L'objectif de la thèse était d'évaluer les liens entre propriétés biomécaniques et imagerie rachidienne. A cette fin, un protocole expérimental in vitro a été mis en oeuvre sur 22 disques intervertébraux lombaires humains. Des essais caractérisant la mobilité sous charge, la viscoélasticité et la réponse dynamique des disques ont été réalisés, tandis que des radiographies, discographies et coupes IRM ont été recueillies. Les disques ont fait l'objet d'analyses macroscopiques et chimiques. Des modèles rhéologiques ont été développés. Enfin, des images radiographiques en double énergie ont été reconstruites. Trois grandes classes de caractéristiques ont été extraites des images: les grades de dégénérescence issus de trois modalités différentes, la géométrie et les singularités pathologiques. Pour chaque sollicitation, leurs effets ont été recherchés. Les anomalies de type scoliose ou calcifications de grande taille affectaient fortement la mobilité. Après exclusion des spécimens les plus pathologiques, des relations entre amplitudes de mobilité et géométrie (hauteur et surface) ont pu être mis en évidence. Fluage, relaxation et hystérésis étaient liés, et principalement affectés par la dégénérescence. Peu de caractéristiques disponibles influaient le comportement dynamique. Enfin, le numéro atomique équivalent du disque intervertébral a pu être mesuré grâce à la radiographie en double énergie, et partiellement validé par l'analyse chimique. Ainsi cette thèse a permis de quantifier, à l'aide de l'imagerie, certains aspects du comportement biomécanique du disque intervertébral.

Le rôle de l’inflammation dans la discopathie dégénérative a pu être étudié dans certains modèles animaux, de tissus post-mortem ou parfois dans des tissus chirurgicaux mais ce phénomène reste encore mal compris. La dégénérescence des disques intervertébraux peuvent être à l’origine de diverses pathologies rachidiennes telles que la hernie discale, la radiculopathie et la myélopathie. Le disque subit un déséquilibre homéostasique, une néoinnervation et une néovascularisation laissant pénétrer les cellules immunitaires au sein du disque. Nous avons analysé 78 échantillons de plasma de patients atteints de pathologie du rachis ayant eu recours à la chirurgie. Les patients ont été stratifié en quatre groupes selon la présence ou l’abscence de myélopathie, hernie discale, radiculopathie, spondylolisthésis, lésions nerveuses et canal étroit. Nous avons identifié un profil de biomarqueurs plasmatiques propre à chacun des groupes. Un profil pro-inflammatoire (augmentation de la protéine C-ractive (CRP), du facteur de nécrose tumorale (TNFα)) semble s’apparié aux patients souffrant de myélopathie, avec une augmentation significative de neurofilament à chaine légère (NfL), confirmant une atteinte de la moelle épinière et une dégradation axonale. Les patients atteints de radiculopathie, ont de faibles niveaux de cytokines pro-inflammatoires. Les patients souffrant de spondylolisthésis semblent être caractérisés par l’augmentation de la chimiokine 22 à motif CC (CCL22) et de la molécule soluble d’adhésion intercellulaire (sICAM-1). La concentration en adiponectine est diminuée chez tous les patients. Des niveaux élevés des biomarqueurs de CD40-ligand soluble (sCD40L), de lipocalin-2 (LCN2) et du sérum amyloïde A (SAA) étaient associés à la dégénérescence des disques intervertébraux. / The role of inflammation in degenerative disc disease has been studied in animal models, in post-mortem tissue and surgical tissue, but the phenomenon remains poorly understood. Degeneration of the intervertebral discs contributes to various spinal pathologies such as disc herniation, radiculopathy, and myelopathy. The disc undergoes homeostatic imbalance, neoinnervation, and neovascularization, allowing immune cells to penetrate the disc tissue. We analyzed blood samples from patients with spinal pathology who had undergone surgery. We stratified patients according to their clinical criteria, and measured inflammatory, antiinflammatory, and trophic biomarkers in samples and compared them with healthy donor samples. We develop a plasma biomarker profile specific to subgroups of patients. A pro-inflammatory profile (increased CRP, TNFα) appears to be associated with patients suffering from myelopathy, with a significant increase in NfL, confirming damage to the spinal cord and axonal degradation compared with other patients and healthy donors. Patients with radiculopathy had low levels of pro-inflammatory cytokines. Patients suffering from spondylolisthesis seem to be characterized by an increase in CCL22 and sICAM-1, which may allow macrophages to penetrate the damaged disc. Adiponectin concentration was lower in all patient subgroups compared to healthy donors. The elevated levels of the biomarkers sCD40L, LCN2 and SAA, were linked to intervertebral degeneration.

La dégénérescence discale est généralement considérée comme le résultat de l'insuffisance chronique de la nutrition de ses cellules due à un déficit du renouvellement de la matrice extra-cellulaire. Des chargements mécanique excessifs et répétés sont parmi les principales causes créant des lésions dans les disques et à terme précipitent la dégénérescence discale. En modélisant le fonctionnement multi-physique du disque par un modèle quadriphasique couplé à un modèle métabolique des cellules, l'objectif de ce travail est d'aider à une meilleure compréhension du fonctionnement discal. Puis par une approche numérique, le lien entre sollicitation mécanique, nutrition et dégénérescence est étudié. Dans un premier temps, le disque a été représenté en 2D. L'effet d'un cycle nycthéméral simplifié sur les paramètres osmotico-mécaniques et nutritionnels du disque lombaire d'un sujet de corpulence normale et d'un sujet en surpoids ou portant des charges a alors été analysé. Dans un second temps, à travers une approche 3D, l'influence sur la fonction discale de mouvements rapides associés à la vie quotidienne, telles qu'une flexion, une flexion latérale et une rotation axiale, a été quantifiée. En outre, pour ces deux approches, une étude comparative a été réalisée afin d'étudier l'influence réelle de la convection par rapport à la diffusion dans le transport des nutriments. Ainsi, ce travail constitue une contribution à une meilleure compréhension de l'évolution spatiale et temporelle des nutriments et des paramètres osmotico- mécaniques du disque intervertébral, lorsque ce dernier est soumis à différents types de chargements. / Disc degeneration is generally regarded as the result of chronic insufficiency of cell nutrition due to a lack of renewal of the extracellular matrix. Excessive and repeated mechanical loads are among the leading causes of injury in the disc and eventually precipitate disc degeneration. By modeling the multi-physics functioning of the disc by a quadriphasic model coupled with a metabolic model, the aim of this work is to contribute to a better understanding of the disc functions. With a numerical approach, the relationship between mechanical stress, nutrition and degeneration is studied. The disc was first represented in 2D. The effect of a simplified circadian cycle on the osmotico-mechanical and nutritional parameters of lumbar disc of a normal weight and overweight (or carrying loads) subjects was then analyzed. After that, through a 3D approach, the influence of the disc function towards rapid movements such as bending, lateral bending and axial rotation was quantified. In addition to these two approaches, a comparative study was conducted to investigate the real influence of convection compared to diffusion in the transport of nutrients. This work contributed to a better understanding of the spatial and temporal evolution of nutrients and osmotico-mechanical parameters of the intervertebral disc when it is subjected to different loadings.

Dans notre société, la lombalgie est une pathologie fréquente représentant un vrai problème de santé publique au coût important et en constante augmentation.<br />Il est maintenant largement admis que la dégénérescence du disque intervertébral (DIV) est la principale cause de lombalgie. Cette dégénérescence est un processus complexe caractérisé par des changements biochimiques et structuraux intervenant dans les différents tissus du DIV. Aujourd'hui, seuls des traitements médicaux symptomatiques de la lombalgie sont disponibles et il n'existe pas de traitement spécifique de la dégénérescence discale.<br />L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique reconnue comme un outil non invasif et totalement atraumatique de diagnostic chez l'homme. L'IRM permet de caractériser la morphologie et la physiologie d'un être vivant à partir des modifications de l'état de l'eau dans ses tissus. De part la composition du DIV (principalement de l'eau) l'IRM s'avère être particulièrement adaptée à l'étude du DIV sain ou dégénératif, ainsi qu'à sa régénération dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité d'un traitement. <br />Les objectifs de ce projet ont d'abord été de développer un protocole d'IRM in vivo du DIV chez le lapin, capable de différencier des DIV sains et pathologiques et de mettre en évidence différents stades de dégénérescence discale. Ce protocole a ensuite permis d'évaluer l'efficacité de nouvelles techniques de réparation discale développées par la société Abbott Spine SA.<br />En parallèle de ce travail chez le lapin, l'IRM in vivo du DIV de souris a été développée, dans le but d'utiliser des modèles transgéniques de pathologies articulaires et d'étudier leur impact sur le DIV.

Le disque intervertébral est principalement composé de deux types de tissu : le nucleus pulposus au centre contenu par l'annulus fibrosus en périphérie.Le nucleus est relativement bien décrit dans la littérature contrairement à l'annulus dont la constitution bi-phasique couplée à une structure à fibres orientées reste délicate à modéliser. La caractérisation hydro-chimio-mécanique représente un point clé dans la compréhension des phénomènes qui régissent le comportement de l'organe.Pour répondre au manque d'information, deux axes de travail sont mis en place : expérimental et numérique.La réalisation de tests de traction cyclique associés à des techniques de corrélation d'images permet de fournir une base de données complète du comportement.Elle est ensuite utilisée pour identifier un modèle hydro-chimio-mécanique qui traduit le comportement non-linéaire, anisotrope, dissipatif ainsi que la sensibilité aux variations d'environnement chimique du tissu observés expérimentalement.L'intérêt majeur de cette méthode est l'identification simultanée de l'ensemble des paramètres du modèle au cours de sollicitations proches des conditions physiologiques sur chacune des éprouvettes.Ce protocole réduit ainsi les incertitudes liées aux variabilités inter-individus et inter-localisations pour obtenir des valeurs de paramètres plus fiables.La formulation identifiée permettra de proposer un modèle compréhensif des transferts de fluide impliqués dans les processus de nutrition cellulaire.Ce sujet s'intègre dans une réflexion plus large relative à la compréhension des couplages hydro-chimio-mécaniques dans les tissus biologiques.L'enjeu est de quantifier l'impact des stimuli mécaniques sur l'évolution des tissus humains et leur adaptation aux conditions environnementales. / Intervertebral disc is mainly divided into two parts : nucleus pulposus surrounding by annulus fibrosus.Nucleus is relatively well described in literature, on the other hand annulus remains difficult to model due to its bi-phasic constitution coupled with an oriented fibres structure.Hydro-chemo-mechanical characterization represent a key point to reach a better understanding of this organ.To overcome this lack of knowledge, two axes are developed in this work : experimental and numerical.Cyclic tensile tests associated to digital image correlation techniques allow to obtain a large amount of data on global tissue behaviour.It permit to identify a hydro-chemo-mechanical model which takes in account the non-linear, anisotropic and dissipative behaviours.It also highlights sensibility to chemical variations in tissue environment observed experimentally.The most important point of this work is the simultaneous parameter identification performed on each sample during solicitations similar to in vivo conditions.This protocol reduce inter-individuals and inter-localisations discrepancies and leads to an accurate bundle of parameters.The formulation aims to accurately model fluid motion inside intervertebral disc tissues which is related to cell nutrition, growth and homoeostasis.This work is involved in a larger problematic about hydro-chemo-mechanical coupling within biological tissues.It will allow to quantify mechanical stimuli influence on human tissues evolution and adaptation to environment conditions.

La dégénérescence des disques intervertébraux (DD) est un processus naturel qui touche une grande partie de la population. Toutefois, elle peut devenir pathologique et ainsi être accélérée par de multiples facteurs et conduire à un dysfonctionnement précoce des disques lombaires. La DD est un phénomène asymptomatique, ce qui le rend délicat à diagnostiquer précocement. Dans ce cadre, le présent travail vise à développer une méthodologie de diagnostic de la DD utilisant imagerie médicale et modélisation biomécanique.Les disques intervertébraux (DIV) sont des articulations fibro-cartilagineuses qui lient les vertèbres du rachis entre elles. Ils ont pour rôle de supporter et redistribuer les chargements appliqués au rachis tout en assurant sa mobilité. Le DIV peut être assimilé d’un point de vue mécanique à un milieu poreux biologique dont le squelette est formé par la matrice extracellulaire (MEC) et la phase fluide par son contenu hydrique. C’est un milieu hétérogène et anisotrope. Possédant une pression osmotique interne élevée, les DIV ne sont pas vascularisés et possèdent un contenu hydrique important dans lesquels les nutriments cellulaires diffusent à partir des vertèbres adjacentes. Cette particularité rend le fonctionnement des disques très dépendant de la régulation en eau en particulier lorsque ces derniers sont soumis à des sollicitations mécaniques non physiologiques.L’une des clés dans l’élaboration d’un diagnostic fiable de la DD peut être de déterminer de manière objective certaines des caractéristiques internes au disque relatives à son hydratation. Dans le présent travail, une méthodologie de diagnostic quantitatif de la viabilité discale et plus largement de la DD est ainsi proposée. Cette méthodologie se base sur un couplage entre l’imagerie médicale et l’analyse par modélisation du comportement biomécanique du DIV. Un modèle physique biphasique du DIV est développé à l’aide de données déduites d’images IRM. Ce modèle tient compte de l’anisotropie du DIV et des effets induits par les déformations mécaniques sur le processus de transport nutritif.La partie mécanique du modèle est tout d’abord validée en utilisant des résultats d’essais de relaxation réalisés précédemment par l’équipe de biomécanique d’IRPHE. Le modèle est à même de reproduire la distribution de la porosité à l’intérieur du DIV et la perte d’eau suite à un effort mécanique. Cela permet de confirmer la fiabilité de la méthodologie de diagnostic développée pour les cas étudiés. En intégrant le couplage mécano-métabolique, la réponse biomécanique du DIV à des chargements quasi statiques et cycliques est ensuite analysée. / Intervertebral disc degeneration (DD) is a natural process affecting a large part of the population. However, it can be accelerated by several factors and then become associated to lumbar disc pathologies. Given that the DD is symptomless, it is complicated to diagnostic it early. In this context, the present work aims to develop a new methodology of DD diagnostic based on medical imaging and biomechanical modeling.The intervertebral discs (IVD) are fibro-cartilaginous joints that connect vertebrae together ensuring their relative motion. They support and distribute loads applied on the spine. Mechanically, the IVD can be assimilated to a biological porous media in which the solid phase is composed of the extracellular matrix (MEC) and the fluid phase is formed by water content. It is a non-homogeneous and anisotropic component. The IVD is nonvascularized and characterized by a high water content in which cell nutrients diffuses from the adjacent vertebrae. Given this latter particularity, the porosity of the IVD presents a key factor in in its functioning especially when exposed to mechanical non-physiological loads. One of the main keys in the elaboration of a reliable DD diagnostic is to determine objectively some of the IVD interne properties related to its water content. In the present work, a new quantitative methodology of DD diagnostic is proposed. This method is based on a coupling between the medical imaging and the IVD biomechanical behavior modeling. A biphasic IVD model is developed using data from MRI imaging. This model takes into account the anisotropy of the IVD and the effect of the mechanical deformation on the nutrient transport process.The mechanical part of the developed model was firstly validated using results of relaxation tests previously performed by the biomechanics staff of IRPHE. The model is able to predict water distribution within the IVD and the water loss as response to a mechanical load. These results confirm the reliability of the developed diagnostic methodology for the studied cases. The biomechanical response to quasi-static and cyclic loads is then analyzed. The present work proposes and evaluates a new methodology of DD quantitative diagnostic. It also analyzes and compares mechanical and metabolic responses to quasi-static and cyclic loads.

Le travail présenté dans le manuscrit concerne la conception d'un dispositif médical de classe III pour des applications en ingénierie tissulaire du derme et du disque intervertébral.Il s'agit d'une solution aqueuse de chitosane, stérilisée par autoclave, et dont le pH et l'osmolarité ont été ajustés selon un procédé de dialyse classique. Cette solution possède des propriétés de gélification in situ innovantes, ce qui lui confère de très bonnes propriétés mécaniques quelques minutes après l'injection, sans l'utilisation d'agents de réticulation mais de façon modulable en fonction de la concentration en polymère. De plus, cette solution possède une bonne injectabilité favorisant le développement d'une technique d'implantation mini-invasive pour la régénération du derme et du disque intervertébral. Un critère de performance rhéologique a notamment été mis au point afin de relier l'injectabilité aux propriétés mécaniques de l'injectât (dermal filler).Les propriétés mécaniques de l'injectât gélifié doivent être comparables au tissu natif en particulier pour le dermal filler mais aussi pour le disque intervertébral. Le comportement mécanique viscoélastique du disque intervertébral a été évalué par des essais de relaxation de contraintes et modélisé avec un modèle de Maxwell solide à trois branches. Ces essais ont été conduits sur des disques sains, ayant subi une altération de structure (fenestration) et après l'injection de biopolymères.La solution de chitosane a été injectée (i) dans le tissu cutané de deux modèles animaux : le porc et le rat et (ii) dans le disque intervertébral de deux modèles animaux : le porc et le lapin. La biocompatibilité ainsi que la réponse biologique de solutions/gels physique de chitosane in vivo ont été validées pour tous ces modèles animaux / This work deals with the conception of a class III medical device for applications in tissue engineering of dermis and intervertebral disc.This device consists in an aqueous chitosan solution, sterilized by autoclaving, with pH and osmolality adjusted by a dialysis process. This chitosan solution shows in situ gelation ability with a post-injection increase of mechanical properties. This feature is related to polymer concentration, gelation time, and is performed without external cross-linking agent. In addition, the solution exhibits a good injectability allowing the development of minimally invasive techniques to treat dermis and intervertebral disc diseases. A rheological performance criterion was defined linking injectability to mechanical properties of the implant (dermal filler).Mechanical properties of gel implant formed in contact with body fluids, in situ, have to be similar to that of native tissues. The viscoelastic behavior characterization of intervertebral disc was performed using stress relaxation and was modeled using a generalized solid Maxwell model (composed of three Maxwell elements). The tests were performed on healthy disc, fenestrated discs and after biopolymers injection.Chitosan solutions were injected into (i) porcine and rat cutaneous tissue and (ii) porcine and rabbit intervertebral discs. The biocompatibility and biofunctionality of chitosan solutions and physical hydrogels was evidenced in vivo for all animals

Le disque intervertébral est principalement composé de deux types de tissu : le nucleus pulposus au centre contenu par l'annulus fibrosus en périphérie.Le nucleus est relativement bien décrit dans la littérature contrairement à l'annulus dont la constitution bi-phasique couplée à une structure à fibres orientées reste délicate à modéliser. La caractérisation hydro-chimio-mécanique représente un point clé dans la compréhension des phénomènes qui régissent le comportement de l'organe.Pour répondre au manque d'information, deux axes de travail sont mis en place : expérimental et numérique.La réalisation de tests de traction cyclique associés à des techniques de corrélation d'images permet de fournir une base de données complète du comportement.Elle est ensuite utilisée pour identifier un modèle hydro-chimio-mécanique qui traduit le comportement non-linéaire, anisotrope, dissipatif ainsi que la sensibilité aux variations d'environnement chimique du tissu observés expérimentalement.L'intérêt majeur de cette méthode est l'identification simultanée de l'ensemble des paramètres du modèle au cours de sollicitations proches des conditions physiologiques sur chacune des éprouvettes.Ce protocole réduit ainsi les incertitudes liées aux variabilités inter-individus et inter-localisations pour obtenir des valeurs de paramètres plus fiables.La formulation identifiée permettra de proposer un modèle compréhensif des transferts de fluide impliqués dans les processus de nutrition cellulaire.Ce sujet s'intègre dans une réflexion plus large relative à la compréhension des couplages hydro-chimio-mécaniques dans les tissus biologiques.L'enjeu est de quantifier l'impact des stimuli mécaniques sur l'évolution des tissus humains et leur adaptation aux conditions environnementales.