Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-11-21T19:05:16Z No. of bitstreams: 1 2016_ElayneFrancisLealLeiteVieira.pdf: 1581348 bytes, checksum: 6e3f6250bbce4068157c5d6ccd5c1a2f (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-01-31T19:40:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_ElayneFrancisLealLeiteVieira.pdf: 1581348 bytes, checksum: 6e3f6250bbce4068157c5d6ccd5c1a2f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-31T19:40:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_ElayneFrancisLealLeiteVieira.pdf: 1581348 bytes, checksum: 6e3f6250bbce4068157c5d6ccd5c1a2f (MD5) / Justificativa: O tratamento endovascular das doenças neurológicas é realizado através de técnica minimamente invasiva e vem evoluindo rapidamente nas últimas décadas. Apesar disto, a neurocirurgia endovascular não é um procedimento isento de intercorrências. Existem várias formas de se monitorar a função cerebral no intra-operatório, no entanto, estudos sugerem que, apesar de não ter sido desenhado inicialmente para tal, o Índice Biespectral (BIS) pode ter utilidade na detecção da isquemia cerebral, associado às vantagens de ser não-invasivo e de fácil interpretação. A necessidade da monitorização da perfusão encefálica nesses procedimentos se justifica pela possibilidade de detecção precoce de eventos adversos, sua prevenção, e mesmo, a redução do tempo para reintervenção. Objetivos: Verificar a utilidade do BIS como monitor da perfusão cerebral. Métodos: Os valores de BIS foram observados inicialmente, antes da indução anestésica, com pacientes despertos, no transoperatório e no momento do despertar, e foram confrontados com a avaliação clínica da consciência do paciente através de escalas de sedação/coma conhecidas. Resultados: A respeito do tipo de procedimento, houve 17 embolizações de aneurismas (41,5%) e 13 embolizações de malformações arteriovenosas (31,7%); outros procedimentos menos frequentes foram responsáveis pelos 26,8% restantes. Ocorreram 3 complicações transoperatórias (7,3%), todas em embolizações de aneurismas. Todas as complicações foram sinalizadas com alterações nos valores do BIS no transoperatório (p=0,043).Conclusões: Na população do presente estudo, o BIS se mostrou um monitor sensível da perfusão encefálica, embora pouco específico. Estudos adicionais e com populações maiores são necessários para confirmar os achados. / Purpouse: Endovascular treatment of neurological diseases through minimally invasive techniques has advanced rapidly in recente decades. Nevertheless, endovascular neurosurgery is not free of complications. Several methods are available for intraoperative monitoring of brain function. Studies suggest that, although it was not designed for this purpouse, the bispectral index (BIS) may be a useful, non-invasive and readily interpretable method for detection of cerebral ischemia. Monitoring of cerebral perfusion during such procedures is justified by the possibility of early detection and prevention of adverse events, and perhaps even of reducing the time to reintervention when necessary. Objetives: To acess the utility of BIS for cerebral perfusion monitoring. Methods: BIS values were recorded at baseline (before induction of anaesthesia), intraoperatively, and at the time of emergence from anaesthesia, and were compared to clinical assessments of level of consciousness using established sedation and coma scales. Results: Regarding procedure type, there were 17 aneurysm embolisations (41.5%) and 13 arteriovenous malformation embolisations (31.7%); other, less frequent procedures accounted for the remaining 26.8%. Three patients, all of whom were undergoing aneurysm embolisation, experienced intraoperative complications (7.3%). All intraoperative complications were heralded by intraoperative changes in BIS (p=0.043) Conclusions: In the population of the present study, BIS monitoring was a sensitive, although not very specific, marker of cerebral perfusion. Further studies with larger populations are needed to confirm these findings.

Introdução: Penfigoide bolhoso (PB) resulta da produção de autoanticorpos contra proteínas hemidesmossomais BP (Bullous Pemphigoid) 180 e/ou 230, acomete os idosos, e está associado com doenças neurológicas (DN), especialmente com a demência (DEM). BP180/230 foram identificadas no Sistema Nervoso Central (SNC), aventando-se possível mimetismo antigênico entre moléculas da pele e do SNC. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) participa da neurogênese, sinaptogênese e sobrevivência neuronal, e a sua diminuição sérica tem sido relacionada com DN. Objetivo: Quantificar o peptídeo BDNF e os anticorpos anti-BP180/230 na relação PB com DEM. Material e Métodos: Em estudo comparativo, 50 pacientes com PB, 50 com demência e 50 controles foram avaliados. A detecção dos anticorpos anti-BP180/P230 e do peptídeo BDNF foi determinada por ensaios ELISA. Imunofluorescência indireta (IFI) foi conduzida nas amostras de soro dos pacientes do grupo DEM e dos controles que apresentaram positividade para anti-BP180/230. Resultados: No grupo PB, a frequência de DN foi de 26%: DEM 16%, acidente vascular cerebral 6%, e epilepsia 4% - 5/8 (63%) pacientes apresentaram demência vascular e 3/8 (38%) demência por doença de Alzheimer. Positividade para anti-BP180/230 foi observada no grupo PB (74% e 40%, respectivamente), no grupo DEM (10% e 10%) e nos controles (14% e 0%). No grupo DEM, em 2/10 pacientes que apresentaram positividade para antiBP180/230, a IFI evidenciou depósito de IgG e C3 no lado epidérmico da clivagem, configurando quadro subclínico de PB. A mediana do BDNF resultou menor no grupo DEM (25,41 pg/ml) comparado aos controles (38,21 pg/mL), e o grupo PB apresentou os menores valores de BDNF (16,88 pg/mL). Não houve correlação dos títulos de anticorpos antiPB180/230 com a concentração do peptídeo BDNF no grupo PB. Os pacientes do grupo DEM foram alocados de acordo com a escala de demência - CDR1, CDR2 e CDR3; a mediana de BDNF do subgrupo CDR3 (23,37 pg/mL) foi inferior ao CDR1 (30,17 pg/ mL). Não houve diferença na concentração do BDNF segundo o tipo de demência. O grupo PB, quando estratificado em - com DEM, outras DN e sem DN, aqueles com associação com DEM apresentaram menores níveis de BDNF (9,1 pg/mL), comparados ao grupo sem DN e ao subgrupo CDR3 do grupo DEM. Conclusão: Marcadores para PB não são úteis para o diagnóstico de DEM. Valores sorológicos baixos de BDNF no grupo PB podem sugerir associação com DEM. BDNF pode ser utilizado como biomarcador de gravidade da DEM. / Introduction: Bullous pemphigoid (BP) is characterized by autoantibodies against the hemidesmossomal proteins BP180 and/or BP230, affects the elderly people and has been strongly associated with neurological disorders (ND), especially dementia. A possible antigenic mimicry hypothesis between the skin and the nervous system molecules is strong reasonable because BP peptides have also been identified in the central nervous system (CNS). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a role in the synaptogenesis, neurogenesis, and neuronal survival, and some studies have been correlated the decreased serum BDNF levels with ND. The aim of this study was to quantify the BDNF peptide and the anti-BP180 and anti-BP230 antibodies in the BP and DEM relationship. Methods: AntiBP180/230 and BDNF quantification were analyzed in three groups: 50 patients with BP, 50 patients with dementia and 50 elderly individuals comprised a case-control study. Serum IgG anti-180/230, and the BDNF peptide were evaluated by using ELISA commercial kits; and immunofluorescence allied to salt split skin technique (SSS) was conducted in serum samples from patients of the dementia group and from controls who showed positive anti-BP180/230. Results: In BP group, 26% were associated with ND, and dementia was the most frequent (16%), followed by stroke (6%) and epilepsy (4%) - 5/8 (63%) patients showed vascular dementia and 3/8 (38%) patients presented dementia due to Alzheimer\'s disease. AntiBP180/230 positivity was observed in BP group (74%, 40%, respectively), in dementia group (10%, 10%) and in controls (14%, 0%). In 2/10 patients of the dementia group with positive anti-BP180/230, IIF showed IgG and C3 deposition in the epidermal side of cleavage, configuring a subclinical BP dermatosis. The medians of BDNF resulted lower in the patients of the dementia group (25.41 pg/mL) compared with controls (38.21 pg/mL), and the BP group presented the lowest BDNF values (16.88 pg/mL). There was no correlation between the anti-BP180/230 antibodies titres and the BDNF levels in BP group. There was no difference of BDNF levels accordingly with the clinical type of dementia in the dementia group. Patients of the dementia group were sub grouped accordingly with the clinical dementia severity - CDR1, CDR2 and CDR3 - being the median of BDNF in CDR3 (23.37 pg/mL) lower than in CDR1 (30.17 pg/mL) subgroup. BP group had lower levels of BDNF compared to CDR3 subgroup. BP patients when stratified with dementia, other ND and without ND, those with association with dementia presented the lowest levels of BDNF (9.1 pg/mL) compared to the PB patients without DN and to the CDR3 subgroup. Conclusion: BP biomarkers are not useful for the diagnosis of dementia. Low BDNF levels seen in BP patients may suggest an association with dementia. BDNF may be used as a biomarker of severity of dementia.

O uso de técnicas de mineração de dados tem produzido resultados importantes em diversas áreas, tais como bioinformática, atividades de transações bancárias, auditorias de computadores relacionados à segurança, tráfego de redes, análise de textos, imagens e avaliação da qualidade em processos de fabricação. Em medicina, métodos de mineração de dados têm se revelado muito eficazes na realização de diagnósticos automáticos, ajudando na tomada de decisões por equipes médicas. Além do uso de mineração de dados, dados médicos podem ser representados por redes complexas, de modo a incluir conexões entre seus elementos. Por exemplo, no caso do cérebro, regiões corticais podem representar vértices em um grafo e as conexões podem ser definidas através das atividades corticais. Com isso, pode-se comparar a estrutura do cérebro de sujeitos sadios com a de pacientes que apresentam doenças mentais de modo a definir métodos para diagnóstico e obter conhecimento sobre como a estrutura do cérebro está relacionada com alterações comportamentais e neurológicas. Nesse trabalho, estamos interessados em usar métodos de mineração de dados e redes complexas para classificar pacientes portadores de quatro diferentes tipos de doenças mentais, isto é, esquizofrenia, autismo, déficit de atenção/desordem de hiperatividade e paralisia progressiva nuclear. / A data mining and knowledge discovery is in a field of research, with applications in different areas such as bioinformatics, customer transaction activity, security related computer audits, network traffic, text analysis and quality evaluation in manufacturing. In medicine, data mining methods have proven very effective in performing automatic diagnostics, helping in making decisions by medical teams. In addition to the use of data mining, medical data can be represented by complex networks in order to include connections between its elements. For example, in the case of the brain, cortical regions can represent vertices in a graph and the connections can be defined through cortical activities. Thus, we can compare the brain structure of healthy patients with those of patients with mental disorder in order to define methods for diagnosis and to obtain knowledge about how the structure of the brain is related to behavioral and neurological changes. Here, we are interested in using data mining methods and complex networks to classify patients with four different types of mental desorders, that is, schizophrenia, autism, attention deficit / hyperactivity disorder, and progressive supranuclear paralysis.

O uso de técnicas de mineração de dados tem produzido resultados importantes em diversas áreas, tais como bioinformática, atividades de transações bancárias, auditorias de computadores relacionados à segurança, tráfego de redes, análise de textos, imagens e avaliação da qualidade em processos de fabricação. Em medicina, métodos de mineração de dados têm se revelado muito eficazes na realização de diagnósticos automáticos, ajudando na tomada de decisões por equipes médicas. Além do uso de mineração de dados, dados médicos podem ser representados por redes complexas, de modo a incluir conexões entre seus elementos. Por exemplo, no caso do cérebro, regiões corticais podem representar vértices em um grafo e as conexões podem ser definidas através das atividades corticais. Com isso, pode-se comparar a estrutura do cérebro de sujeitos sadios com a de pacientes que apresentam doenças mentais de modo a definir métodos para diagnóstico e obter conhecimento sobre como a estrutura do cérebro está relacionada com alterações comportamentais e neurológicas. Nesse trabalho, estamos interessados em usar métodos de mineração de dados e redes complexas para classificar pacientes portadores de quatro diferentes tipos de doenças mentais, isto é, esquizofrenia, autismo, déficit de atenção/desordem de hiperatividade e paralisia progressiva nuclear. / A data mining and knowledge discovery is in a field of research, with applications in different areas such as bioinformatics, customer transaction activity, security related computer audits, network traffic, text analysis and quality evaluation in manufacturing. In medicine, data mining methods have proven very effective in performing automatic diagnostics, helping in making decisions by medical teams. In addition to the use of data mining, medical data can be represented by complex networks in order to include connections between its elements. For example, in the case of the brain, cortical regions can represent vertices in a graph and the connections can be defined through cortical activities. Thus, we can compare the brain structure of healthy patients with those of patients with mental disorder in order to define methods for diagnosis and to obtain knowledge about how the structure of the brain is related to behavioral and neurological changes. Here, we are interested in using data mining methods and complex networks to classify patients with four different types of mental desorders, that is, schizophrenia, autism, attention deficit / hyperactivity disorder, and progressive supranuclear paralysis.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2018-05-03T12:58:27Z No. of bitstreams: 1 Husys Cardoso Souto.pdf: 1103920 bytes, checksum: 1a37590505c8ec6568fe48b8acbb758f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-03T12:58:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Husys Cardoso Souto.pdf: 1103920 bytes, checksum: 1a37590505c8ec6568fe48b8acbb758f (MD5) Previous issue date: 2018-03-15 / Introduction: Physiotherapeutic rehabilitation and the Takkyu Volley therapeutic workshop are two very important modalities for the treatment of neurological patients. Objective: To evaluate the impact of conventional physiotherapy treatment and the Takkyu Volley therapeutic workshop on the functional independence and quality of life of patients in neurological rehabilitation. Method: This is a longitudinal, prospective, analytical study with 30 patients, performed at the Rehabilitation Clinic, from 2016/June to 2017/November, in Goiânia/GO. Of these patients, 10 were submitted only to conventional physiotherapy and 20, besides conventional physiotherapy, were also directed to the Takkyu Volley therapeutic workshop. Three questionnaires were applied: sociodemographic, SF-36v2 quality of life and Barthel Index. Descriptive and comparative statistics were performed. Results: The evaluated group had a mean age of 52.4 years; it consisted mainly of men, lived with the spouse, with family income up to a minimum wage. The evaluation of the quality of life showed greater impact on the dimensions "Functional Capacity", "General Health Status" and "Pain". The Takkyu Volley Therapy Workshop excelled at some items compared to conventional physiotherapy. In the first phase they achieved better scores in the dimensions: mental component, social aspect. And in the second phase: physical component, mental component, functional capacity, physical aspect, general state of health and emotional aspect. All the data evaluated by the Barthel index questionnaire did not show statistically significant differences in the comparison between the two modalities evaluated. Conclusion: Both treatments had positive results in improving functional disability and patients' quality of life, with special emphasis on the Takkyu Volley workshop, which achieved more expressive results. / Introdução: A reabilitação fisioterapêutica e a oficina terapêutica Takkyu Volley são duas modalidades importantíssima para o tratamento de pacientes neurológicos. Objetivo: Avaliar o impacto do tratamento de fisioterapia convencional e da oficina terapêutica Takkyu Volley na independência funcional e na qualidade de vida dos pacientes em reabilitação neurológica. Método: Trata-se de um estudo analítico, longitudinal, prospectivo, com 30 pacientes, realizado na Clínica Reabilitar, no período de junho/2016 a novembro/2017, em Goiânia/GO. Deste pacientes, 10 foram submetidos apenas à fisioterapia convencional e 20, além da fisioterapia convencional, foram também direcionados à oficina terapêutica Takkyu Volley. Foram aplicados três questionários: sociodemográfico, de qualidade de vida SF-36v2 e Índice de Barthel. Foram realizadas estatísticas: descritiva e comparativa. Resultados: O grupo avaliado tinha a média de idades de 52,4 anos, era constituído principalmente de homens, morava com o cônjuge, com renda familiar de até um salário mínimo. A avaliação da qualidade de vida apontou maior impacto sobre as dimensões "Capacidade Funcional", "Estado Geral de Saúde" e "Dor". A Oficina Terapêutica Takkyu Volley sobressaiu em alguns itens em relação à fisioterapia convencional. Na primeira fase alcançaram melhores escores nas dimensões: componente mental, aspecto social. E na segunda fase: componente físico, componente mental, capacidade funcional, aspecto físico, estado geral de saúde e aspecto emocional. Todos os dados avaliados pelo questionário do índice de Barthel não mostraram diferenças estatisticamente significantes na comparação entre as duas modalidades avaliadas. Conclusão: Ambos os tratamentos tiveram resultados positivos na melhorar a incapacidade funcional e da qualidade de vida dos pacientes, com destaque especial para a oficina Takkyu Volley, que atingiram resultados mais expressivos.

Introdução: Penfigoide bolhoso (PB) resulta da produção de autoanticorpos contra proteínas hemidesmossomais BP (Bullous Pemphigoid) 180 e/ou 230, acomete os idosos, e está associado com doenças neurológicas (DN), especialmente com a demência (DEM). BP180/230 foram identificadas no Sistema Nervoso Central (SNC), aventando-se possível mimetismo antigênico entre moléculas da pele e do SNC. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) participa da neurogênese, sinaptogênese e sobrevivência neuronal, e a sua diminuição sérica tem sido relacionada com DN. Objetivo: Quantificar o peptídeo BDNF e os anticorpos anti-BP180/230 na relação PB com DEM. Material e Métodos: Em estudo comparativo, 50 pacientes com PB, 50 com demência e 50 controles foram avaliados. A detecção dos anticorpos anti-BP180/P230 e do peptídeo BDNF foi determinada por ensaios ELISA. Imunofluorescência indireta (IFI) foi conduzida nas amostras de soro dos pacientes do grupo DEM e dos controles que apresentaram positividade para anti-BP180/230. Resultados: No grupo PB, a frequência de DN foi de 26%: DEM 16%, acidente vascular cerebral 6%, e epilepsia 4% - 5/8 (63%) pacientes apresentaram demência vascular e 3/8 (38%) demência por doença de Alzheimer. Positividade para anti-BP180/230 foi observada no grupo PB (74% e 40%, respectivamente), no grupo DEM (10% e 10%) e nos controles (14% e 0%). No grupo DEM, em 2/10 pacientes que apresentaram positividade para antiBP180/230, a IFI evidenciou depósito de IgG e C3 no lado epidérmico da clivagem, configurando quadro subclínico de PB. A mediana do BDNF resultou menor no grupo DEM (25,41 pg/ml) comparado aos controles (38,21 pg/mL), e o grupo PB apresentou os menores valores de BDNF (16,88 pg/mL). Não houve correlação dos títulos de anticorpos antiPB180/230 com a concentração do peptídeo BDNF no grupo PB. Os pacientes do grupo DEM foram alocados de acordo com a escala de demência - CDR1, CDR2 e CDR3; a mediana de BDNF do subgrupo CDR3 (23,37 pg/mL) foi inferior ao CDR1 (30,17 pg/ mL). Não houve diferença na concentração do BDNF segundo o tipo de demência. O grupo PB, quando estratificado em - com DEM, outras DN e sem DN, aqueles com associação com DEM apresentaram menores níveis de BDNF (9,1 pg/mL), comparados ao grupo sem DN e ao subgrupo CDR3 do grupo DEM. Conclusão: Marcadores para PB não são úteis para o diagnóstico de DEM. Valores sorológicos baixos de BDNF no grupo PB podem sugerir associação com DEM. BDNF pode ser utilizado como biomarcador de gravidade da DEM. / Introduction: Bullous pemphigoid (BP) is characterized by autoantibodies against the hemidesmossomal proteins BP180 and/or BP230, affects the elderly people and has been strongly associated with neurological disorders (ND), especially dementia. A possible antigenic mimicry hypothesis between the skin and the nervous system molecules is strong reasonable because BP peptides have also been identified in the central nervous system (CNS). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a role in the synaptogenesis, neurogenesis, and neuronal survival, and some studies have been correlated the decreased serum BDNF levels with ND. The aim of this study was to quantify the BDNF peptide and the anti-BP180 and anti-BP230 antibodies in the BP and DEM relationship. Methods: AntiBP180/230 and BDNF quantification were analyzed in three groups: 50 patients with BP, 50 patients with dementia and 50 elderly individuals comprised a case-control study. Serum IgG anti-180/230, and the BDNF peptide were evaluated by using ELISA commercial kits; and immunofluorescence allied to salt split skin technique (SSS) was conducted in serum samples from patients of the dementia group and from controls who showed positive anti-BP180/230. Results: In BP group, 26% were associated with ND, and dementia was the most frequent (16%), followed by stroke (6%) and epilepsy (4%) - 5/8 (63%) patients showed vascular dementia and 3/8 (38%) patients presented dementia due to Alzheimer\'s disease. AntiBP180/230 positivity was observed in BP group (74%, 40%, respectively), in dementia group (10%, 10%) and in controls (14%, 0%). In 2/10 patients of the dementia group with positive anti-BP180/230, IIF showed IgG and C3 deposition in the epidermal side of cleavage, configuring a subclinical BP dermatosis. The medians of BDNF resulted lower in the patients of the dementia group (25.41 pg/mL) compared with controls (38.21 pg/mL), and the BP group presented the lowest BDNF values (16.88 pg/mL). There was no correlation between the anti-BP180/230 antibodies titres and the BDNF levels in BP group. There was no difference of BDNF levels accordingly with the clinical type of dementia in the dementia group. Patients of the dementia group were sub grouped accordingly with the clinical dementia severity - CDR1, CDR2 and CDR3 - being the median of BDNF in CDR3 (23.37 pg/mL) lower than in CDR1 (30.17 pg/mL) subgroup. BP group had lower levels of BDNF compared to CDR3 subgroup. BP patients when stratified with dementia, other ND and without ND, those with association with dementia presented the lowest levels of BDNF (9.1 pg/mL) compared to the PB patients without DN and to the CDR3 subgroup. Conclusion: BP biomarkers are not useful for the diagnosis of dementia. Low BDNF levels seen in BP patients may suggest an association with dementia. BDNF may be used as a biomarker of severity of dementia.

A mutação espontânea tremor (tr) , autossômica recessiva, foi identificada na colônia de camundongos Swiss no Biotério do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo. Os mutantes apresentaram como principais características fenotípicas tremores, ataxia e convulsões tônicas audiogênicas. Por meio de dez retrocruzamentos essa mutação foi transferida para a linhagem congênica C57BL/6 (N10). O mapeamento genético com marcadores microssatélites distribuídos pelo genoma do camundongo indicou que a mutação tr encontra-se no cromossomo 14, na região entre 33,21 e 38,21 cM, tendo como possível candidato o gene Egr3 (Early Growth Response 3). O presente estudo teve como objetivo caracterizar o fenótipo comportamental do camundongo mutante tremor. A caracterização do fenótipo dos camundongos mutantes Swiss foi realizada a partir do nascimento até a idade adulta. Os parâmetros do desenvolvimento físico analisados foram: desdobramento das orelhas, erupção dos dentes incisivos, abertura dos olhos, surgimento da pelagem completa, ganho de peso e comprimento dos filhotes e desenvolvimento sexual. No desenvolvimento reflexológico foram analisados: preensão palmar, geotaxia negativa, endireitamento de postura e sobressalto. No 21&ordem; dia de vida foi realizado o teste de campo aberto para analisar a atividade geral dos animais, e no 60&ordem; dia esse teste foi repetido, juntamente com testes para analisar parâmetros comportamentais. Os testes realizados em campo aberto foram ordenados por parâmetro avaliado; 1) atividade geral dos animais e sistema sensorial: frêmito vocal, irritabilidade, reflexo auricular, aperto de cauda, reflexo corneal e resposta ao toque; 2) testes psicomotores: trem posterior, reflexo de endireitamento, tônus corporal e força de agarrar; 3) avaliação do sistema nervoso central: tremores, cauda em pé, micção e defecação. Demais testes realizados analisaram: comportamento em labirinto em cruz elevada, coordenação motora em trave elevada, memória espacial no labirinto em T, e respostas comportamentais nos testes de natação forçada e de suspensão pela cauda. Exceto pelo menor peso no desmame, os parâmetros de desenvolvimento analisados não apresentaram diferenças significativas entre os mutantes e controles, o que confirmou a hipótese de que as alterações fenotípicas somente são perceptíveis a partir de 3 semanas de vida. A caracterização comportamental do fenótipo também foi realizada nos mutantes em fundo genético C57BL/6, de ambos os sexos, com 8 semanas de idade. Em relação aos camundongos controle, nos mutantes houve aumento da presença de cauda em pé, da ataxia e do tremor; menor frequência de levantar e de limpeza do corpo (grooming); redução da coordenação motora, indicando evidente prejuízo motor. Também foram observadas respostas negativas à ansiedade e hiperatividade, mas não houve alteração na memória espacial dos mutantes. Os resultados indicaram que o mutante tremor apresentou prejuízos de origem no sistema nervoso central; demostraram também que o fenótipo observado coincide com as alterações descritas na literatura, sugerindo o gene Egr3 como possível candidato para a mutação. A caracterização fenotípica desse animal é importante no entendimento das alterações causadas pela mutação e se essa apresenta potencial como modelo para doenças neurológicas. / The autosomal recessive spontaneous mutation tremor (tr) was identified in the Swiss mice colony of the laboratory animal facility of the Department of Pathology, from Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia - Universidade de São Paulo. The mutants presented tremors, ataxia and audiogenic tonic convulsions as the main expressive characteristics. This mutation was moved from Swiss onto C57BL/6 by ten backcrosses (N10). Genetic mapping with microsatellite markers distributed through the mouse genome showed that the mutation is on 14 chromosome, between 33.21 and 38.21 cM, making Egr3 (Early Growth Response 3) a candidate gene. This study aimed to characterize the behavior phenotype of the tremor mice. Phenotypic characterization of the Swiss mutant mice was performed from birth to adulthood. The physical development points analyzed were: unfolding of the ears, eruption of the incisor teeth, opening the eyes, complete fur, weight gain and length, and sexual development. The reflexology development ones were: palmar grip, negative geotaxia, posture straightening and reaction to sound. On the 21day-old the open field test was performed to analyze the activity of the animals, and on the 60-day-old this task was repeated along with tests to analyze behavioral parameters. The tests performed in the open field were evaluated by parameters; 1) general activity and sensory system: vocalization, irritability, auricular reflex, tail flick, corneal reflex and response to touch; 2) psychomotor tests: hindquarter fall, surface-rightingreflex, body tone and grasping strength; 3) evaluation of the central nervous system: tremors, straub tail, micturitionand defecation. Other tests analyzed: behavior in elevated plus maze, motor coordination in balance beam test, spatial memory in T maze alternation test, and behavioral responses in forced swing and tail suspension tests. Except for the lower weight at weaning, the development parameters analyzed did not show significant differences between the mutants and controls, which confirmed the hypothesis that phenotypic changes are only perceptible after 3weeks-old. The behavioral characterization of the phenotype was also performed on 8-week-old C57BL/6 mutants of both sexes. In comparison to the control mice, in the mutants there were an increase in the presence of straub tail, ataxia and tremor; less frequent rearing and grooming; less motor coordination, indicating evident motor impairment. Negative responses to anxiety and hyperactivity were also observed, but there was no change in the spatial memory of the mutants. The results indicated that the tremor mutant presented damages in the central nervous system; also showed that the phenotype coincides with the changes described in the literature, suggesting the Egr3 gene as a possible candidate for the mutation. The phenotypic characterization of this animal is important to clarify impairments caused by the genetic mutation, and also identify if this potential model could be useful to study neurological diseases.

Neste trabalho utilizamos diferentes abordagens para o estudo de genes associados com desenvolvimento e funcionamento do SNC assim como com doenças neurológicas: 1) uma das abordagens consistiu na identificação do alelo associado a uma forma de retardo mental sindrômico com herança recessiva ligada ao cromossomo X, síndrome de Snyder-Robinson, em uma família Brasileira. Utilizando as estratégias de estudo de ligação genética e análise de genes candidatos, identificamos a segunda mutação patogênica no gene SMS (que codifica a enzima espermina sintase) associada à síndrome de Snyder-Robinson. A identificação dessa mutação contribuiu para: delinear e expandir o espectro clínico da síndrome, evidenciar domínios importantes para o funcionamento da proteína espermina sintase, comprovar a importância dessa proteína nos processos cognitivos, e também possibilitar um aconselhamento genético preciso para membros da família; 2) outra abordagem consistiu em analisar (triar mutação) o gene codificador da proteína colibistina (ARHGEF9), a qual está envolvida em sinaptogênese inibitória, em pacientes Brasileiros portadores de hiperecplexia (6 pacientes) e em pacientes portadores de retardo mental associado com epilepsia (22 pacientes). Não identificamos nenhuma alteração patogênica no gene ARHGEF nos 28 pacientes estudados; contudo, o número de pacientes analisados foi muito pequeno. Julgamos que a análise de um número maior de pacientes com essas doenças neurológicas pode vir a revelar novas mutações deletérias em ARHGEF9; 3) a última abordagem consistiu no estudo funcional da proteína colibistina. Com o objetivo de identificar outras proteínas que interagem com a colibistina humana utilizamos o sistema de duplo-híbrido em leveduras e experimentos de co-imunoprecipitação in vitro e in vivo. Identificamos a proteína eIF3-p40 interagindo com a proteína colibistina e também com a proteína gefirina (a qual, por sua vez, também interage com colibistina e está envolvida com funcionamento de sinapses inibitórias). A proteína eIF3-p40 é uma das subunidades do complexo do fator 3 de iniciação de tradução protéica em eucariotos (eIF3). Essas interações ligam as proteínas colibistina e a gefirina à maquinaria de tradução protéica, revelando uma provável nova função dessas proteínas no controle da tradução em sítios pós-sinápticos inibitórios. / In this work we have used different approaches to the study of genes associated with CNS development and function as well as with neurological diseases: 1) one study involved the identification of the allele associated with an X-linked recessive sindromic form of mental retardation, Snyder-Robinson syndrome, in a Brazilian family. Using genetic linkage analysis and candidate gene strategy, we identified the second pathogenic mutation in the SMS gene (that encodes the spermine synthase enzyme) associated with the Snyder-Robinson syndrome. The identification of this mutation contributed to: the delineation and expansion of the clinical spectrum of the syndrome, highlight important domains for spermine synthase protein functioning, demonstrate the importance of this protein in cognitive processes, and also a precise genetic counseling for family members; 2) a second study involved the mutation screening of ARHGEF9, gene encoding the collybistin protein, which is involved in inhibitory synaptogenesis, in Brazilian patients with hyperekplexia (6 patients) and in patients with mental retardation associated with epilepsy (22 patients). We did not identify any pathogenic alteration in the ARHGEF9, gene in the 28 studied patients, but the number of patients analysed was very small. However, the possibility remains that additional mutations in ARHGEF9, may contribute to other cases of hyperekplexia and mental retardation associated with epilepsy; 3) the last study involved the functional analysis of collybistin protein. In order to identify other proteins that interact with human collybistin, we used the yeast two-hybrid system and in vitro e in vivo co-immunoprecipitation experiments. We identified the eIF3-p40 protein as collybistin and gephyrin (another protein involved in the function of inhibitory synapses that also interacts with collybistin) binding partner. The eIF3-p40 protein is one of the subunits of the eukaryotic initiation factor 3 complex (eIF3). These interactions link the collybistin and gephyrin proteins to the protein translation machinery, revealing a putative new role of these proteins in the translation control at inhibitory postsynaptic sites.

A mutação espontânea tremor (tr) , autossômica recessiva, foi identificada na colônia de camundongos Swiss no Biotério do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo. Os mutantes apresentaram como principais características fenotípicas tremores, ataxia e convulsões tônicas audiogênicas. Por meio de dez retrocruzamentos essa mutação foi transferida para a linhagem congênica C57BL/6 (N10). O mapeamento genético com marcadores microssatélites distribuídos pelo genoma do camundongo indicou que a mutação tr encontra-se no cromossomo 14, na região entre 33,21 e 38,21 cM, tendo como possível candidato o gene Egr3 (Early Growth Response 3). O presente estudo teve como objetivo caracterizar o fenótipo comportamental do camundongo mutante tremor. A caracterização do fenótipo dos camundongos mutantes Swiss foi realizada a partir do nascimento até a idade adulta. Os parâmetros do desenvolvimento físico analisados foram: desdobramento das orelhas, erupção dos dentes incisivos, abertura dos olhos, surgimento da pelagem completa, ganho de peso e comprimento dos filhotes e desenvolvimento sexual. No desenvolvimento reflexológico foram analisados: preensão palmar, geotaxia negativa, endireitamento de postura e sobressalto. No 21&ordem; dia de vida foi realizado o teste de campo aberto para analisar a atividade geral dos animais, e no 60&ordem; dia esse teste foi repetido, juntamente com testes para analisar parâmetros comportamentais. Os testes realizados em campo aberto foram ordenados por parâmetro avaliado; 1) atividade geral dos animais e sistema sensorial: frêmito vocal, irritabilidade, reflexo auricular, aperto de cauda, reflexo corneal e resposta ao toque; 2) testes psicomotores: trem posterior, reflexo de endireitamento, tônus corporal e força de agarrar; 3) avaliação do sistema nervoso central: tremores, cauda em pé, micção e defecação. Demais testes realizados analisaram: comportamento em labirinto em cruz elevada, coordenação motora em trave elevada, memória espacial no labirinto em T, e respostas comportamentais nos testes de natação forçada e de suspensão pela cauda. Exceto pelo menor peso no desmame, os parâmetros de desenvolvimento analisados não apresentaram diferenças significativas entre os mutantes e controles, o que confirmou a hipótese de que as alterações fenotípicas somente são perceptíveis a partir de 3 semanas de vida. A caracterização comportamental do fenótipo também foi realizada nos mutantes em fundo genético C57BL/6, de ambos os sexos, com 8 semanas de idade. Em relação aos camundongos controle, nos mutantes houve aumento da presença de cauda em pé, da ataxia e do tremor; menor frequência de levantar e de limpeza do corpo (grooming); redução da coordenação motora, indicando evidente prejuízo motor. Também foram observadas respostas negativas à ansiedade e hiperatividade, mas não houve alteração na memória espacial dos mutantes. Os resultados indicaram que o mutante tremor apresentou prejuízos de origem no sistema nervoso central; demostraram também que o fenótipo observado coincide com as alterações descritas na literatura, sugerindo o gene Egr3 como possível candidato para a mutação. A caracterização fenotípica desse animal é importante no entendimento das alterações causadas pela mutação e se essa apresenta potencial como modelo para doenças neurológicas. / The autosomal recessive spontaneous mutation tremor (tr) was identified in the Swiss mice colony of the laboratory animal facility of the Department of Pathology, from Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia - Universidade de São Paulo. The mutants presented tremors, ataxia and audiogenic tonic convulsions as the main expressive characteristics. This mutation was moved from Swiss onto C57BL/6 by ten backcrosses (N10). Genetic mapping with microsatellite markers distributed through the mouse genome showed that the mutation is on 14 chromosome, between 33.21 and 38.21 cM, making Egr3 (Early Growth Response 3) a candidate gene. This study aimed to characterize the behavior phenotype of the tremor mice. Phenotypic characterization of the Swiss mutant mice was performed from birth to adulthood. The physical development points analyzed were: unfolding of the ears, eruption of the incisor teeth, opening the eyes, complete fur, weight gain and length, and sexual development. The reflexology development ones were: palmar grip, negative geotaxia, posture straightening and reaction to sound. On the 21day-old the open field test was performed to analyze the activity of the animals, and on the 60-day-old this task was repeated along with tests to analyze behavioral parameters. The tests performed in the open field were evaluated by parameters; 1) general activity and sensory system: vocalization, irritability, auricular reflex, tail flick, corneal reflex and response to touch; 2) psychomotor tests: hindquarter fall, surface-rightingreflex, body tone and grasping strength; 3) evaluation of the central nervous system: tremors, straub tail, micturitionand defecation. Other tests analyzed: behavior in elevated plus maze, motor coordination in balance beam test, spatial memory in T maze alternation test, and behavioral responses in forced swing and tail suspension tests. Except for the lower weight at weaning, the development parameters analyzed did not show significant differences between the mutants and controls, which confirmed the hypothesis that phenotypic changes are only perceptible after 3weeks-old. The behavioral characterization of the phenotype was also performed on 8-week-old C57BL/6 mutants of both sexes. In comparison to the control mice, in the mutants there were an increase in the presence of straub tail, ataxia and tremor; less frequent rearing and grooming; less motor coordination, indicating evident motor impairment. Negative responses to anxiety and hyperactivity were also observed, but there was no change in the spatial memory of the mutants. The results indicated that the tremor mutant presented damages in the central nervous system; also showed that the phenotype coincides with the changes described in the literature, suggesting the Egr3 gene as a possible candidate for the mutation. The phenotypic characterization of this animal is important to clarify impairments caused by the genetic mutation, and also identify if this potential model could be useful to study neurological diseases.

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