Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La compression élastique (CE) est un traitement médical qui est prescrit en cas d'insuffisance veineuse. Récemment, la CE rencontre aussi un certain succès auprès des sportifs pour la récupération. Cependant, malgré l'utilisation de plus en plus massive de la CE, son action biomécanique sur le membre inférieur n'est pas encore bien caractérisée. Pour contribuer à cette caractérisation, un modèle biomécanique 3D des tissus mous de la jambe sous CE a été développé et appliqué à un panel de sujets. Chaque modèle est personnalisé : la géométrie est reconstruite à partir des images tomographiques 3D de la jambe de chaque sujet et les conditions aux limites reproduisent fidèlement la pression localement appliquée par la CE sur la peau. De plus, les propriétés hyper-élastiques des tissus mous sont identifiées pour chaque sujet par recalage du modèle. Une méthode de recalage originale a été spécifiquement développée et mise en œuvre pour cette application : elle consiste à utiliser les images tomographiques 3D de la jambe déformée comme données expérimentales pour le recalage. Finalement, le modèle donne accès au champ de pression transmis par la CE aux tissus mous internes. Les principales conclusions sont que le champ de pression à l'intérieur de la jambe n'est pas transmis uniformément et qu'il y a de fortes variabilités inter-sujets. En outre, le modèle permet d'obtenir des indications sur le confort et l'efficacité de la CE. Il a ainsi été possible de montrer que l'intensité des pressions maximales subies par les tissus mous de la jambe est inversement proportionnelle à l'épaisseur du tissu adipeux. Les principales perspectives du travail concernent la validation clinique de ces conclusions sur un nombre significatif de sujets, puis leur exploitation en vue d'améliorer les traitements.

Devant la complexité croissante des pratiques chirurgicales et les préoccupations éthiques et médico-légales, les simulateurs chirurgicaux ont su montrer a priori leur utilité. Mais pour être vraiment efficaces, ils doivent être précis. Nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse, menée en étroite collaboration avec le service de gynécologie obstétrique de l'hôpital L'archet II de Nice, au développement d'un logiciel de simulation d'opérations chirurgicales réaliste. Basé sur la méthode des éléments finis, il prend en compte des lois de comportement hyperélastiques, supposées être parmi les mieux adaptées pour décrire le comportement mécanique des tissus mous. Après avoir mis en évidence des instabilités numériques de notre code éléments finis du fait de l'utilisation de ces lois, nous nous sommes intéressés à un modèle visco-hyperélastique. Ne cherchant pas en première approximation à rendre compte du comportement visqueux des organes, la part visqueuse de la loi de comportement a été déterminée de façon à être suffisamment faible pour ne pas modifier le comportement global des tissus mais suffisamment grande pour éliminer les instabilités. Une méthodologie d'identification par analyse inverse qui a nécessité, outre la mise au point de notre code éléments finis, le développement d'essais mécaniques appropriés, a été appliquée à l'identification des paramètres rhéologiques d'un corps utérin et d'une trompe de Fallope. De façon à identifier le comportement des organes au plus près de qu'il est in vivo, les essais expérimentaux ont été réalisés juste après leur ablation, dans une salle contiguë au bloc opératoire. Le développement d'un module de découpe, basé sur la méthode du "kill-element" nous a par ailleurs permis de simuler une suite d'opérations chirurgicales élémentaires allant de la stabilisation des organes, à l'aide de pinces chirurgicales, à leur découpe à l'aide de ciseaux chirurgicaux, pour lesquels nous avons observé de bons résultats qualitatifs.

Introduction : Le TNF-a, impliqué dans l'inflammation et la défense de l'hôte, aaussi des propriétés anti-tumorales et est utilisé dans le traitement local des sarcomesdes membres. P53 est un anti-oncogène dont la mutation est associée audéveloppement de tumeurs. Des données expérimentales ont démontré une relationentre activité anti-tumorale de TNF-a et le statut de p53. Matériel et méthodes : Notre objectif a été d'étudier en immunohistochimie lestatut de p53 chez 110 patients atteints de sarcomes et traités par TNF-a. Ensuite,dans 8 sarcomes cultivés ex-vivo, nous avons étudié la localisation de l'apoptoseinduite par le TNF-a par microscopie confocale. Puis, dans 9 lignées de sarcomeshumains, nous avons testé la relation p53/TNF-a en abrogeant p53 grâce à un sh-RNA, ou en utilisant des petites molécules telles que CP-31398 ou Nutlin-3a aptes àrestaurer p53. Enfin, pour mieux comprendre les mécanismes de résistance au TNF-a,nous avons mesuré par méthode EMSA la liaison de NF-kB à l'ADN et recherché parRT-PCR quels gènes de l'apoptose étaient différentiellement régulés.Résultats : Le statut muté de p53 corrèle avec la réponse histologique autraitement par TNF-a chez l'homme. L'apoptose induite par le TNF-a est trouvée aussibien au niveau de la cellule endothéliale que de la cellule tumorale. De plus, laréponse au TNF-a est modulée par le statut de p53 puisque dans les lignées étudiées,l'abrogation de p53 supprime celle-ci alors que la réparation d'une activité p53 permetde l'augmenter. Enfin, une potentialisation de l'apoptose induite par TNF-a estobservée lorsqu'il est associé avec CP-31398 ou Nutlin-3a et elle corrèle avec ladiminution de la liaison du NF-kB à l'ADN. Une augmentation de l'expression desgènes RIPK2, TP53BP2 et GADD45 et une diminution de l'expression de TGF-b1 etFAIM est observée lorsque l'association de Nutlin-3a et TNF-a est synergique sur lamort cellulaire.Conclusions : Ces résultats suggèrent que l'utilisation de molécules capablesde restaurer l'activité de p53 peut inverser la résistance des sarcomes des tissusmous au traitement par TNF-a. Dans ce contexte, des études cliniques pourraientexploiter cette approche pour l'utiliser dans le cadre des sarcomes particulièrementrésistants aux traitements conventionnels ainsi que dans d'autres tumeurs.

Le projet de thèse concerne la construction, la génération et l'identification de modèles continus stochastiques, pour des milieux hétérogènes exhibant des comportements non linéaires. Le domaine d'application principal visé est la biomécanique, notamment au travers du développement d'outils de modélisation multi-échelles et stochastiques, afin de quantifier les grandes incertitudes exhibées par les tissus mous. Deux aspects sont particulièrement mis en exergue. Le premier point a trait à la prise en compte des incertitudes en mécanique non linéaire, et leurs incidences sur les prédictions des quantités d'intérêt. Le second aspect concerne la construction, la génération (en grandes dimensions) et l'identification multi-échelle de représentations continues à partir de résultats expérimentaux limités / This work is concerned with the construction, generation and identification of stochastic continuum models, for heterogeneous materials exhibiting nonlinear behaviors. The main covered domains of applications are biomechanics, through the development of multiscale methods and stochastic models, in order to quantify the great variabilities exhibited by soft tissues. Two aspects are particularly highlighted. The first one is related to the uncertainty quantification in non linear mechanics, and its implications on the quantities of interest. The second aspect is concerned with the construction, the generation in high dimension and multiscale identification based on limited experimental data

Parmi les processus fondamentaux qui ont lieu pendant le développement d'un organisme, la morphogenèse est un des plus complexes. De nombreuses études expérimentales ont contribué à mieux comprendre les mécanismes morphogénétiques dans les organismes vivants. Cependant peu de modèles mathématiques ont été proposés afin d'étudier la morphogenèse dans les tissus vivants. Dans ce contexte, la thèse se propose de développer de nouveaux modèles mathématiques pour étudier les changements de forme dans les tissus mous tubulaires. L'approche adoptée est macroscopique où le tissu biologique est considéré comme un milieu continu déformable. L'hypothèse principale sur laquelle se basent les modèles proposés est la suivante: pendant les processus de croissance et remodelage, des contraintes résiduelles peuvent s'accumuler dans le tissu et, une fois une valeur critique dépassée, le mener à un changement morphologique sous la forme d'une instabilité élastique. Pour cela, les modèles développés intègrent les théories modernes de croissance et remodelage, dans le cadre de la thermomécanique des systèmes ouverts. Ensuite, l'analyse de stabilité linéaire permet de calculer les seuils et modes de l'instabilité élastique en utilisant la méthode des déformations incrémentales superposées aux déformations finies. L'ensemble de ces techniques (théorie morpho-élastique) est utilisé dans cette thèse afin de modéliser deux différents processus morphogénétiques ayant lieu dans les tissus mous tubulaires : la formation d'une variété des formes dans le système gastro-intestinal et le flambage hélicoïdal dans les organes tubulaires avec précontraintes. / Among the fundamental processes involved in the development of an organism, morphogenesis is one of the most complex. During the past centuries, an amount of experimental studies have improved our actual knowledge of the mechanisms which drive many morphogenetic processes in living organisms. Only recently, experiments have been complemented with mathematical modeling as a tool for proving novel insights on morphogenesis in soft tissues. In this context, this thesis aims at developing new mathematical models for the formation of patterns and forms in soft tubular organs. A macroscopic approach is adopted, where the tissue is considered as a continuum body undergoing growth and remodeling. The main idea behind the proposed models is that during growth and remodeling, residual stresses can arise and once they exceed a critical value, an elastic instability can occur in the tissue and lead to a morphological change. Therefore, the morphoelastic models are developed integrating the modern theories of growth and remodeling within the framework of the thermo-mechanics of open systems. The occurrence of the elastic instability is investigated using the method of incremental deformations superposed on finite deformations. The critical thresholds for the onset of the instability are determined together with the modes of the associated instability pattern. The morphoelastic theory is applied to the modeling of different morphogenetic processes occurring in soft tubular organs and gives useful insights in two interesting problems: the formation of the wide range of patterns in the gastro-intestinal system and the occurrence of torsional instabilities in pre-stressed tubular organs.

La nécessité de simulations de tissus mous, tels que les organes internes, se pose avec le progrès des domaines scientifiques et médicaux. Le but de ma thèse est de développer un nouveau modèle générique, topologique et physique, pour simuler les organes humains. Un tel modèle doit être facile à utiliser, doit pouvoir effectuer des simulations en temps réel avec un niveau de précision permettant l'utilisation à des fins médicales. Cette thèse explore de nouvelles méthodes de simulation et propose des améliorations pour la modélisation de corps déformables. Les méthodes proposées visent à pouvoir effectuer des simulations rapides, robustes et fournissant des résultats physiquement précis. L'intérêt principal de nos solutions réside dans la simulation de tissus mous élastiques a petites et grandes déformations à des fins médicales. Nous montrons que pour les méthodes existantes, la précision pour simuler librement des corps déformables ne va pas de pair avec la performance en temps de calcul. De plus, pour atteindre l'objectif de simulation rapide, de nombreuses approches déplacent certains calculs dans une étape de pré-traitement, ce qui entraîne l'impossibilité d'effectuer des opérations de modification topologiques au cours de la simulation comme la découpe ou le raffinement. Dans cette thèse, le cadre utilisé pour les simulations s'appelle TopoSim. Il est conçu pour simuler des matériaux à l'aide de systèmes masses-ressorts (MSS) avec des paramètres d'entrée spécifiques. En utilisant un MSS, qui est connu pour sa simplicité et sa capacité à effectuer des simulations temps réel, nous présentons plusieurs améliorations basé physiques pour contrôler les fonctionnalités globales du MSS qui jouent un rôle clé dans la simulation de tissus réels. La première partie de ce travail de thèse vise à reproduire une expérience réelle de simulation physique qui a étudié le comportement du tissu porcin à l'aide d'un rhéomètre rotatif. Son objectif était de modéliser un corps viscoélastique non linéaire. A partir de l'ensemble des données acquises, les auteurs de l'expérience ont dérivé une loi de comportement visco-élastique qui a ensuite été utilisée afin de la comparer avec nos résultats de simulation. Nous définissons une formulation des forces viscoélastiques non linéaires inspirée de la loi de comportement physique. La force elle-même introduit une non linéarité dans le système car elle dépend fortement de l'amplitude de l'allongement du ressort et de trois paramètres spécifiques à chaque type de tissu. La seconde partie de la thèse présente notre travail sur les forces de correction de volume permettant de modéliser correctement les changements volumétriques dans un MSS. Ces forces assurent un comportement isotrope des solides élastiques et un comportement correct du volume quel que soit la valeur du coefficient de Poisson utilisé. La méthode nécessite de résoudre deux problèmes: l'instabilité provoquant des plis et les contraintes de Cauchy. Nos solutions à ces limitations impliquent deux étapes. La première consiste à utiliser trois types de ressorts dans un maillage entièrement hexaédrique: les arêtes, les faces diagonales et les diagonales internes. Les raideurs des ressorts dans le système ont été formulées pour obéir aux lois mécaniques de base. La deuxième étape consiste à ajouter des forces de correction linéaires calculées en fonction du changement de volume et des paramètres mécaniques du tissu simulé, à savoir le coefficient de Poisson et le module de Young [etc…] / The need for simulations of soft tissues, like internal organs, arises with the progress of the scientific and medical environments. The goal of my PhD is to develop a novel generic topological and physical model to simulate human organs. Such a model shall be easy to use, perform the simulations in the real time and which accuracy will allow usage for the medical purposes.This thesis explores novel simulation methods and improvement approaches for modeling deformable bodies. The methods aim at fast and robust simulations with physically accurate results. The main interest lies in simulating elastic soft tissues at small and large strains for medical purposes. We show however, that in the existing methods the accuracyto freely simulate deformable bodies and the real-time performance do not go hand in hand. Additionally, to reach the goal of simulating fast, many of the approaches move the necessary calculations to pre-computational part of the simulation, which results in inability to perform topological operations like cutting or refining.The framework used for simulations in this thesis is designed to simulate materials using Mass Spring Systems (MSS) with particular input parameters. Using Mass-Spring System, which is known for its simplicity and ability to perform fast simulations, we present several physically-based improvements to control global features of MSS which play the key role in simulation of real bodies

Introduction : Le TNF-a, impliqué dans l’inflammation et la défense de l’hôte, aaussi des propriétés anti-tumorales et est utilisé dans le traitement local des sarcomesdes membres. P53 est un anti-oncogène dont la mutation est associée audéveloppement de tumeurs. Des données expérimentales ont démontré une relationentre activité anti-tumorale de TNF-a et le statut de p53. Matériel et méthodes : Notre objectif a été d’étudier en immunohistochimie lestatut de p53 chez 110 patients atteints de sarcomes et traités par TNF-a. Ensuite,dans 8 sarcomes cultivés ex-vivo, nous avons étudié la localisation de l’apoptoseinduite par le TNF-a par microscopie confocale. Puis, dans 9 lignées de sarcomeshumains, nous avons testé la relation p53/TNF-a en abrogeant p53 grâce à un sh-RNA, ou en utilisant des petites molécules telles que CP-31398 ou Nutlin-3a aptes àrestaurer p53. Enfin, pour mieux comprendre les mécanismes de résistance au TNF-a,nous avons mesuré par méthode EMSA la liaison de NF-kB à l’ADN et recherché parRT-PCR quels gènes de l’apoptose étaient différentiellement régulés.Résultats : Le statut muté de p53 corrèle avec la réponse histologique autraitement par TNF-a chez l’homme. L’apoptose induite par le TNF-a est trouvée aussibien au niveau de la cellule endothéliale que de la cellule tumorale. De plus, laréponse au TNF-a est modulée par le statut de p53 puisque dans les lignées étudiées,l’abrogation de p53 supprime celle-ci alors que la réparation d’une activité p53 permetde l’augmenter. Enfin, une potentialisation de l’apoptose induite par TNF-a estobservée lorsqu’il est associé avec CP-31398 ou Nutlin-3a et elle corrèle avec ladiminution de la liaison du NF-kB à l’ADN. Une augmentation de l’expression desgènes RIPK2, TP53BP2 et GADD45 et une diminution de l’expression de TGF-b1 etFAIM est observée lorsque l’association de Nutlin-3a et TNF-a est synergique sur lamort cellulaire.Conclusions : Ces résultats suggèrent que l’utilisation de molécules capablesde restaurer l’activité de p53 peut inverser la résistance des sarcomes des tissusmous au traitement par TNF-a. Dans ce contexte, des études cliniques pourraientexploiter cette approche pour l’utiliser dans le cadre des sarcomes particulièrementrésistants aux traitements conventionnels ainsi que dans d’autres tumeurs. / Introduction: Although named for its antitumor properties, TNF-a is implicatedin a wide spectrum of diseases including chronic inflammation, autoimmunity andcancer. It is used for the loco regional treatment of limb’s sarcoma. P53 is an antioncogenewhose mutation is associated with tumour development. Experimental datademonstrated that TNF-a cytotoxic activity and p53 status are related.Material and methods: Our objective was to study by immunohistochemistrythe p53 status in 110 sarcoma patients treated by isolated limb perfusion with TNF-a. Then, we studied by confocal microscopy in 8 freshly obtained sarcoma tumours,the localization of apoptosis. Finally, in 9 sarcoma cell lines with different p53 status,we tested the p53/TNF-a relationship by abrogating p53 with a sh-RNA and by usingsmall molecules known to restore p53 functions. To better understand the mechanismsof resistance to TNF-a, we measured by EMSA the NF-kB-binding to DNA and withRT-PCR, we explored the regulation of some apoptosis related genes.Results: We demonstrated a relationship between p53 status and thehistological response to TNF-a use in humans. TNF-a induced apoptosis was presentin endothelial cells as well as in the tumour cells. TNF-a cytotoxicity was dependent onthe p53 status since in the cell lines studied, p53 abrogation reduced it and p53restoration allowed it to increase. Moreover, a potentiation of TNF-a cytotoxic effectwas observed when it was combined to CP-31398 or Nutlin-3a. The killing magnitudewas therefore related to the decrease in the NF-kB-binding to DNA when Nutlin-3awas added. A gene expression increase for RIPK2, TP53BP2 and GADD45 and adecrease for TGF-b1 and FAIM was observed if the combined treatment wassynergistic on tumour death cells.Conclusions: These results suggest that the use of compounds able to restorep53 activity could reverse the soft tissue sarcoma’s resistance to TNF-a treatment.Clinical studies should be performed in order to utilize this approach and to use it inthe context of sarcomas that are particularly resistant to conventional treatments.

La contention, c'est-a-dire une action mécanique appliquée sur un membre humain dans le but d'aider le sang à refluer vers le coeur, est de plus en plus répandue et pénètre le marché du grand public. Notamment, la contention progressive telle que proposée par BVSport® pour les membres inférieurs est actuellement utilisée lors d'efforts musculaires prolongés ou lors de la récupération musculaire après l'effort. Des essais cliniques ont aussi montré son efficacité dans le cas d'insuffisances veineuses légères à modérées. Les développements récents vont maintenant vers une personnalisation de la prescription et une adaptation de la contention aux différents degrés d'insuffisance veineuse. Cependant, actuellement, aucun moyen de mesure ne permet de déterminer la pression qui est réellement appliquée sur un patient donné par l'article de contention présent, encore moins la pression transmise au système vasculaire profond. L'apport majeur de ce travail réside dans la mise en oeuvre d'une méthodologie qui permet de répondre à ces deux problématiques.Cependant, actuellement, aucun moyen de mesure ne permet de déterminer la pression qui est réellement appliquée sur un patient donné par l'article de contention présent, encore moins la pression transmise au système vasculaire profond. L'apport majeur de ce travail réside dans la mise en oeuvre d'une méthodologie qui permet de répondre à ces deux problématiques. Pour cela, il est d'abord nécessaire d'identifier de manière atraumatique et non-invasive les propriétés mécaniques in vivo des tissus biologiques de la jambe. Les caractérisations in vivo des tissus mous biologiques sont rares dans la littérature (elles concernent principalement la peau), car aucune méthode de mesure atraumatique de la déformation des tissus internes n'a été validée jusqu'à présent. Dans ce travail, la contention progressive est utilisée comme chargement mécanique. Des images IRM de la jambe sont prises sous différents niveaux de contention et un modèle EF 2D du mollet sous contention a été développé en déformations planes. Le modèle est soumis a une pression qui tient compte du rayon de courbure de la jambe (lot de Laplace) et cette pression est déduite de la réponse du tricot aux essais de traction spécifiques mis en place. L'identification des paramètres mécaniques du modèle est réalisée en optimisant la mesure de similarité entre les images de la jambe comprimée et les images déformées par le modèle. Finalement, une fois l'identification réalisée, le modèle numérique 2D permet alors un calcul biofidèle et personnalisé des pressions internes au mollet engendrées par le port d'un tricot de contention donné. Cela permet d'une part de déterminer la répartition spatiale des pressions à l'intérieur du mollet et d'autre part de comparer les pressions appliquées sur le mollet à celles prescrites. On montre ainsi que l'effet de la contention progressive dépend de manière non négligeable de la morphologie des tissus sous-jacents (muscles et graisse sous-cutanée). La méthodologie développée dans ce travail doit maintenant être appliquée sur un nombre de patients significatif pour pouvoir dégager les principales tendances de distributions des pressions internes en fonction des différents morphotypes.

Modéliser la déformation de structures anatomiques en temps réel est un problème crucial en simulation médicale. En raison des grandes différences existantes dans leur forme et leur constitution, un modèle unique est insuffisant face à la variété des comportements mécaniques. Par conséquent, nous avons identifié deux principaux types de structures: les organes pleins (cerveau, foie, prostate etc.) et les organes creux (colon, vaisseaux sanguins, estomac etc.). Notre réponse à cette problématique est double. Notre première contribution est une implémentation GPU d'un modèle éléments finis qui est non-linéaire, anisotropique et viscoélastique pour les structures pleines. Notre seconde contribution est un environnement pour modéliser en temps réel les structures fines via un modèle parallèlisable et co-rotationnel utilisant des éléments coques et une approche pour mailler une surface complexe avec des éléments coques courbes. Bien que les deux modèles de tissus soient basés sur la mécanique continue pour une meilleure précision, ils sont tous les deux capables de simuler la déformation d'organes en temps réel. Enfin, leur implémentation dans l'environnement open source SOFA permettra la diffusion de ces deux modèles afin de participer à l'amélioration du réalisme des simulateurs médicaux.