Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de internação hospitalar nos países sul americanos cuja forma de apresentação e causa de descompensação mais comum é a congestão. Abordagens como o automonitoramento com educação dos pacientes, visitas domiciliares, assistência via telefone e o uso de tecnologias de telemonitoramento são estratégias que têm se mostrado eficientes na redução de desfechos clínicos através da identificação de sinais e sintomas precoces de descompensação. A utilização de protocolos de ajuste de diurético validados é pouco explorada neste contexto. Visando preencher esta lacuna este estudo se propôs a testar um protocolo de ajuste de diurético. Objetivo: Comparar a efetividade de um algoritmo de ajuste de diurético (AAD) em desfechos clínicos (redução de admissões hospitalares e manutenção da estabilidade clínica) em 90 dias. Métodos: Estudo tipo PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End Point), paralelo de 2 grupos. Pacientes com indicação de ajuste de furosemida durante as consultas ambulatoriais de rotina foram randomizados. O grupo intervenção (GI) teve a dose de diurético ajustada com o AAD e recebeu quatro telefonemas (um por semana) por 30 dias para reforçar também a orientação sobre manejo não-farmacológico. Os participantes do grupo controle (GC) tiveram a dose de diurético ajustado por um médico no momento da inclusão no estudo e não receberam ligações telefônicas. Os pacientes de ambos os grupos retornaram para a avaliação final em um mês. Foram analisados os desfechos primários (admissões por IC e por todas as causas) e o desfecho combinado (admissões, modificação no Escore Clínico de Congestão - ECC em dois pontos e modificação da classe funcional). Resultados: Foram incluídos 166 pacientes predominantemente do sexo masculino (58%), com média de idade de 63 (±13) anos. A taxa de admissão hospitalar em 90 dias para a IC no GI foi de 8% e de 15% no GC (p =0,161). Quando avaliado o desfecho combinado de admissão e piora da IC, os pacientes do GI 22(31%) apresentaram menos desfechos se comparado ao GC 13 (16%), p=0,021 e risco relativo (RR)= 0,813 (0,67-0,98). Estima-se que os pacientes do GI têm um risco 19% menor de apresentar um desfecho combinado se comparado aos pacientes do GC. Conclusões: A utilização do AAD somado a orientações não farmacológicas não reduziu admissões por IC e por todas as causas. Na avaliação do desfecho combinado (admissões, modificação no ECC em dois pontos e modificação da classe funcional), o resultado foi favorável e significativo para a utilização do algoritmo, reduzindo as admissões e piora da IC para pacientes ambulatoriais. / Introduction: Heart failure (HF) is the main cause of hospitalization in South American countries, whose type of presentation and most common cause of decompensation is congestion. Approaches such as self-monitoring with patient education, home visits, telephone support and use of telemonitoring technologies are strategies that have been effective in reducing clinical outcomes by identifying early signs and symptoms of decompensation. The use of validated diuretic adjustment protocols is poorly explored in this context. In order to fulfill this gap, this study intended to test a diuretic adjustment protocol. Objective: To compare the effectiveness of a diuretic adjustment algorithm (DTA) on clinical outcomes (hospital admission reduction and clinical stability maintenance) at 90 days. Methods: Parallel PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End Point) study of two groups. Patients with indication for furosemide adjustment during routine outpatient appointments were randomized. The intervention group (IG) had its diuretics dose adjusted using the DTA and received four telephone calls (one per week) for 30 days to reinforce the non-pharmacological management guideline. The subjects in the control group (CG) had their diuretics dose adjusted by a physician at the time they were included in the study and did not get telephone calls. Patients from both groups returned for the final assessment at one month. The primary endpoint was analyzed (admissions for HF and all-cause) and the combined endpoint (admissions Escore Clínico de Congestão - ECC change at two points and change of functional class). Results: 166 patients who were predominantly of the male sex (58%) were included, at the mean age of 63 (±13). The hospital admission rate at 90 days for HF in IG was 8% and 15% in CG (p =0.161). When the combined endpoint of admission and worsening HF was evaluated, patients in IG 22 (31%) had fewer outcomes when compared with CG 13 (16%), p =0.021, and relative risk (RR) = 0.813 (0.67-0.98). Patients in IG were estimated to have a 19% lower risk for presenting a combined endpoint when compared with patients in CG. Conclusions: The use of DTA together with non-pharmacological guidelines did not reduce admissions due to HF and all causes. When the combined endpoint (admissions, ECC change at two points and change of functional class) was analyzed, the result was favorable and significant for the use of the algorithm, reducing admissions or worsening HF for outpatients. / Introducía: La insuficiencia cardíaca (IC) es la principal causa de internación hospitalaria en los países sudamericanos cuya forma de presentación y causa de descompensación más común es la congestión. Abordajes como el automonitoreo con educación de los pacientes, visitas domiciliares, asistencia vía teléfono y o uso de tecnologías de telemonitoreo son estrategias que se vienen mostrando eficientes en la reducción de conclusiones clínicas a través de la identificación de señales y síntomas precoces de descompensación. La utilización de protocolos de ajuste de diurético validados es poco explotada en este contexto. Buscando llenar esta falta este estudio se propuso a poner una prueba un protocolo de ajuste de diurético. Objetivo: Comparar la efectividad de un algoritmo de ajuste de diurético (AAD) en conclusiones clínicas (reducción de admisiones hospitalarias y mantenimiento de la estabilidad clínica) en 90 días. Métodos: Estudio tipo PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End Point), paralelo de 2 grupos. Se randomizó a pacientes con indicación de ajuste de furosemida durante las consultas ambulatoriales de rutina. El grupo intervención (GI) tuvo la dosis de diurético ajustada con el AAD y recibió cuatro llamadas telefónicas (una por semana) durante 30 días para reforzar la orientación sobre el manejo no farmacológico. Los participantes del grupo control (GC) tuvieron la dosis de diurético ajustado por un médico en el momento de la inclusión en el estudio y no recibieron llamadas telefónicas. Los pacientes de ambos grupos retornaron para la evaluación final en un mes. Las conclusiones primarias fueron analizados (admisión por IC y por todas las causas) y la conclusión combinada (admisiones, modificaciones en el Escore Clínico de Congestão - ECC en dos puntos y modificación de la clase funcional). Resultados: Se incluyeron 166 pacientes predominantemente del sexo masculino (58%), con edad promedio de 63 (±13) años. La tasa de admisión hospitalaria en 90 días para la IC en el GI fue del 8% y del 15% en el GC (p =0,161). Cuando evaluada la conclusión combinada de admisión y empeoramiento de la IC, los pacientes del GI 22(31%) presentaron menos conclusiones si se lo compara al GC 13 (16%), p=0,021 y riesgo relativo (RR)= 0,813 (0,67-0,98). Se estima que los pacientes del GI tienen un riesgo un 19% menor de presentar una conclusión combinada si se lo compara a los pacientes del GC. Conclusiones: La utilización del AAD sumado a orientaciones no farmacológicas no redujo admisiones por IC y por todas las causas. En la evaluación de la conclusión combinada (admisiones, modificaciones en el ECC en dos puntos y modificación de la clase funcional), el resultado fue favorable y significativo para la utilización del algoritmo, reduciendo las admisiones o empeoramiento de la IC para pacientes ambulatoriales.

No Brasil, a Insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de internação em indivíduos com idade superior a 65 anos, e a forma de apresentação e causa de descompensação mais comum é a congestão (80,7%). Evidências precoces de descompensação podem ser reconhecidas em diversos cenários e avaliadas de forma objetiva através de instrumentos disponíveis, como o Diuretic Treatment Algorithm – DTA para ajuste de diurético por telefone, com enfoque na avaliação farmacológica e não farmacológica e no manejo domiciliar da IC. Contudo, esse instrumento encontra-se disponível somente no idioma inglês americano. Objetivou-se adaptar transculturalmente o DTA para uso no Brasil em pacientes com IC e Avaliar a validade de face e de conteúdo através de um estudo metodológico desenvolvido no ambulatório de IC do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As etapas metodológicas consistiam da tradução, síntese, retro tradução, avaliação dessas etapas pelo autor do instrumento original, comitê de especialistas e pré-teste por meio de um ensaio clinico randomizado. O instrumento foi denominado na versão para uso no Brasil de Algoritmo de Ajuste de Diurético (AAD). Por meio de uma amostra de conveniência esses pacientes foram randomizados para o grupo intervenção (GI) com ajuste de diurético conforme o AAD e acompanhados por telefone ou para o grupo controle (GC), com ajuste convencional e sem acompanhamento. Foram incluídos 34 pacientes, com idade média de 65,29±10,62 anos e predominantemente do sexo masculino 23 (67,6%). Para a adaptação transcultural foram realizadas 12 modificações referentes à adesão ao tratamento, ligações telefônicas, adequação a dose de diurético, coleta de exames laboratoriais e consulta de enfermagem. O comitê de especialistas conferiu ao instrumento sua equivalência semântica, idiomática, experimental e conceitual. Quando avaliada a congestão, através do Escore Clínico de Congestão (ECC), houve redução significativa do ECC para o GI alocado para aumento de diurético guiado pelo AAD (6,29 ± 2,4 e 3,64 ± 1,15), quando comparado ao GC que também aumentou diurético (6,92 ± 3,7 e 5,22 ± 3,0), P< 0,001. A variação do ECC final para o basal foi superior no GI para aumento de diurético -2 (-3,5; -1,0) quando comparado ao GC com aumento do diurético 0 (-1,25 ; -1,0), P< 0,001. A variação de peso também foi significativamente maior no GI -1,4 (-1,7; -0,5) em relação ao GC 0,1 (-1,2; -0,6), P= 0,001. Durante esta fase de pré teste o grupo submetido a ajuste pelo AAD teve redução do ECC e do peso, indicando que o instrumento atingiu nesta amostra o atributo para o qual foi desenvolvido, mostrando ser fidedigno. Outras etapas de validação são necessárias para estabelecer a validade do algoritmo para implementação na prática clinica. / Heart failure (HF) is the leading cause of hospitalization in Brazil for >65 years old individuals; the most common form of presentation and cause of decompensation is congestion (80.7%). Early signs of decompensation may be recognized in several scenarios and can be objectively assessed through instruments available in literature. The Diuretic Treatment Algorithm (DTA) is one of these instruments; it was developed for diuretic dose adjustments using a telephone, and its focus relies on pharmacological and non-pharmacological interventions and heart failure home management. However, this instrument it is only available in American English. The objective was to transcultural adaptation of the DTA in Brazil for use in patients with HF and to evaluate the face validity and content through a survey methodology developed at the clinic of the IC Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Transculturally adapt DTA for its application in Brazil using a sample of patients with HF; to assess face and content validity. Methodological study developed at developed Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Outpatient Heart Failure Clinic at Hospital de Clínicas, Porto Alegre). Methodological steps consisted of translation, synthesis, back translation, previous steps assessment made by the author of the original instrument, committee of experts assessment and pre-test. The instrument was named Algoritmo de Ajuste de Diurético (AAD). Through a convenience sample, 34 patients were randomized to the intervention group (IG) with diuretic dose adjustment in agreement with AAD and they were followed up by telephone or by the control group (CG), with conventional dose adjustment and without follow up. Thirty-four patients were included in this study, with mean age of 65,29±10,62, majority male (23 male subjects – 67,6%). For the transcultural adaptation, twelve modifications were realized in regards to the treatment adherence, telephone calls, adequacy of diuretic dose, laboratorial exams and nursing appointments. The committee of experts gave the instrument its semantic, idiomatic, experimental and conceptual. When considering congestion, through the Clinical Congestion Score (CCS). There was a significant reduction of CCS for the IG placed for increased diuretic dose guided by AAD (6,29 ± 2,4 and 3,64 ± 1,15), when compared to CG, which also presented increased diuretic dose (6,92 ± 3,7 and 5,22 ± 3,0). The variation of final CCS to basal was higher in IG for the increased diuretic dose -2 (-3,5; -1,0) when compared to CG with increased diuretic dose 0 (-1,25; -1,0), (P<0,001). The variation of weight was also significantly higher in IG -1,4 (-1,7; -0,5) in relation to CG 0,1 (-1,2; -0,6), (P=0,001). The results indicated that during the pre-test the group that has its adjustment by AAD had reduced CCS and weight, indicating that the instrument has reached in this sample the attribute to which it was developed, proving to be reliable. However, other validation steps are necessary for the establishment of validity of this algorithm and its implementation in clinical practice. / En Brasil, la Insuficiencia cardíaca (IC) es la principal causa de internación en individuos >65 años, y la manifestación y causa de descompensación más común es la congestión (80.7%). Sintomatología precoz de descompensación puede ser reconocida en diversos escenarios y evaluadas de forma objetiva a través de cuestionarios disponibles en la literatura, tal como el Diuretic Treatment Algorithm – DTA para el ajuste de diurético vía telefónica, con enfoque en la evaluación farmacológica y no farmacológica y en el manejo domiciliar de la IC, disponible únicamente en idioma inglés. El objetivo consistía en adaptar transculturalmente el DTA para uso en Brasil en pacientes con IC y evaluar el contenido y face del DTA atraves de un estudio metodológico desarrollado en el ambulatorio de IC del Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Las etapas metodológicas consisten en: traducción, síntesis, retrotraducción, evaluación de estas etapas por el autor del cuestionario original, análisis por un comité de especialistas y pre-test. La versión del cuestionario para uso en Brasil fue denominada “Algoritmo de Ajuste Diurético (AAD)”. Por medio de una muestra de conveniencia, fueron randomizados 34 pacientes para el Grupo Intervención (GI) con ajuste diurético según el AAD y seguimiento telefónico, o para el Grupo Control (GC) con ajuste convencional y sin seguimiento. Fueron incluidos 34 pacientes, media de edad 65.29±10.62 años, 67.6% masculino (n=23). Para la adaptación transcultural fueron realizadas 12 modificaciones referentes a la adhesión al tratamiento, llamados telefónicos, adecuación a la dosis de diurético, colecta de exámenes de laboratorio y consulta a enfermería. El comité de especialistas dio al cuestionario su equivalencia semántica, idiomática, experimental y conceptual. Al considerar la congestión del ECC, hubo una reducción significativa del ECC para el GI referente al aumento de diurético guiado por el AAD (6.29±2.4 y 3.64±1.5) cuando comparado al GC también con aumento de diurético (6.92±3.7 y 5.22±3.0). La variación de ECC final para el basal fue superior en el GI para aumento de diurético de -2 (-3.5; -1.0) cuando comparado al GC con aumento de diurético 0 (-1.25; -1.0), (P<0.001). La variación de peso también fue significativamente mayor en el GI -1.4 (-1.7; -0.5) en relación al GC 0.1 (-1.2; -0.6), (P=0.001).Conclusiones: Los resultados mostraron que durante el pre-test el grupo que tuvo ajuste por el AAD redujo el ECC y el peso, indicando que el cuestionario alcanzó, en esta muestra, el objetivo para el cual fue desarrollado, mostrándose fidedigno. Sin embargo, otras etapas de validación son necesarias para establecer la veracidad del algoritmo para la implementación en la práctica clínica.

No Brasil, a Insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de internação em indivíduos com idade superior a 65 anos, e a forma de apresentação e causa de descompensação mais comum é a congestão (80,7%). Evidências precoces de descompensação podem ser reconhecidas em diversos cenários e avaliadas de forma objetiva através de instrumentos disponíveis, como o Diuretic Treatment Algorithm – DTA para ajuste de diurético por telefone, com enfoque na avaliação farmacológica e não farmacológica e no manejo domiciliar da IC. Contudo, esse instrumento encontra-se disponível somente no idioma inglês americano. Objetivou-se adaptar transculturalmente o DTA para uso no Brasil em pacientes com IC e Avaliar a validade de face e de conteúdo através de um estudo metodológico desenvolvido no ambulatório de IC do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As etapas metodológicas consistiam da tradução, síntese, retro tradução, avaliação dessas etapas pelo autor do instrumento original, comitê de especialistas e pré-teste por meio de um ensaio clinico randomizado. O instrumento foi denominado na versão para uso no Brasil de Algoritmo de Ajuste de Diurético (AAD). Por meio de uma amostra de conveniência esses pacientes foram randomizados para o grupo intervenção (GI) com ajuste de diurético conforme o AAD e acompanhados por telefone ou para o grupo controle (GC), com ajuste convencional e sem acompanhamento. Foram incluídos 34 pacientes, com idade média de 65,29±10,62 anos e predominantemente do sexo masculino 23 (67,6%). Para a adaptação transcultural foram realizadas 12 modificações referentes à adesão ao tratamento, ligações telefônicas, adequação a dose de diurético, coleta de exames laboratoriais e consulta de enfermagem. O comitê de especialistas conferiu ao instrumento sua equivalência semântica, idiomática, experimental e conceitual. Quando avaliada a congestão, através do Escore Clínico de Congestão (ECC), houve redução significativa do ECC para o GI alocado para aumento de diurético guiado pelo AAD (6,29 ± 2,4 e 3,64 ± 1,15), quando comparado ao GC que também aumentou diurético (6,92 ± 3,7 e 5,22 ± 3,0), P< 0,001. A variação do ECC final para o basal foi superior no GI para aumento de diurético -2 (-3,5; -1,0) quando comparado ao GC com aumento do diurético 0 (-1,25 ; -1,0), P< 0,001. A variação de peso também foi significativamente maior no GI -1,4 (-1,7; -0,5) em relação ao GC 0,1 (-1,2; -0,6), P= 0,001. Durante esta fase de pré teste o grupo submetido a ajuste pelo AAD teve redução do ECC e do peso, indicando que o instrumento atingiu nesta amostra o atributo para o qual foi desenvolvido, mostrando ser fidedigno. Outras etapas de validação são necessárias para estabelecer a validade do algoritmo para implementação na prática clinica. / Heart failure (HF) is the leading cause of hospitalization in Brazil for >65 years old individuals; the most common form of presentation and cause of decompensation is congestion (80.7%). Early signs of decompensation may be recognized in several scenarios and can be objectively assessed through instruments available in literature. The Diuretic Treatment Algorithm (DTA) is one of these instruments; it was developed for diuretic dose adjustments using a telephone, and its focus relies on pharmacological and non-pharmacological interventions and heart failure home management. However, this instrument it is only available in American English. The objective was to transcultural adaptation of the DTA in Brazil for use in patients with HF and to evaluate the face validity and content through a survey methodology developed at the clinic of the IC Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Transculturally adapt DTA for its application in Brazil using a sample of patients with HF; to assess face and content validity. Methodological study developed at developed Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Outpatient Heart Failure Clinic at Hospital de Clínicas, Porto Alegre). Methodological steps consisted of translation, synthesis, back translation, previous steps assessment made by the author of the original instrument, committee of experts assessment and pre-test. The instrument was named Algoritmo de Ajuste de Diurético (AAD). Through a convenience sample, 34 patients were randomized to the intervention group (IG) with diuretic dose adjustment in agreement with AAD and they were followed up by telephone or by the control group (CG), with conventional dose adjustment and without follow up. Thirty-four patients were included in this study, with mean age of 65,29±10,62, majority male (23 male subjects – 67,6%). For the transcultural adaptation, twelve modifications were realized in regards to the treatment adherence, telephone calls, adequacy of diuretic dose, laboratorial exams and nursing appointments. The committee of experts gave the instrument its semantic, idiomatic, experimental and conceptual. When considering congestion, through the Clinical Congestion Score (CCS). There was a significant reduction of CCS for the IG placed for increased diuretic dose guided by AAD (6,29 ± 2,4 and 3,64 ± 1,15), when compared to CG, which also presented increased diuretic dose (6,92 ± 3,7 and 5,22 ± 3,0). The variation of final CCS to basal was higher in IG for the increased diuretic dose -2 (-3,5; -1,0) when compared to CG with increased diuretic dose 0 (-1,25; -1,0), (P<0,001). The variation of weight was also significantly higher in IG -1,4 (-1,7; -0,5) in relation to CG 0,1 (-1,2; -0,6), (P=0,001). The results indicated that during the pre-test the group that has its adjustment by AAD had reduced CCS and weight, indicating that the instrument has reached in this sample the attribute to which it was developed, proving to be reliable. However, other validation steps are necessary for the establishment of validity of this algorithm and its implementation in clinical practice. / En Brasil, la Insuficiencia cardíaca (IC) es la principal causa de internación en individuos >65 años, y la manifestación y causa de descompensación más común es la congestión (80.7%). Sintomatología precoz de descompensación puede ser reconocida en diversos escenarios y evaluadas de forma objetiva a través de cuestionarios disponibles en la literatura, tal como el Diuretic Treatment Algorithm – DTA para el ajuste de diurético vía telefónica, con enfoque en la evaluación farmacológica y no farmacológica y en el manejo domiciliar de la IC, disponible únicamente en idioma inglés. El objetivo consistía en adaptar transculturalmente el DTA para uso en Brasil en pacientes con IC y evaluar el contenido y face del DTA atraves de un estudio metodológico desarrollado en el ambulatorio de IC del Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Las etapas metodológicas consisten en: traducción, síntesis, retrotraducción, evaluación de estas etapas por el autor del cuestionario original, análisis por un comité de especialistas y pre-test. La versión del cuestionario para uso en Brasil fue denominada “Algoritmo de Ajuste Diurético (AAD)”. Por medio de una muestra de conveniencia, fueron randomizados 34 pacientes para el Grupo Intervención (GI) con ajuste diurético según el AAD y seguimiento telefónico, o para el Grupo Control (GC) con ajuste convencional y sin seguimiento. Fueron incluidos 34 pacientes, media de edad 65.29±10.62 años, 67.6% masculino (n=23). Para la adaptación transcultural fueron realizadas 12 modificaciones referentes a la adhesión al tratamiento, llamados telefónicos, adecuación a la dosis de diurético, colecta de exámenes de laboratorio y consulta a enfermería. El comité de especialistas dio al cuestionario su equivalencia semántica, idiomática, experimental y conceptual. Al considerar la congestión del ECC, hubo una reducción significativa del ECC para el GI referente al aumento de diurético guiado por el AAD (6.29±2.4 y 3.64±1.5) cuando comparado al GC también con aumento de diurético (6.92±3.7 y 5.22±3.0). La variación de ECC final para el basal fue superior en el GI para aumento de diurético de -2 (-3.5; -1.0) cuando comparado al GC con aumento de diurético 0 (-1.25; -1.0), (P<0.001). La variación de peso también fue significativamente mayor en el GI -1.4 (-1.7; -0.5) en relación al GC 0.1 (-1.2; -0.6), (P=0.001).Conclusiones: Los resultados mostraron que durante el pre-test el grupo que tuvo ajuste por el AAD redujo el ECC y el peso, indicando que el cuestionario alcanzó, en esta muestra, el objetivo para el cual fue desarrollado, mostrándose fidedigno. Sin embargo, otras etapas de validación son necesarias para establecer la veracidad del algoritmo para la implementación en la práctica clínica.

Akut hjärtsvikt definieras som en debut eller försämring av hjärtsvikt. Hjärtsvikt är ett allvarligt tillstånd där hjärtat inte upprätthåller adekvat hjärtminutvolym för att möta kroppens metaboliska behov vilket leder till trötthet och försämrad livskvalitet. Symtom som relaterar till systemisk vätskeansamling är vanliga vid akut hjärtsvikt. Vätskeansamling och hypoperfusion ökar morbiditet och mortalitet. Patienter med akut hjärtsvikt behöver således snabba och effektiva behandlingar, men också långtidsbehandling efter utskrivning. Avsvällande/vattendrivande behandling är hörnstenen i den terapeutiska behandlingen och loopdiuretika anses som det mest effektiva och snabbverkande läkemedlet. I dagsläget är empagliflozin ett rekommenderat läkemedel för behandling av kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion, då empagliflozins diuretiska egenskap kan stärka effekten av loopdiuretika.   Syftet med detta examensarbete var att beskriva effekter hos empagliflozin vid behandling av akut hjärtsvikt som en litteraturstudie. En sökning av randomiserade kliniska prövningar gjordes i PubMed där nio artiklar valdes ut för att ingå i detta examenarbete. Resultatet av de granskade artiklarna visade att empagliflozin som tilläggsbehandling till loopdiuretika ökade urinutsöndring hos patienterna. Resultatet visade också en statistiskt signifikant minskning av NT-proBNP i studierna vars behandlingstid var 5, 7, 15 och 30 dagar jämfört med placebo. Vidare minskade empagliflozin också plasmavolymen och mängden urinsyran i plasman. Två av studierna rapporterade en statistiskt signifikant ökning i andel röda blodkroppar i behandlingsgruppen. Insättning av empagliflozin, hos kliniskt stabila sjukhusvårdade patienterna i studien EMPULSE, gav en statistiskt signifikant klinisk nytta definierat som ett hierarkiskt kompositmått av död oavsett orsak, antal hjärtsviktsepisoder, tid till första hjärtsviktsepisod och klinisk meningsfull förbättring i KCCQ-TSS med vinstratio 1,36. Vidare gav empagliflozin en positiv effekt på viktminskning, ökad diuretisk respons, ödemlindring och ökad livskvalitet under 90 dagars behandling. Hos patienter som fick empagliflozin sänktes eGFR något till en början men återställdes senare. Det fanns dock inte någon statistiskt signifikant skillnad i eGFR mellan grupperna. En av studierna visade på en signifikant minskning av biomarkörer hos patienter som fick empagliflozin vilket gav en njurfunktionsskyddande effekt mot akut njurskada.  Slutsatsen var att empagliflozin gav gynnsamma effekter såsom till exempel avsvällande/vätskedrivande effekt och klinisk fördel hos patienter med såväl akut de novo som med dekompenserad kronisk hjärtsvikt vilket betydde att läkemedlet var både säkert och effektivt. I framtiden behöver effekterna dock styrkas genom ytterligare studier med större antal deltagare och under längre behandlingstid efter sjukhusutskrivning.

A furosemida é um fármaco de ação diurética e amplamente utilizado em tratamentos de doenças renais, cardíacas e pulmonares. Sua absorção é problemática e de alta variabilidade inter e intraindividual. Este fármaco tem sido classificado como pertencente às classes II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) ou IV (baixa permeabilidade e baixa solubilidade) do Sistema de Classificação de Biofarmacêutica (SCB). Em estudos anteriores da equipe de pesquisa, SPRICIGO e colaboradores (2008) e SILVA (2014) desenvolveram complexos de furosemida com hidroxipropil-&#946;-ciclodextrina que permitiram a otimização da solubilidade deste fármaco. Entretanto, dados sobre a sua permeabilidade intestinal, quando complexado, não foram determinados. Somando-se a isto, a literatura apresenta informações distintas em relação a este parâmetro, o que corrobora a importância de se avaliar a permeabilidade deste fármaco. Diversas técnicas têm sido empregadas para a avaliação da permeabilidade intestinal dos fármacos. No presente trabalho empregou-se o modelo de perfusão in situ de passagem tripla, cuja técnica possibilita avaliar a permeabilidade em três segmentos diferentes em um mesmo animal e ainda, apresenta características interessantes, pois trata-se de um método que proporciona, durante todo o experimento, condições mais próximas daquelas encontradas durante o processo in vivo de absorção de fármacos no intestino tais como: suprimento sanguíneo, inervação intacta, preservação das proteínas transportadoras de membranas e presença da camada de muco. O presente trabalho foi dividido nas seguintes etapas: (i) obtenção da furosemida complexada com hidroxipropil-&#946;-ciclodextrina, (ii) caracterização dos fármacos utilizando técnicas de análises térmicas, (iii) estudo de perfusão in situ de passagem tripla nos três segmentos intestinais (duodeno, jejuno e íleo) de ratos machos Wistar na ausência e na presença de inibidores da glicoproteína P e de enzimas metabolizadoras CYP3A4 com posterior análise estatística do impacto da ciclodextrina e inibidores na permeabilidade da furosemida e; (iv) análise histológica das microvilosidades intestinais após o ensaio de perfusão in situ nos três segmentos intestinais. Os valores encontrados em cada segmento para furosemida complexada foram: 8,58 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1; 9,15 ± 0,003 x10-5 cm.s-1 e; 8,06 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1, respectivamente para duodeno, jejuno e íleo enquanto que para furosemida pura encontraram-se os seguintes: 3,42 ± 0,08 x 10-5 cm.s-1 para duodeno; 3,87 ± 0,11 x 10-5 cm.s-1 para jejuno e 3,08 ± 0,001 x 10-5 cm.s-1 para íleo. Assim sendo, os valores obtidos para a permeabilidade da furosemida complexada foram significativamente superiores (p < 0,05) aos da furosemida pura, sugerindo que, a ciclodextrina pode ter influência no mecanismo de transporte da furosemida, que é via passiva paracelular. Quanto aos mecanismos envolvidos na permeabilidade da furosemida através dos enterócitos, pode-se sugerir que observou-se pouca influência dos inibidores da glicoproteína P (P-gp) e da enzima CYP3A4, sugerindo que não há uma participação importante destes mecanismos em sua absorção intestinal. / Furosemide, which is a diuretic drug, is widely used in heart, kidney and pulmonary disease treatments. The absorption is problematic with high variability inter and intra individuals. This drug has been classified as belonging to class II (low solubility and high permeability) or IV (low permeability and low solubility) of the Biopharmaceutical Classification System (BCS). In previous studies of the research team, Spricigo and colleagues (2008) and Silva (2014) developed complex of furosemide with hydroxypropyl-&#946;-cyclodextrin which allowed the optimization of the solubility of this drug. However, datas concerning it\'s intestinal permeability, when complexed, have not been determined. Addicted to this, the literature shows many information regarding to this parameter, which confirms the importance of the evaluation of the permeability of this drug. Some techniques have been employed in order to evaluate the intestinal permeability of drugs. In the present work, a triple single-pass intestinal perfusion technique was used for three different segments. This technique enables the evaluation of the permeability of different segments in the same animal and also has interesting features such as: it provides during all the experiment conditions closer to those found in in vivo process of a drug absorption in the gut; blood supply; intact innervations; preservation of membrane transporter proteins and presence of mucus layer. This study was divided into the following steps: (i) obtaining furosemide complexed with hydroxypropyl-&#946;-cyclodextrin, (ii) characterization of drugs using techniques of thermal analysis, (iii) perfusion study in situ triple passage in three segments (duodenum, jejunum and ileum) from male Wistar rats in the absence and presence of inhibitors of P-glycoprotein and metabolizing enzymes CYP3A4 and subsequential statistical analysis of the impact of the cyclodextrin and the inhibitors in the permeability of furosemide and (iv) histological analysis of intestinal microvilli after in situ perfusion assay in three segments. The values found in each segment for complexed furosemide were: 8,58 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1; 9,15 ± 0,003 x 10-5 cm.s-1; 8,06 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1, respectively for duodenum, jejunum and ileum while for pure furosemide, the values were: 3,42 ± 0,08 x 10-5 cm.s-1 to duodenum; 3,87 ± 0,11 x 10-5 cm.s-1 to jejunum and 3,08 ± 0,001 x 10-5 cm.s-1 to ileum. Thus, the values obtained for the permeability of the complexed furosemide were significantly higher (p < 0,05) than those found for pure furosemide, suggesting that the cyclodextrin might have an influence on the transport mechanism of furosemide, which is passive paracellular route. About the mechanisms involved in the permeability of furosemide through the enterocytes, it can be suggested that there was little effect of P-glycoprotein (P-gp) inhibitors and CYP3A4 enzyme, suggesting that there is an important role of these mechanisms in the furosemide intestinal absorption.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The use of herbal medicines as an alternative treatment has increased by the belief that natural products do not cause damage to health. However cases in which natural products are added of synthetic drugs not declared, presumably to enhance the effectiveness them have been reported in the literature. In the case of weight loss formulations the main adulterants found are appetite suppressants, antidepressants, benzodiazepines, diuretics and laxatives. The identification of these frauds is only possible by applying the analytical methods able to detect the presence of adulterants in the formulations. This paper describes the development of two methods employing separation techniques with electrochemical detection for the determination of diuretics and laxatives as adulterants in herbal products. The method employing capillary zone electrophoresis (CZE) with contactless conductivity detection (C4D) allows the simultaneous determination of amiloride, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide and phenolphthalein in the following optimized conditions: working electrolyte phosphate buffer 20 mmol L-1 (pH 9.2) containing 30% methanol (v/v) separation potential -15 kV, temperature 25 °C, injection hydrodynamic by gravity in 20 cm for 60 seconds. The method employing ion pair chromatography (IPC) with pulsed amperometric detection (PAD) allows the determination of hydrochlorothiazide, chlorthalidone and furosemide on the following conditions: mobile phase phosphate buffer 5 mmol L-1 (pH 4.5) containing SDS 0.3 mmol L-1 and 50% methanol (v/v), sample potential of +0.8 V, the cleaning potential of -0.2 V and +1.0 V, and flow rate of 1.0 mL/min. Both methods were validated in the parameters of linearity, limit of detection limit of quantification, precision, accuracy and selectivity, and were applied in the analysis of 26 samples of natural weight loss products purchased from pharmacies in nine Brazilian states. In three of 26 samples were identified the presence of illegal diuretic hydrochlorothiazide in concentrations ranging from 0.6 to 7.0 mg/capsule. In addition, five other samples called naturals contained declared on the label of the packaging the presence of synthetic diuretics hydrochlorothiazide or furosemide. Both methods were able to identify the adulterants present in samples with high selectivity and sensitivity. Furthermore, they presented very approximate results in the concentration of adulterants found in the formulations. There is still no unified regulation established by the government for control of herbal products. Each country has its laws, but the marketing is global. Maybe this is the reason why the adulteration of natural products has been a recurring practice in various parts of the world. Therefore, effective regulation for the natural products can result in the reduction of these offenses, and punishment of offenders, thus ensuring the rights of consumers to make quality treatment, safe and effective, without prejudice to health. Keywords: Pharmaceutical formulations, adulterants, diuretics, laxatives, methods of separation, electrochemical detection. / O uso de ervas medicinais como tratamento alternativo tem crescido por se acreditar que produtos naturais não causam danos à saúde. No entanto casos de adulteração de produtos naturais com adição não declarada de fármacos sintéticos, presumidamente para aumentar a eficácia dos mesmos, têm sido relatados na literatura. No caso de formulações emagrecedoras os principais adulterantes já encontrados são anorexígenos, antidepressivos, benzodiazepínicos, diuréticos e laxantes. A identificação destas fraudes só é possível com a aplicação de metodologias analíticas capazes de detectar a presença destes adulterantes nas formulações. Este trabalho descreve o desenvolvimento de duas metodologias empregando técnicas de separação com detecção eletroquímica para a determinação de diuréticos e laxantes como adulterantes em produtos naturais. O método empregando eletroforese capilar de zona (CZE) com detecção por condutividade sem contato (C4D) permite a determinação simultânea de amilorida, clortalidona, hidroclorotiazida, furosemida e fenolftaleína nas condições otimizadas: eletrólito de trabalho tampão fosfato 20 mmol L-1 (pH 9,2) contendo metanol 30% (v/v), potencial de separação -15 Kv, temperatura 25 °C; injeção hidrodinâmica por gravidade em 20 cm durante 60 s. O método empregando cromatografia de par iônico (IPC) com detecção por amperometria pulsada (PAD) permite a determinação de hidroclorotiazida, clortalidona e furosemida nas seguintes condições: fase móvel tampão fosfato 5 mmol L-1 (pH 4,5) contendo SDS 0,3 mmol L-1 e metanol 50% (v/v); potencial de amostragem de +0,8 V; potenciais de limpeza de -0,2 V e +1,0 V; e fluxo de 1,0 mL/min. Os dois métodos foram validados nos parâmetros de linearidade, limite de detecção, limite de quantificação, precisão, exatidão e seletividade e, foram aplicados na análise de 26 amostras de produtos naturais emagrecedores adquiridos de farmácias de manipulação de nove estados brasileiros. Em três das 26 amostras foi identificada a presença ilegal do diurético hidroclorotiazida em concentrações que variaram de 0,6 a 7,0 mg/cápsula. Além disso, outras cinco amostras ditas naturais continham declarado no rótulo das embalagens a presença dos diuréticos sintéticos hidroclorotiazida ou furosemida. Os dois métodos foram capazes de identificar os adulterantes presentes nas amostras com alta seletividade e sensibilidade. Além disso, apresentaram resultados bastante aproximados com relação às concentrações encontradas dos adulterantes nas formulações. Ainda não existe uma regulamentação unificada estabelecida pelos órgãos governamentais para o controle de produtos fitoterápicos. Cada país tem a sua legislação, porém a comercialização destes produtos é globalizada. Talvez por isso a adulteração de produtos naturais vem sendo uma prática recorrente em diversas partes do mundo. Logo, uma regulamentação efetiva para os produtos de origem natural, pode resultar na redução destas infrações, ou punição dos infratores, garantindo assim os direitos dos consumidores de realizar um tratamento de qualidade, seguro e eficaz, sem prejuízo à saúde.

A furosemida é um fármaco de ação diurética e amplamente utilizado em tratamentos de doenças renais, cardíacas e pulmonares. Sua absorção é problemática e de alta variabilidade inter e intraindividual. Este fármaco tem sido classificado como pertencente às classes II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) ou IV (baixa permeabilidade e baixa solubilidade) do Sistema de Classificação de Biofarmacêutica (SCB). Em estudos anteriores da equipe de pesquisa, SPRICIGO e colaboradores (2008) e SILVA (2014) desenvolveram complexos de furosemida com hidroxipropil-&#946;-ciclodextrina que permitiram a otimização da solubilidade deste fármaco. Entretanto, dados sobre a sua permeabilidade intestinal, quando complexado, não foram determinados. Somando-se a isto, a literatura apresenta informações distintas em relação a este parâmetro, o que corrobora a importância de se avaliar a permeabilidade deste fármaco. Diversas técnicas têm sido empregadas para a avaliação da permeabilidade intestinal dos fármacos. No presente trabalho empregou-se o modelo de perfusão in situ de passagem tripla, cuja técnica possibilita avaliar a permeabilidade em três segmentos diferentes em um mesmo animal e ainda, apresenta características interessantes, pois trata-se de um método que proporciona, durante todo o experimento, condições mais próximas daquelas encontradas durante o processo in vivo de absorção de fármacos no intestino tais como: suprimento sanguíneo, inervação intacta, preservação das proteínas transportadoras de membranas e presença da camada de muco. O presente trabalho foi dividido nas seguintes etapas: (i) obtenção da furosemida complexada com hidroxipropil-&#946;-ciclodextrina, (ii) caracterização dos fármacos utilizando técnicas de análises térmicas, (iii) estudo de perfusão in situ de passagem tripla nos três segmentos intestinais (duodeno, jejuno e íleo) de ratos machos Wistar na ausência e na presença de inibidores da glicoproteína P e de enzimas metabolizadoras CYP3A4 com posterior análise estatística do impacto da ciclodextrina e inibidores na permeabilidade da furosemida e; (iv) análise histológica das microvilosidades intestinais após o ensaio de perfusão in situ nos três segmentos intestinais. Os valores encontrados em cada segmento para furosemida complexada foram: 8,58 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1; 9,15 ± 0,003 x10-5 cm.s-1 e; 8,06 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1, respectivamente para duodeno, jejuno e íleo enquanto que para furosemida pura encontraram-se os seguintes: 3,42 ± 0,08 x 10-5 cm.s-1 para duodeno; 3,87 ± 0,11 x 10-5 cm.s-1 para jejuno e 3,08 ± 0,001 x 10-5 cm.s-1 para íleo. Assim sendo, os valores obtidos para a permeabilidade da furosemida complexada foram significativamente superiores (p < 0,05) aos da furosemida pura, sugerindo que, a ciclodextrina pode ter influência no mecanismo de transporte da furosemida, que é via passiva paracelular. Quanto aos mecanismos envolvidos na permeabilidade da furosemida através dos enterócitos, pode-se sugerir que observou-se pouca influência dos inibidores da glicoproteína P (P-gp) e da enzima CYP3A4, sugerindo que não há uma participação importante destes mecanismos em sua absorção intestinal. / Furosemide, which is a diuretic drug, is widely used in heart, kidney and pulmonary disease treatments. The absorption is problematic with high variability inter and intra individuals. This drug has been classified as belonging to class II (low solubility and high permeability) or IV (low permeability and low solubility) of the Biopharmaceutical Classification System (BCS). In previous studies of the research team, Spricigo and colleagues (2008) and Silva (2014) developed complex of furosemide with hydroxypropyl-&#946;-cyclodextrin which allowed the optimization of the solubility of this drug. However, datas concerning it\'s intestinal permeability, when complexed, have not been determined. Addicted to this, the literature shows many information regarding to this parameter, which confirms the importance of the evaluation of the permeability of this drug. Some techniques have been employed in order to evaluate the intestinal permeability of drugs. In the present work, a triple single-pass intestinal perfusion technique was used for three different segments. This technique enables the evaluation of the permeability of different segments in the same animal and also has interesting features such as: it provides during all the experiment conditions closer to those found in in vivo process of a drug absorption in the gut; blood supply; intact innervations; preservation of membrane transporter proteins and presence of mucus layer. This study was divided into the following steps: (i) obtaining furosemide complexed with hydroxypropyl-&#946;-cyclodextrin, (ii) characterization of drugs using techniques of thermal analysis, (iii) perfusion study in situ triple passage in three segments (duodenum, jejunum and ileum) from male Wistar rats in the absence and presence of inhibitors of P-glycoprotein and metabolizing enzymes CYP3A4 and subsequential statistical analysis of the impact of the cyclodextrin and the inhibitors in the permeability of furosemide and (iv) histological analysis of intestinal microvilli after in situ perfusion assay in three segments. The values found in each segment for complexed furosemide were: 8,58 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1; 9,15 ± 0,003 x 10-5 cm.s-1; 8,06 ± 0,002 x 10-5 cm.s-1, respectively for duodenum, jejunum and ileum while for pure furosemide, the values were: 3,42 ± 0,08 x 10-5 cm.s-1 to duodenum; 3,87 ± 0,11 x 10-5 cm.s-1 to jejunum and 3,08 ± 0,001 x 10-5 cm.s-1 to ileum. Thus, the values obtained for the permeability of the complexed furosemide were significantly higher (p < 0,05) than those found for pure furosemide, suggesting that the cyclodextrin might have an influence on the transport mechanism of furosemide, which is passive paracellular route. About the mechanisms involved in the permeability of furosemide through the enterocytes, it can be suggested that there was little effect of P-glycoprotein (P-gp) inhibitors and CYP3A4 enzyme, suggesting that there is an important role of these mechanisms in the furosemide intestinal absorption.

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Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao_Gilvana_Barros.pdf: 958039 bytes, checksum: 58f51272a6554708bb8913fd5b9e2a96 (MD5) Previous issue date: 2009-03-23 / The use of medicinal plants in controlling the diseases has shown its potential for the discovery of new medicines. Among the plant species used in the Hospital de Medicina Alternativa (HMA / SES-GO) highlights the vetiver (Vetiveria zizanioides L. Nash), an aromatic plant of the family Poaceae, used as a mild anti-hypertensive and diuretic. In this work it was investigated the chemical composition of the hydroalcoholic extract of vetiver, the freeze-dried aqueous extract and the essential oil from the roots of V. zizanioides. In the hydroalcoholic extract were found terpenoids compounds and / or saponins, flavonoids and phenolic acid. In the freeze-dried aqueous extract was observed the presence of flavonoids and phenols. In the essential oil 38 compounds were identified, and khusimol, palustrol, khusimona, zizanona and epi-&#945;-vetivona were the major constituents. In the assessment of the acute toxicity of the hydroalcoholic extract and the freeze-dried aqueous extract of root of V. zizanioides, it was concluded that these extracts showed no toxicity at a dose of 2000 mg / kg. The freeze-dried aqueous extract of the roots of V. zizainoides showed no statistically significant diuretic action in the doses tested. In the investigation of antimicrobial activity, the essential oil of the root of V. zizanioides showed potent activity to inhibiting the growth of Staphylococcus aureus with MIC of 0.15 mg / mL. The crude ethanolic extract showed an antimicrobial activity with MIC of 0.19 mg / mL for Bacillus cereus and Micrococcus roseus and 0.39 mg / mL for Micrococcus luteus, S. aureus and Bacillus subtilis. The hexane fraction showed stronger antimicrobial activity against strains of M. luteus, M. roseus, S. aureus and B. cereus. This study could prove that the essential oil, the crude ethanol extract and hexane fraction from roots of V. zizanioides showed antimicrobial potential. / O uso de plantas medicinais no controle de doenças tem revelado o seu potencial para a descoberta de novos medicamentos. Dentre as espécies vegetais utilizadas no Hospital de Medicina Alternativa (HMA/SES-GO) destaca-se o vetiver (Vetiveria zizanioides L. Nash), uma planta aromática da família Poaceae, utilizada como anti-hipertensivo leve e diurético. Neste trabalho investigou-se a composição química do extrato hidroalcoólico de vetiver, do extrato aquoso liofilizado e do óleo essencial das raízes de V. zizanioides. No extrato hidroalcoólico foram encontrados compostos terpenóides e/ou saponinas, flavonóides e ácido fenólico. No extrato aquoso liofilizado verificou-se presença de flavonóides e fenóis. No óleo essencial foram identificados 38 compostos, sendo khusimol, palustrol, khusimona, epizizanona e &#945;-vetivona os constituintes majoritários. Na avaliação da toxicidade aguda dos extratos hidroalcoólico e no extrato aquoso liofilizado da raiz de V. zizanioides, concluiu-se que esses extratos não apresentaram toxicidade na dose de 2000 mg/kg. O extrato aquoso liofilizado das raízes de V. zizanioides não demonstrou ação diurética estatisticamente significativa nas doses testadas. Na investigação da atividade antimicrobiana, o óleo essencial da raiz de V. zizanioides apresentou potente atividade inibidora do crescimento de Staphylococcus aureus com CIM de 0,15 mg/mL. Para o extrato etanólico bruto verificou-se uma ação antimicrobiana com CIM de 0,19 mg/mL para Micrococcus roseus e Bacillus cereus e 0,39 mg/mL para Micrococcus luteus, S. aureus e Bacillus subtilis. A fração hexano apresentou ação antimicrobiana mais intensa contra as cepas de M. luteus, M. roseus, S. aureus e B. cereus. Com este estudo foi possível comprovar que o óleo essencial, o extrato etanólico bruto e a fração hexano provenientes da raiz de V. zizanioides apresentaram potencial antimicrobiano.