cohorte prospective, nous avons étudié la prévalence de l’infection à H. pylori chez les patients consultant à la clinique de Gastroentérologie de l’hôpital universitaire Erasme à Bruxelles, déterminé son taux de résistance primaire aux antibiotiques, et évalué le taux d’éradication d’H. pylori par la trithérapie. Nous avons aussi évalué la performance du test de détection de l’antigène d’H. pylori dans les selles pour le diagnostic chez l’adulte (avant traitement) comparé avec les méthodes de référence (culture, histologie), également dans le contrôle de l’éradication.<p>Au Bénin, nous avons évalué à partir d’une étude transversale prospective, la prévalence de l’infection à H. pylori dans une population en milieu urbain et rural. Nous avons déterminé la distribution par famille des sujets infectés, ainsi que l’influence des variables démographiques individuelles, et les caractéristiques socio-économiques familiales sur le risque de l’infection.<p>La prévalence de résistance primaire à la clarithromycine et au métronidazole fut observée respectivement dans 3% et 31% des souches isolées. Aucune résistance primaire à l’amoxicilline et à la tétracycline n’a été observée.<p>Les analyses en intention de traiter, ont montré que H. pylori a été éradiqué chez 80% des patients inclus dans l’étude thérapeutique. Le taux d’échec d’éradication fut de 20%. Comparé au 14C-TRU, le test HpSA avait une sensibilité de 100%, une spécificité de 91%, VPP de 69%, VPN de 100%. De même, la sensibilité du test HpSA par rapport aux deux méthodes usuelles (culture et histologie) est de 96.5% pour une spécificité de 91.2%, une VPP de 90.3% et une VPN de 96.8%. <p>Au Bénin, la prévalence de H. pylori était de 75.4% en ville et de 72.3% dans le village (p = 0.459). Aucune association n’a été observée avec l’âge, le sexe, le niveau d’instruction, la taille du ménage, l’activité économique ou le mode d’approvisionnement en eau potable. Le taux d’infection était plus élevé chez les enfants dont les parents étaient infectés et chez ceux ayant une mère H. pylori positive (p < 0.001). L’analyse multivariée par régression logistique a montré que la densité d’occupation des dortoirs [OR (95%) = 9.82 (4.13-23.31)] p < 0.001), et le statut des mères dans le ménage ([OR (95%) = 3.85 (1.53-9.67)] p < 0.001) étaient les prédicteurs indépendants de l’infection par H. pylori. Le risque de l’infection chez les enfants était 13 fois plus élevé quand les deux parents sont simultanément positifs OR (95% CI) = 13.6 (3.63-51.22), il l’était respectivement de 5.3 (1.52-18.45); 2.7 (0.47-15.44), quand la mère et le père sont positifs p < 0.001. Aussi le risque d’infection à H. pylori comparé aux enfants qui dorment seul dans leur chambre, était élevé pour ceux qui dorment avec un ou deux personnes OR (95% CI) = 5.2 (1.08-25.16), p < 0.05, et plus élevé chez les enfants qui dorment à 4 ou plus OR (95% CI) = 16.6 (2.66-103.44), p < 0.005, comparé à ceux qui dorme seuls. Donc, le contact avec des personnes infectées au sein de la famille et la vie en promiscuité, étaient associés avec un risque d’infection plus élevé indiquant une transmission intrafamiliale de l’infection par H. pylori.<p>En conclusion, nos résultats montrent une séroprévalence encore élevée de l’infection à H. pylori dans la population béninoise. Une surveillance de l’épidémiologie accompagnée de mesures de prévention ciblées sur les facteurs potentiels de risque de l’infection doit être poursuivie. La validation du test de détection de l’antigène dans les selles avant traitement et dans le contrôle de l’éradication de la bactérie pour le suivi thérapeutique des patients infectés, est une alternative intéressante notamment au Bénin. Le taux de résistance primaire pour le métronidazole est actuellement stable en Belgique, alors que la prévalence de la résistance à la clarithromycine mérite d’être précisée par d’autres études multicentriques. La trithérapie classique à base d’inhibiteur de la pompe à protons–amoxicilline-clarithromycine reste recommandable en première intention. La surveillance épidémiologique de l’infection basée sur la prévalence locale des souches clarithro-résistantes et métronidazole-résistantes devrait être poursuivie.<p><p><p><p><p><p><p><p><p><p><p>SUMMARY OF THE THESIS<p>The major role of H. pylori in the etiopathogeny of various gastroduodenal diseases (gastritis, gastric and duodenal ulcers, gastric lymphoma) is well established today. The World Health Organization concluded that H. pylori plays a causal role in the chain of events leading to cancer of the stomach.<p>The prevalence of H. pylori infection varies by country from 20% to 90%, with higher prevalence rates over 60% observed in developing countries, including Bénin. The usual methods allowing the diagnosis of the gastric infection by H. pylori are either invasive, requiring a gastric endoscopy and biopsies (fast urease test, anatomopathological examination, culture and PCR), or noninvasive (breath test with 13C or 14C marked urea, serology and stool antigen detection). Triple therapy associating a proton pump inhibitor (PPI) with two antibiotics, chosen between amoxicillin, clarithromycin and metronidazole, is currently recommended. Resistance of H. pylori strains to antibiotics becomes a major determinant in the failure of eradication of regimens.<p>To evaluate the applicability and efficacy of the therapeutic recommendations in our pratice, based on a prospective study, we studied the prevalence of H. pylori infection in the outpatient population of the Gastroenterology clinic at the Erasme University hospital in Brussels, determined its rate of primary resistance to antimicrobial agents and evaluated the rate of eradication of H. pylori by triple therapy. We also evaluated the performance of a stool antigen detection test for the diagnosis of H. pylori infection in adults (before treatment) compared with reference methods (culture and histology) as well as in control of eradication.<p>In Benin, we evaluated by a cross-sectional study the prevalence of the infection with H. pylori in the population living in urban and rural environment. We determined the family distribution of infected subjects as well as the influence of individual demographic variables and of the socio-economic family characteristics on the risk of infection.<p>In Brussels, primary resistance to clarithromycin and metronidazole was observed in 3% and 31% of the isolates, respectively. No primary resistance to amoxicillin and tetracycline was observed. By intention to treat analysis, H. pylori was eradicated in 80% of patients included in the therapeutic study. The rate of eradication failure was 20%. In comparison with 14C-Urea breath test, the H. pylori Stool Antigen test showed a sensitivity of 100%, a specificity of 91 %, PPV of 69%, and NPV of 100%. Compared to the reference methods (culture and histology), the HpSA test had a sensitivity of 96.5% and a specificity of 91.2%. PPV of 90.3% and NPV of 96.8%. <p>In Benin, the prevalence of H. pylori antibodies was 75.4% in town and 72.3% in the village (P= 0.459). No association was found between infection and age, sex, education level, size of the household, economic activity or source of drinking water. The infection rate was higher in children of parents who were both infected and also in those whose mother was infected (p < 0.001). By logistic regression analysis, the density of occupation of dormitories (more than three persons sharing dormitory, [OR (95%) = 9.82 (4.13-23.31)] p < 0.001), and mother status within the household ( [OR (95%) = 3.85 (1.53-9.67) ] p < 0.001), were independent predictors for H. pylori infection. The risk of H. pylori infection in children was 13 times higher when the two parents were simultaneously positive: OR (95% CI) = 13.6 (3.63-51.22) and it was respectively of 5.3 (1.52-18.45); 2.7 (0.47-15.44), when mother and father were positive p < 0.001. H. pylori infection risk in children was higher for a sharing a dormitory with one or two persons, OR (95% CI) = 5.2 (1.08-25.16), p < 0.05 and was even higher if a dormitory of 4 persons or more, OR (95% CI) = 16.6 (2.66-103.44), p < 0.005 as compared to sleeping alone. Family contact with infected persons and crowded living conditions were associated with increased risk of infection consistent with intrafamilial H. pylori transmission.<p>In conclusion, our results confirm a still high H. pylori seroprevalence in population in Benin. An epidemiolgic survey with prevention mesures targeted on potential risk predictors should be going on. Validation of antigen detection test in patients stools before treatment and for eradication control could be an interested alternative, notably in Benin. Primary resistance rate on metronidazole is stable today in Belgium, though the resistance prevalence on clarithromycin should be determined by other multicentric studies. Standard triple therapy by (PPI)-amoxicillin-clarithromycin is still recommended in first intention to treat. Epidemiological survey of infection based on local prevalence of claritromycin-resistant and metronidazole-resistant strains should be continued.<p><p><p><p><p><p> / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished