Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD. / The associations between obesity, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and diabetes are well established, and the reninangiotensin system (RAS) may provide a link among them. . The blocking of the RAS at different levels may be related to responses on insulin resistance, remodeling of the pancreas and liver in a model of diet-induced obesity. Mice (C57BL/6) were fed on a high-fat (HF) diet for 8 weeks and then treated with aliskiren (50 mg/kg/day), enalapril (30 mg/kg/day) or losartan (10 mg/kg/day) for an additional 6 weeks. The drugs were incorporated into the diet. We assessed body mass (BM), blood pressure, energy intake and expenditure (EE), glucose and lipid metabolism, pancreatic and hepatic histopathology, hormonal analysis, immunohistochemistry, the expression profile of genes and/or proteins affecting pancreas RAS, hepatic gluconeogenesis, insulin signaling and lipid oxidation and accumulation. All RAS inhibitors significantly attenuated the increased blood pressure in mice fed a HF diet. Treatment with enalapril, but not aliskiren or losartan, significantly attenuated BM gain, increased EE, enhanced the glucose intolerance and insulin resistance; improved the alpha and beta cell mass; prevented the reduction of plasma adiponectin and restored leptin sensibility. Furthermore, enalapril treatment improved the protein expression of the pancreatic islet Pdx1, GLUT2, ACE2 and Mas receptors. Losartan treatment showed the greatest AT2R expression in the pancreas. In the liver, the enalapril administration improved hepatic steatosis, triglycerides and prevented the increase hepatic protein levels of PEPCK, G6Pase and GLUT2. Additionally, enalapril improved the deleterious effects on the HF diet by upregulating the signal transduction through the IRS-1/Akt pathway, as well as downregulatin the protein levels and mRNA expression of PPAR-gamma, SREBP-1c and FAS. Our findings indicate that ACE inhibition with enalapril attenuated several of the deleterious effects of the HF diet. In summary, enalapril appears to be responsible for the normalization of islet morphology and function, a protective role against hepatic insulin resistance and lipid accumulation in the liver. These protective effects of enalapril were attributed, primarily, to the reduction in body mass gain and food intake, increasing EE, the enhancement of the ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor axis and adiponectin levels, enhancing hepatic insulin action, leptin and gluconeogenesis, and attenuating NAFLD.

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem sido associada ao carcinoma hepatocelular (CHC), muitas vezes em paciente com hepatopatia avançada. Este estudo objetivou avaliar o efeito do sorafenibe no modelo experimental de CHC avançado secundário à DHGNA, padronizar o PET com 18F-FDG para avaliar o CHC neste modelo e avaliar se há relação entre o grau de avidez pelo 18F-FDG e o grau de diferenciação tumoral do CHC. METODOLOGIA: Estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais. Foram utilizados trinta ratos Sprague-Dawley, machos, com 3 meses de vida, pesando entre 300-400g. O CHC secundário à DHGNA foi induzido pela combinação de dieta hiperlipídica deficiente em colina e dietilnitrosamina na dose de 100 mg/ L na água de beber ad libitum por 16 semanas. Após este período foram suspensos os estímulos carcinogênicos, realizou-se ultrassonografia abdominal para caracterização dos nódulos hepáticos maiores que 2 mm, e foi feita a divisão dos dois grupos segundo randomização e iniciada a administração diária do fármaco por gavagem durante 3 semanas: Controle (n=10) - 1 mL salina, Sorafenibe (n=20): 5mg/ kg/ dia. Ao término do tratamento, os animais realizaram PET (Gamma Medica-Ideas, USA) com 18F-FDG (média de 18F-FDG injetada de 1,02 ± 0,17 mCi ou 37,7 ± 6,29 MBq). Três dias após o PET, os animais foram anestesiados e foi feita a eutanásia, quando foi coletado material hepático. As lâminas foram avaliadas, por patologista veterinário experiente, na coloração de hematoxilina-eosina e imunohistoquímica para glutamina sintetase, antígeno específico de hepatócitos 1 e citoqueratina-19. RESULTADOS: A mortalidade nos dois grupos foi de 60% (p=0,07). Os achados ultrassonográficos mostraram grupos homogêneos com média de nódulos por animal: 4,88 ± 2,75 no controle e 4,95 ± 3,11 no sorafenibe (p=0,48). Na 19ª semana, viu-se que a média de lesões hipercaptantes por animal no PET foi de 4,37 ± 1,59 no grupo sorafenibe e 8,5 ± 3,7 no controle (p=0,006). A avidez máxima do 18F-FDG (SUVmáx) foi diferente entre os grupos estudados: 2,4 ± 1,98 no sorafenibe e 3,8 ± 1,74 no controle (p=0,01). Houve correlação direta entre o CHC pouco diferenciado/indiferenciado e os maiores valores de SUVmed (R2 = 0,34, p=0,04), SUVmax (R2 = 0,44, p=0,01), relação Tumor SUVmax/Fígado SUVmax (R2 = 0,42, p=0,02) e relação Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax (R2 = 0,54, p=0,006). A média por animal de CHC confirmado pela histologia foi menor no grupo sorafenibe que no controle (5,5 ± 1,5 vs 3,3 ± 0,48, p=0,01). E o grupo tratado com sorafenibe apresentou mais CHC bem diferenciado que o controle (39% vs 5%, respectivamente, p=0,01), bem como, menor presença de CHC pouco diferenciado que o grupo controle (52% vs 81%, p-0,003). CONCLUSÃO: O sorafenibe reduziu o número médio de CHC, a agressividade dos CHC e menor SUVmax dos tumores. A metodologia do PET foi padronizada para este modelo animal específico. O PET 18F-FDG pode ser utilizado para avaliar não invasivamente o grau de diferenciação histológica do CHC, pois valores maiores de SUVmed, SUVmax, Tumor SUVmax/Fígado SUVmax e Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax foram correlacionados com CHC pouco diferenciado / BACKGROUND AND AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), often in patients with advanced liver disease. This study aimed to: assess the effect of sorafenib in the experimental model of NAFLD related HCC, standardize PET 18F-FDG to be an assessment tool of HCC in this model and to assess if there is a correlation between the degree of avidity for 18F-FDG and the degree of tumor differentiation. METHODS: The ethics committee on animal use approved this study. Thirty male sprague-dawley rats were used, weighing between 300-400g. NAFLD related HCC was induced by the combination of fat and choline deficient diet with diethylnitrosamine (100 mg/L) in drinking water for 16 weeks. After this period these carcinogenic stimuli were suspended, and liver nodules were identified by abdominal ultrasound. Two groups were randomized: control (n=10) and treatment (n=20). Rats received daily gavage administration of 1 mL saline in the control group and sorafenib (5mg/kg/day) in the treatment group. After treatment, animals performed PET (Gamma Medica-Ideas, USA) with 18F-FDG (average of 18F-FDG injected 1.02 ± 0.17 mCi or 37.7 ± 6.29 MBq). Three days after the PET, the animals were anesthetized and euthanized. Histological aspect was evaluated by experienced veterinary pathologist. RESULTS: The mortality in both groups was 60% (p = 0.07). The sonographic findings showed homogeneous groups with average nodules per animal of: 4.88 ± 2.75 in control and 4.95 ± 3.11 in sorafenib (p = 0.48). On the 19th week, it was observed that the average hypercaptant lesion per animal in PET was 4.37 ± 1.59 in the sorafenib group and 8.5 ± 3.7 in control group (p = 0.006). Average SUVmax was different between groups: 2.4 ± 1.98 in the sorafenib group and 3.8 ± 1.74 in the control group (p = 0.01). A direct correlation was found between the poorly differentiated HCC and larger values of: SUVmed (R2 = 0.34, p = 0.04), SUVmax (R2 = 0.44, p = 0.01) tumorSUVmax / LiverSUVmax ratio (R2 = 0.42, p = 0.02) and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio (R2 = 0.54, p = 0.006). HCC average per animal was lower in the sorafenib group than in the control group (5.5 ± 1.5 vs. 3.3 ± 0.48; p = 0.01). And sorafenib group had more well differentiated HCC (39% vs 5%, respectively, p = 0.01) and lower presence of poorly differentiated HCC (52% vs 81%, p -0.003) than the control group. CONCLUSION: Sorafenib reduced the average number of HCC, the aggressiveness of HCC and lowered values of tumors SUVmax. The methodology of PET was standardized for this particular animal model. PET 18F-FDG can be used noninvasively to assess the degree of histological differentiation of HCC, as higher values of SUVmed, SUVmax, tumorSUVmax/ LiverSUVmax ratio and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio were correlated with poorly differentiated HCC

Submitted by Edineia Teixeira (edineia.teixeira@unioeste.br) on 2018-02-27T12:47:21Z No. of bitstreams: 2 Fernanda_Morita2017.pdf: 1916527 bytes, checksum: d53cab0d448357d03f1447766ef5948a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-27T12:47:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Fernanda_Morita2017.pdf: 1916527 bytes, checksum: d53cab0d448357d03f1447766ef5948a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-08-25 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Objective: Here, we compared the effects of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) and sleeve gastrectomy (SG) on fat liver deposition and expression of hepatic enzymes involved in hepatic de novo (DN) lipogenesis and β-oxidation, in western diet (WD)-obese rats. Background: Bariatric operations are known to improve non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), often found in obese humans. However, comparative studies on the efficacy of different bariatric procedures against NAFLD are scarce. Methods: At two months after WD consumption, the rats were divided into three groups: WD sham operation (WD-Sham), WD-RYGB and WD-SG. Three months after procedures, hepatic steatosis and lipid metabolism were verified. Results: After 3 months, body weight and abdominal fat mass were lower in WD-RYGB, compared with WD-SG rats. Both bariatric operations enhanced glucose tolerance and decreased triglycerides (TG) serum levels. However, total serum cholesterol (CHOL) as well as, hepatic TG and CHOL contents were reduced only in liver of WD-RYGB rats. Hepatic steatosis was corrected in 83% of the WD-RYGB rats, whereas microvesicular steatosis occurred in 100% of the WD-SG livers. Reduction in FASN protein content was observed in both WD-RYGB and WD-SG rats. However, reduced hepatic ACC and enhanced pACC/ACC and CPT-1a protein levels were observed only in WD-RYGB rats. Conclusions: NAFLD is more marked reduced in obese rats that underwent RYGB than SG procedures. This RYGB effect may be associated with decreased hepatic DN lipogenesis, associated with enhancement in β-oxidation, which reduced TG and CHOL content in the liver and serum of WD rats. / Introdução: As operações bariátricas são conhecidas por melhorar a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), frequentemente encontrada em indivíduos obesos. No entanto, estudos que comparam a eficácia de diferentes procedimentos bariátricos sobre a DHGNA são escassos. Objetivo: Nesse trabalho, são comparados os efeitos da Derivação Gástrica em Y de Roux (DGYR) e da Gastrectomia Vertical (GV) sobre a esteatose hepática e sobre a expressão de enzimas envolvidas na lipogênese de novo e β-oxidação no fígado de ratos obesos pela dieta de cafeteria. Métodos: Dois meses após o consumo de dieta de cafeteria, os ratos foram divididos aleatoriamente em três grupos: cafeteria pseudo-cirúrgico (CAF-PC), cafeteria derivação gástrica em Y Roux (CAF-DGYR) e cafeteria gastrectomia vertical (CAF-GV). Três meses após os procedimentos cirúrgicos, a esteatose hepática e o metabolismo lipídico foram avaliados. Resultados: Três meses após os procedimentos operatórios, os animais CAF-DGYR apresentaram menor peso corporal e gordura abdominal em comparação com os ratos CAF-PC e CAF-GV. Ambas as operações bariátricas aumentaram a tolerância à glicose e diminuíram a concentração de triglicerídeos (TG) plasmáticos. No entanto, o colesterol total (COL), bem como as concentrações de TG e COL hepáticos, foram reduzidos apenas no fígado dos ratos CAF-DGYR. A esteatose hepática foi corrigida em 83% dos ratos CAF-DGYR, enquanto que os animais CAF-GV apresentaram 100% de esteatose microvesicular. Os ratos CAF-DGYR e CAF-GV apresentaram redução na expressão proteica da FASN. No entanto, apenas os animais CAF-DGYR tiveram redução da proteína ACC e aumento da razão da pACC/ACC e CPT-1a. Conclusões: A operação de DGYR foi mais eficaz na redução da DHGNA em ratos obesos, em comparação com a GV. Esse efeito da DGYR pode estar associado à diminuição da lipogênese hepática de novo, associado ao aumento da β-oxidação, que levou à redução das concentrações de TG e COL no plasma e no fígado de ratos obesos por dieta de cafeteria.

O carcinoma hepatocelular (HCC) é a sexta neoplasia mais comum e a terceira causa de mortalidade por câncer no mundo. Está relacionado, principalmente, à exposição a diversos fatores de risco, como a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). O HCC apresenta mau prognóstico; neste sentido, é importante a adoção de medidas de controle, como a quimioprevenção. A quimioprevenção é o método mais apropriado para se evitar o câncer e consiste na prevenção, inibição ou reversão das etapas iniciais da carcinogênese, pela administração de um ou mais compostos químicos sintéticos ou naturais. Diversos compostos presentes nos alimentos podem apresentar atividade quimiopreventiva, dentre esses, a tributirina (TB), pró-fármaco do ácido butírico. Dessa forma, propôs-se avaliar o efeito quimiopreventivo da TB nas etapas de iniciação/promoção inicial, em ratos submetidos ao modelo de hepatocarcinogênese do hepatócito resistente (RH) associado à NAFLD. Ratos Wistar machos foram distribuídos em Grupo dos animais não tratados (NT), e dois outros grupos experimentais, o grupo RH + NAFLD + maltodextrina (grupo controle isocalórico, CI), e o grupo RH + NAFLD + tributirina (grupo TB). Os animais do grupo CI foram tratados diariamente, por gavagem, com emulsão hiperlipídica [1 mL/100 g de peso corpóreo (p. c)], e maltodextrina (300 mg/ 100 g p.c.), enquanto que os animais do Grupo TB foram tratados diariamente, por gavagem, com emulsão hiperlipídica [1 mL/100 g de p. c.], e TB (200 mg/ 100 g de p.c.), durante 13 semanas consecutivas quando foram eutanasiados. Após esse período, a análise por cromatografia a gás revelou que o grupo dos animais tratados com a tributirina apresentou uma concentração de AB 2.118 vezes superior (p < 0.05) às concentrações de AB constatadas no grupo controle. Em relação aos dados de morfometria de LPNs [lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) ou em remodelação (rLPN)], a atividade quimiopreventiva da tributirina foi observada a partir da redução (p < 0,05) significativa do número de lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) em comparação ao grupo controle. A área das pLPNs, contudo, foi maior (p < 0,05) no Grupo TB quando comparada à do grupo controle isocalórico. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas (p >= 0,05) no número e na área de rLPN, bem como na % da área do corte do fígado ocupada por LPNs entre os dois grupos experimentais. A quantificação da apoptose por H&E revelou maior (p < 0,05) índice apoptótico em pLPN e em rLPN nos animais tratados com TB, quando comparados aos animais do grupo 6 controle. Nesse sentido, observou-se que os animais tratados com a tributirina apresentaram maior (p < 0,05) ativação de Caspase 3 do que os ratos do grupo controle isocalórico. Em relação à avaliação da proliferação celular, o Grupo TB apresentou redução (p < 0,05) do índice de proliferação tanto em pLPNs como em rLPNs, quando comparado ao do grupo controle isocalórico. Não foi observada diferença estatisticamente significativa (p > 0,05) entre os surroundings dos dois grupos experimentais. A determinação do perfil lipídico sérico revelou que os animais tratados com a tributirina apresentaram menores (p < 0,05) concentrações séricas de LDL-colesterol e maiores (p < 0,05) concentrações séricas de HDL-colesterol, quando comparados às do grupo controle. Além disso, foram observadas menores (p < 0,05) concentrações hepáticas de colesterol no Grupo TB quando comparadas às do Grupo CI. Em relação a análise por PAS, embora, o presente estudo não tenha revelado diferença estatisticamente significativa (p >= 0,05) entre os dois grupos experimentais, o score entre os graus de marcação por PAS apresentou tendência (p = 0,07) a ser maior nos animais tratados com a tributirina quando comparados aos ratos do grupo controle. Em relação à expressão gênica de FGF-21, o Grupo TB apresentou maior (p < 0,05) expressão em comparação a seu grupo controle (Grupo CI). Além disso, esses dados são corroborados por meio da marcação imunoistoquímica de FGF-21, que revelou que os animais tratados com a tributirina apresentaram maior (p < 0,05) score desta marcação quando comparados aos ratos do grupo controle isocalórico. A análise de expressão em nível proteico de PPAR-&#945; revelou que o Grupo TB apresentou maior (p < 0,05) expressão em comparação ao Grupo CI. O presente estudo demonstrou que o tratamento com a tributirina apresentou um efeito quimiopreventivo quando administrada nas etapas de iniciação/promoção inicial em modelo de hepatocarcinogênese associado à NAFLD. Adicionalmente, sugere-se que a atividade como HDACi da TB poderia modular a expressão de genes supressores de tumor, bem como a daqueles relacionados ao metabolismo lipídico, atenuando os fatores de risco relacionados à NAFLD. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common neoplasm and the third leading cause of cancer mortality in the world. It is mainly related to exposure to several risk factors, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). HCC presents poor prognosis; In this sense, it is important to adopt control measures, such as chemoprevention. Chemoprevention is the most appropriate method to avoid cancer and consists in the prevention, inhibition or reversal of the early stages of carcinogenesis by the administration of one or more synthetic or natural chemical compounds. Several compounds present in foods may present chemopreventive activity, among them, tributyrin (TB), a prodrug of butyric acid. Thus, it was proposed to evaluate the chemopreventive effect of TB in the initiation / initial promotion stages in rats submitted to the hepatocyte-resistant hepatocyte model (HR) associated with NAFLD. Male Wistar rats were divided into two groups: RH + NAFLD + maltodextrin (isocaloric control group, CI), and RH + NAFLD + tributyrin group (TB group). The animals of the CI group were treated daily with gavage with hyperlipid emulsion [1 mL / 100 g body weight (wt.)], and maltodextrin (300 mg / 100 g body wt.), while the animals of the TB Group were treated daily by gavage with hyperlipid emulsion [1 mL / 100 g of body wt.], and TB (200 mg / 100 g body wt.) for 13 consecutive weeks when they were euthanized. After this period, the gas chromatographic analysis revealed that the group of animals treated with tributyrin had a concentration of AB 2184 times higher (p < 0.05) than the concentrations of AB found in the control group. Regarding the morphometry data of PNLs [persistent pre-neoplastic lesions (pPNL) or remodeling (rPNL)], the chemopreventive activity of tributyrin was observed from a significant (p < 0.05) reduction in the number of pPNL compared to the control group. The area of the pPNLs, however, was higher (p < 0.05) in the TB Group when compared to the isocaloric control group. There were no statistically significant differences (p >= 0.05) in the number and area of rPNL, as well as in the area of the cut of the liver occupied by LPNs between the two experimental groups. The quantification of apoptosis by H&E revealed a higher (p < 0.05) apoptotic index in pPNL and rPNL in the TB treated animals, when compared to the animals in the control group. In this sense, animals treated with tributyrin showed greater (p < 0.05) activation of Caspase 3 than the rats of the isocaloric control group. In relation to the evaluation of cell proliferation, the TB group presented a reduction (p < 0.05) in the proliferation index in both pPNLs and rPNLs, when compared to the isocaloric control group. No statistically significant difference (p> 0.05) was observed between the two experimental groups. The determination of serum lipid profile revealed that the animals treated with tributyrin showed lower (p < 0.05) serum LDL-cholesterol concentrations and higher (p < 0.05) serum HDL-cholesterol concentrations when compared to those in the group control. In addition, lower hepatic concentrations (p < 0.05) of cholesterol were observed in the TB Group when compared to those in the CI Group. Regarding the SBP analysis, although the present study did not reveal a statistically significant difference (p >= 0.05) between the two experimental groups, the score between the PAS presented a tendency (p = 0.07) to be greater in animals 8 treated with tributyrin compared to the rats in the control group. In relation to the gene expression of FGF-21, the TB Group presented higher (p <0.05) expression in comparison to its control group (CI Group). In addition, these data are corroborated by FGF-21 immunohistochemical labeling, which revealed that animals treated with tributyrin showed a higher (p <0.05) score for this marker when compared to the isocaloric control rats. Analysis of protein-level expression of PPAR-&#945; revealed that the TB Group had higher (p <0.05) expression compared to the CI Group. The present study demonstrated that treatment with tributyrin had a chemopreventive effect when administered in the initiation / initial promotion steps in a hepatocarcinogenesis model associated with NAFLD. In addition, it is suggested that the activity as HDACi of TB could modulate the expression of tumor suppressor genes, as well as those related to lipid metabolism, attenuating the risk factors related to NAFLD.

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é atualmente uma das formas mais comuns de doença hepática, e está diretamente relacionada com a obesidade. Estudos indicam uma prevalência por volta de 30% na população ocidental e 11% na população oriental. A DGHNA possui um largo espectro abrangendo desde casos de esteatose simples sem inflamação, até casos com esteatohepatite e fibrose, podendo evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. A fisiopatogênese da DHGNA é baseada em múltiplos eventos: resistência insulínica, aumento da lipólise periférica, aumento da síntese de novo de lipídeos, estresse oxidativo, endotoxemia crônica no desencadeamento da inflamação e fibrose entre outros. A etapa inicial caracteriza-se pelo acúmulo de ácidos graxos no hepatócito, suplantando sua capacidade de metabolização e exportação conseqüente à ação lipogênica da insulina, desta forma o metabolismo de ácidos graxos está intimamente ligado ao desenvolvimento da DHGNA. O Yo Jyo Hen Shi Ko (YHK) é um composto natural usado na medicina japonesa para tratamento de doenças hepáticas e apresenta propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e hipolipemiantes. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do YHK no metabolismo hepático de lipídeos. Para tanto, foram utilizados camundongos obesos (ob/ob) com esteatohepatite não alcoólica (ENA) induzida por dieta deficiente em colina e metionina (DCM) e foram analisados no tecido hepático, genes relacionados com a síntese de novo de lipídeos (SREBP1c, FASn), genes relacionados com a oxidação e exportação de lipídeos (CPT1a e SCD-1, MTP), assim como genes relacionados com o armazenamento de lipídeos (Perilipina e ADFP). O YHK apresentou um efeito citoprotetor hepático com melhora dos parâmetros histológicos neste modelo experimental de ENA. Associadamente, houve redução na expressão de genes relacionados à síntese de novo como SREBP e da FASn, quando se comparou o grupo tratado com DCM+YHK com o grupo não tratado DCM. Em contrapartida, houve aumento na expressão da MTP e da SCD-1 ocasionando uma maior exportação de triglicerídeos hepáticos nos animais que utilizaram o YHK. Ainda, o YHK modulou as proteínas Perilipina e ADFP. Por outro lado, não houve modificação na oxidação de lipídeos.. Conclui-se que o YHK pode ser uma droga promissora no tratamento da DHGNA, já que age modulando genes envolvidos na síntese e exportação de lipídeos hepáticos, reduzindo o acúmulo de gordura no hepatócito / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently one of the most common forms of liver disease, related directly to the increase of obesity in the world. Previous studies indicate a prevalence of around 30% in the western population and 11% in the eastern. This disease covers cases from simple steatosis without inflammation to cases of steato hepatitis (NASH) and fibrosis and it may lead to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pathophysiology of NAFLD is based on multiple events: insulin resistance, increased peripheral lipolysis, increased de novo lipogenesis, oxidative stress, endotoxemia in triggering chronic inflammation and fibrosis and others. The initial stage of the disease is characterized by the accumulation of fatty acids in hepatocytes caused by the lipogenic action of insulin. This condition results in the surpassing of the cells ability to metabolize and export. This way, the metabolism of fatty acids is closely linked to the development of NAFLD. The Yo Jyo Hen Shi Ko (YHK) is a natural compound used in Japanese medicine for the treatment of liver disease and it has antioxidant, anti-inflammatory and lipid lowering properties. This study aimed to evaluate the effect of YHK in the hepatic metabolism of lipids. An experimental model was designed using obese mice (ob/ob) affected by NASH induced by a deficient diet in choline and methionine (MCD). Then, genes from its hepatic tissue related to de novo lipogenesis (SREBP1c, FASN), to lipid oxidation and exportation (CPT1A and SCD-1, MTP) as well as genes related to lipid storage (Perilipin and ADFP) were analyzed. The YHK presented a cytoprotective effect, improving the hepatic histological parameters in this experimental model. Additionally, when comparing the group treated with MCD + YHK (diet + YHK) to the untreated MCD group (diet) there was a reduction in the expression of genes related to de novo synthesis like SREBP1c and FASn. However, an increased expression of MTP and SCD-1 were observed leading to a greater liver exportation of fatty acids in animals that were treated with YHK. Moreover, the YHK modulated the proteins Perilipin and ADFP. On the other hand, there was no changing in lipid oxidation. In summary, the YHK can be a promising drug for the treatment of NAFLD, as it acts by modulating genes involved in the synthesis and exportation of hepatic lipids, reducing the accumulation of fat in hepatocytes