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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) Previous issue date: 2017-11-25 / Introduction: The colloid goiter (CG) is a heterogeneous disorder and represents the main cause of benign thyroid nodule. Prevalent in geographical areas with iodine deficiency, in most cases carried out expectant conduct or surgically. Classified according to the morphological and functional characteristics, it may present as diffuse or nodular, toxic or nontoxic (with or without functional autonomy). Can reach large volume and compression of neck structures or even turn into malignant disease. Dependent on environmental and genetic factors, with iodine deficiency being the main determinant for the impact on incidence, other environmental and hereditary factors are listed, but little is known about the molecular pathogenesis. Objectives: To map the Epigenetic alterations of the five different surgical parts of CG from patients submitted to total thyroidectomy in Manaus, Amazonas, to analyze, compare and describe the specific pattern for this population. Methods: Five specimens of CG with histopathological confirmation were obtained from the “Normal Thyroid Tissue Bank and with Goiter” from the UFAM. Were used to identify the global methylation patterns of DNA and histone 3 in trimethylated lysine 4, 9 and 27 (H3K4me3, H3K9me3 and H3K27me3). Was used an ELISA type specific immunoassay method, with the results compared between the patients, between the different region of the gland in the same individual and between the individuals. Results: there was no evidence there were significant differences (5%) in the mean global DNA methylation patterns between the patients (p = 0.114) or between the thyroid regions (p = 0.843) considered similar. The mean pan-methylation patterns of histones H3K4me3, H3K9me3 and H3K27me3 are significantly different among patients (p <1%), although there were no significant differences between parts in the same individual (p> 5%). Conclusion: The results of the analyzes of this study revealed that CG parts obeyed a pattern of distribution of significant DNA hypermethylation between patients and parts of CG, differing only among patients the pattern of histone methylation. As these findings are more common in cancer, we may suggest that at the epigenetic level CG may have some common etiologic factor that leads to this tissue response or that responds by phenotypic expressions and malignant transformation. There are now no efficient markers that accurately detect the risk of CG malignancy, much less the possibility of defining its tissue progression, it is very likely that multiple genes will participate in this process. Therefore, the findings found in these patients may make way for the future application of the CG epigenetic study, which may imply the viability of new therapeutic or preventive forms of progression, since the methylation status can be reversed, but other studies in the population are needed to understand better those finding. / Introdução: O bócio coloide (BC) constitui numa desordem heterogênea e representa a principal causa de nódulo benigno da tireoide. Prevalente em áreas geográficas com deficiência de iodo, sendo, na maioria dos casos, conduzido de forma expectante ou cirúrgica. Classificado de acordo com as características morfológicas e funcionais, pode se apresentar difuso ou nodular, tóxico ou atóxico (com ou sem autonomia funcional), podendo alcançar grandes volumes e ocasionar compressão de estruturas do pescoço, ou, não muito raramente, sofrer transformação maligna. Dependente de fatores ambientais e genéticos, com a deficiência de iodo sendo o principal fator determinante para o impacto na incidência, outros fatores ambientais e hereditários são arrolados, porém pouco se conhece da patogênese molecular. Objetivos: mapear as alterações epigenéticas de diferentes regiões de 05 espécies cirúrgicas de BC de pacientes submetidos a tireoidectomia total em Manaus, Amazonas, com o objetivo de analisar, comparar e descrever o padrão específico para esta população. Metodologia: Foram utilizados 05 espécimes de BC com confirmação histopatológica, provenientes do “Banco de Tecidos de Tireoide Normal e com Bócio” da UFAM, e para identificar os padrões de metilação global do DNA e da histona 3 na lisina trimetiladas 4, 9 e 27 (H3K4me3, H3K9me3 e H3K27me3) foram utilizados método de imunoensaio específico do tipo ELISA, com os resultados comparados entre as pacientes, entre as diferentes regiões da glândula num mesmo indivíduo e entre os indivíduos. Resultados: não houveram evidências de que existam diferenças significativas (ao nível de 5%) dos padrões médios de metilação global do DNA entre os pacientes (p = 0,114), ou entre as regiões da tireoide (p = 0,843), sendo, portanto, consideradas similares. Os padrões médios de pan-metilação das histonas H3K4me3, H3K9me3 e H3K27me3 são significativamente diferentes entre os pacientes (p < 1%), apesar de não apresentar diferenças significativas entre as regiões num mesmo indivíduo, (p > 5%). Conclusão: Os resultados das análises deste estudo, revelou que os espécimes de BC obedeceram a um padrão de distribuição de hipermetilação do DNA significativa entre os pacientes e as regiões do BC, diferindo somente entre os pacientes o padrão de metilação das histonas. Como estes achados são mais comuns no câncer, podemos sugerir que em nível epigenético, o BC possa ter algum fator etiológico comum que leve a esta resposta tecidual ou que responda pelas expressões fenotípicas e transformação maligna. Como, até o momento, não existem marcadores eficientes que detecte com precisão a existência de risco de malignização do BC, muito menos a possibilidade de definir sua progressão tecidual, é muito provável que participem múltiplos genes neste processo. Portanto, os achados encontrados nestas pacientes podem abrir caminho na aplicação futura do estudo epigenético do BC, podendo implicar na viabilização de novas formas terapêuticas ou preventivas da progressão, uma vez que, o status de metilação pode ser revertido, porém outros estudos ampliados na população em questão são necessários para entender melhor estes achados.

Introdução: Doenças tireoidianas subclínicas incluem hipotireoidismo e hipertireoidismo subclínicos. A associação entre doença tireoidiana subclínica e morbimortalidade cardiovascular é controversa e os dados sobre a relação entre essas condições clínicas e aterosclerose subclínica são escassos. Objetivos: Este estudo objetiva avaliar a associação entre doença tireoidiana subclínica, calcificação arterial coronariana (CAC), doença arterial coronariana (DAC), índice de espessura de médio-íntima carotídea média (IMT) e velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral (cf-VOP) no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). Métodos: Incluímos sujeitos eutireóideos, definidos como tendo TSH entre 0,4 e 4,0 mUI/L e T4L entre 0,8 e 1,9ng/dL, indivíduos com hipotireoidismo subclínico, definido como TSH > 4,0 mUI/L e T4L normal, e hipertireoidismo subclínico, definido como TSH < 0,4 mUI/L e T4L normal. Excluímos os indivíduos com as demais disfunções tireoidianas, em uso de medicação que altera a função tireoidiana, e com doença cardiovascular prévia. Na análise de angiotomografia, excluímos também os sujeitos com hipertireoidismo subclínico pelo pequeno número que impedia a análise e, na análise de cf-VOP, doença renal crônica, indivíduos em uso de diuréticos e de anti-hipertensivos. As associações entre quintis de TSH, CAC > 100 e DAC foram avaliadas por regressão logística e as associações entre IMT, VOP (como variáveis contínuas ou categorizadas com ponto de corte no percentil 75 amostral) e níveis de TSH ou doenças tireoidianas subclínicas foram avaliadas por regressões logísticas e lineares multivariadas. Todos os modelos foram ajustados por variáveis demográficas e fatores de risco cardiovasculares. Resultados: A análise de CAC incluiu 3.836 sujeitos, mediana de idade de 49 anos (IQR=44-56), 1.999 (52,1%) mulheres. CAC > 100 associou-se independentemente com o primeiro quintil (OR ajustado=1,57, IC 95%=1,05-2,35, P=0,027), usando o terceiro como referência. Na análise de angiotomografia, foram incluídos 796 sujeitos, mediana de idade de 55 anos (IQR=48-60 anos), 406 (51%) mulheres. O primeiro quintil associou-se independentemente com CAC (OR ajustado=1,76, IC 95%=1,09-2,82, P= 0,02), DAC (OR ajustado=1,73, IC 95%=1,08-2,79, P=0,023), mas não com extensão de doença. Na análise de IMT, foram incluídos 8.623 sujeitos, mediana de idade de 50 anos (IQR=45-57 anos), 4.624 (53,6%) mulheres, na subanálise de hipotireoidismo subclínico, e 8.193, com mediana de idade de 50 anos (IQR=44-57 anos), 4.382 (53,5%) mulheres, na subanálise de hipertireoidismo subclínico. Hipotireoidismo subclínico, mas não hipertireoidismo subclínico, associou-se ao IMT como variável contínua (beta=0,010, IC 95%=0,0004-0,019, P=0,041) e categorizado no percentil 75 ajustado para sexo, idade e raça (OR ajustado=1,30, IC95%=1,07-1,61, P=0,010). Na análise de cf-VOP, foram incluídos 8.341 sujeitos, mediana de idade de 50 anos (IQR=44-56 anos), 4.383 (52,5%) mulheres, na subanálise de hipotireoidismo subclínico, e 7.790, mediana de idade de 50 anos (IQR=44-57 anos), 4.191 (53,8%) mulheres, na subanálise de hipertireoidismo subclínico. Cf-VOP não se associou com doença tireoidiana subclínica. Conclusões: Em análises diferentes, CAC e DAC associaram-se com primeiro quintil de TSH usando-se o terceiro como referência. O IMT associou-se com hipotireoidismo subclínico e a cf-VOP não se associou com disfunção tireoidiana subclínica / Introduction: Subclinical thyroid disease includes subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism. Association between subclinical thyroid disease and cardiovascular morbidity and mortality is controversial and data about the relationship between those clinical conditions and subclinical atherosclerosis is scarce. Objectives: This study aims to evaluate the association between subclinical thyroid disease, coronary artery calcification (CAC), coronary artery disease (CAD), mean common carotid intima-media thickness (IMT) and carotid-femoral pulse wave velocity (cf-PWV) in the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Methods: We included euthyroid subjects, defined as TSH between 0.4 and 4.0 mIU/l and FT4 between 0.8 and 1.9 ng/dL, and individuals with subclinical hypothyroidism, defined as TSH > 4.0 mIU/l and normal FT4, and subclinical hyperthyroidism, defined as TSH < 0.4 mIU/L and normal FT4. We excluded individuals with other thyroid disorders, subjects who used medication that altered thyroid function, subjects with past of cardiovascular disease. In computed angiotomography analysis, we have excluded subjects with subclinical hyperthyroidism because of the small sample, and in cf-PWV analysis, we have excluded individuals with chronic kidney disease, use of anti-hypertensive and diuretics. The association between TSH quintiles was evaluated in logistic regression models for CAC and CAD, and the association between IMT, cf-PWV (as continuous variables or as factor, categorized at 75th sample\'s percentile) and TSH levels or subclinical thyroid diseases was evaluated by multivariate logistic and linear regression models. All models were adjusted for demographic variables and cardiovascular risk factors. Results: CAC analysis included 3,836 subjects, median of age 49 years (IQR=44-56), 1,999 (52.1%) women. CAC > 100 was independently associated with first quintile of TSH, using the third quintile as the reference (adjusted OR=1.57, 95% CI=1.05-2.35, P=0.027). Computed angiotomography analysis included 796 subjects, median of age 55 years (IQR=48-60), 406 (51%) women. CAD and CAC > 0 was independently associated with first quintile in comparison with third quintile (adjusted OR=1.73, 95% CI=1.08-2.79, P=0.023 and adjusted OR=1.76, 95% CI=1.09-2.82, P= 0.02, respectively), but not with burden of disease. In IMT analysis, 8,623 subjects were included, median of age 50 years (IQR=45-57 years), 4,624 (53.6%) women in the subclinical hypothyroidism subanalysis, and 8,193, median age 50 years (IQR = 44-57 years), 4,382 (53.5%) women, in the subclinical hyperthyroidism subanalysis. Subclinical hypothyroidism, but not subclinical hyperthyroidism, was independently associated with IMT as continuous variable (beta=0.010, IC 95%=0.0004-0.019, P=0.041) or as factor categorized at 75th percentile adjusted for age, sex and race (adjusted OR=1.30, 95% CI=1.07-1.61, P=0.010). In cf-PWV analysis, 8,341 subjects were included, median of age 50 years (IQR=44-56 years), 4,383 (52.5%) women in the subclinical hypothyroidism subanalysis, and 7,790, median age 50 years (IQR = 44-57 years), 4,191 (53.8%) women in subclinical hyperthyroidism subanalysis. Cf- PWV was not associated with subclinical thyroid disease. Conclusion: In separated analysis, CAC and CAD was independently associated with first quintile of TSH using the third as the reference; IMT was independently associated with subclinical hypothyroidism, and cf-PWV was not associated with subclinical thyroid diseases

Introdução: Doenças tireoidianas subclínicas incluem hipotireoidismo e hipertireoidismo subclínicos. A associação entre doença tireoidiana subclínica e morbimortalidade cardiovascular é controversa e os dados sobre a relação entre essas condições clínicas e aterosclerose subclínica são escassos. Objetivos: Este estudo objetiva avaliar a associação entre doença tireoidiana subclínica, calcificação arterial coronariana (CAC), doença arterial coronariana (DAC), índice de espessura de médio-íntima carotídea média (IMT) e velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral (cf-VOP) no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). Métodos: Incluímos sujeitos eutireóideos, definidos como tendo TSH entre 0,4 e 4,0 mUI/L e T4L entre 0,8 e 1,9ng/dL, indivíduos com hipotireoidismo subclínico, definido como TSH > 4,0 mUI/L e T4L normal, e hipertireoidismo subclínico, definido como TSH < 0,4 mUI/L e T4L normal. Excluímos os indivíduos com as demais disfunções tireoidianas, em uso de medicação que altera a função tireoidiana, e com doença cardiovascular prévia. Na análise de angiotomografia, excluímos também os sujeitos com hipertireoidismo subclínico pelo pequeno número que impedia a análise e, na análise de cf-VOP, doença renal crônica, indivíduos em uso de diuréticos e de anti-hipertensivos. As associações entre quintis de TSH, CAC > 100 e DAC foram avaliadas por regressão logística e as associações entre IMT, VOP (como variáveis contínuas ou categorizadas com ponto de corte no percentil 75 amostral) e níveis de TSH ou doenças tireoidianas subclínicas foram avaliadas por regressões logísticas e lineares multivariadas. Todos os modelos foram ajustados por variáveis demográficas e fatores de risco cardiovasculares. Resultados: A análise de CAC incluiu 3.836 sujeitos, mediana de idade de 49 anos (IQR=44-56), 1.999 (52,1%) mulheres. CAC > 100 associou-se independentemente com o primeiro quintil (OR ajustado=1,57, IC 95%=1,05-2,35, P=0,027), usando o terceiro como referência. Na análise de angiotomografia, foram incluídos 796 sujeitos, mediana de idade de 55 anos (IQR=48-60 anos), 406 (51%) mulheres. O primeiro quintil associou-se independentemente com CAC (OR ajustado=1,76, IC 95%=1,09-2,82, P= 0,02), DAC (OR ajustado=1,73, IC 95%=1,08-2,79, P=0,023), mas não com extensão de doença. Na análise de IMT, foram incluídos 8.623 sujeitos, mediana de idade de 50 anos (IQR=45-57 anos), 4.624 (53,6%) mulheres, na subanálise de hipotireoidismo subclínico, e 8.193, com mediana de idade de 50 anos (IQR=44-57 anos), 4.382 (53,5%) mulheres, na subanálise de hipertireoidismo subclínico. Hipotireoidismo subclínico, mas não hipertireoidismo subclínico, associou-se ao IMT como variável contínua (beta=0,010, IC 95%=0,0004-0,019, P=0,041) e categorizado no percentil 75 ajustado para sexo, idade e raça (OR ajustado=1,30, IC95%=1,07-1,61, P=0,010). Na análise de cf-VOP, foram incluídos 8.341 sujeitos, mediana de idade de 50 anos (IQR=44-56 anos), 4.383 (52,5%) mulheres, na subanálise de hipotireoidismo subclínico, e 7.790, mediana de idade de 50 anos (IQR=44-57 anos), 4.191 (53,8%) mulheres, na subanálise de hipertireoidismo subclínico. Cf-VOP não se associou com doença tireoidiana subclínica. Conclusões: Em análises diferentes, CAC e DAC associaram-se com primeiro quintil de TSH usando-se o terceiro como referência. O IMT associou-se com hipotireoidismo subclínico e a cf-VOP não se associou com disfunção tireoidiana subclínica / Introduction: Subclinical thyroid disease includes subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism. Association between subclinical thyroid disease and cardiovascular morbidity and mortality is controversial and data about the relationship between those clinical conditions and subclinical atherosclerosis is scarce. Objectives: This study aims to evaluate the association between subclinical thyroid disease, coronary artery calcification (CAC), coronary artery disease (CAD), mean common carotid intima-media thickness (IMT) and carotid-femoral pulse wave velocity (cf-PWV) in the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Methods: We included euthyroid subjects, defined as TSH between 0.4 and 4.0 mIU/l and FT4 between 0.8 and 1.9 ng/dL, and individuals with subclinical hypothyroidism, defined as TSH > 4.0 mIU/l and normal FT4, and subclinical hyperthyroidism, defined as TSH < 0.4 mIU/L and normal FT4. We excluded individuals with other thyroid disorders, subjects who used medication that altered thyroid function, subjects with past of cardiovascular disease. In computed angiotomography analysis, we have excluded subjects with subclinical hyperthyroidism because of the small sample, and in cf-PWV analysis, we have excluded individuals with chronic kidney disease, use of anti-hypertensive and diuretics. The association between TSH quintiles was evaluated in logistic regression models for CAC and CAD, and the association between IMT, cf-PWV (as continuous variables or as factor, categorized at 75th sample\'s percentile) and TSH levels or subclinical thyroid diseases was evaluated by multivariate logistic and linear regression models. All models were adjusted for demographic variables and cardiovascular risk factors. Results: CAC analysis included 3,836 subjects, median of age 49 years (IQR=44-56), 1,999 (52.1%) women. CAC > 100 was independently associated with first quintile of TSH, using the third quintile as the reference (adjusted OR=1.57, 95% CI=1.05-2.35, P=0.027). Computed angiotomography analysis included 796 subjects, median of age 55 years (IQR=48-60), 406 (51%) women. CAD and CAC > 0 was independently associated with first quintile in comparison with third quintile (adjusted OR=1.73, 95% CI=1.08-2.79, P=0.023 and adjusted OR=1.76, 95% CI=1.09-2.82, P= 0.02, respectively), but not with burden of disease. In IMT analysis, 8,623 subjects were included, median of age 50 years (IQR=45-57 years), 4,624 (53.6%) women in the subclinical hypothyroidism subanalysis, and 8,193, median age 50 years (IQR = 44-57 years), 4,382 (53.5%) women, in the subclinical hyperthyroidism subanalysis. Subclinical hypothyroidism, but not subclinical hyperthyroidism, was independently associated with IMT as continuous variable (beta=0.010, IC 95%=0.0004-0.019, P=0.041) or as factor categorized at 75th percentile adjusted for age, sex and race (adjusted OR=1.30, 95% CI=1.07-1.61, P=0.010). In cf-PWV analysis, 8,341 subjects were included, median of age 50 years (IQR=44-56 years), 4,383 (52.5%) women in the subclinical hypothyroidism subanalysis, and 7,790, median age 50 years (IQR = 44-57 years), 4,191 (53.8%) women in subclinical hyperthyroidism subanalysis. Cf- PWV was not associated with subclinical thyroid disease. Conclusion: In separated analysis, CAC and CAD was independently associated with first quintile of TSH using the third as the reference; IMT was independently associated with subclinical hypothyroidism, and cf-PWV was not associated with subclinical thyroid diseases