Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Th. univ.--Pharm., expertise des nuis.--Montpellier 1, 1978. / Index.

La thèse concerne l'étude des cycles limites d'une équation différentielle sur le plan (la deuxième partie du 16ème problème de Hilbert). La notion de "cycle limite" a une grande importance dans la théorie de la stabilité, elle est introduite par Poincaré vers la fin du 19ème siècle et désigne une orbite périodique isolée. Le but de cette thèse est : d'établir l'existence d'une borne supérieure finie, pour le nombre de cycle limites d'une équation quadratique dans le plan. Ce problème est aussi appelé 16ème problème d' Hilbert infinitésimal. Probablement, l'outil le plus fondamental pour l'étude de la stabilité et les bifurcations des orbites périodiques est l'application de Poincaré, défini par Henri Poincaré en 1881. Cependant, la méthode de Melnikov nous donne une excellente procédure pour déterminer le nombre de cycles limites dans une bande continue de cycles qui sont préservés sous perturbation. En effet, le nombre, les positions et les multiplicités des équations différentielles planes perturbées avec une petite perturbation non nulle sont déterminées par le nombre, les positions et les multiplicités des zéros des fonctions génératrices. La fonction de Melnikov est plus précisément, appelé la fonction de Melnikov de premier- ordre. Si cette fonction est identiquement nulle à travers la bande continue de cycles, on calcule ce qu'on appelle " la fonction de Melnikov d'ordre supérieure ". Ensuite, une analyse d'ordre supérieure est nécessaire, ce qui peut être fait par " l'algorithme de Françoise. Les discussions et les calculs présentés dans notre travail sont limités non seulement à la fonction de Melnikov de premier ordre, mais aussi pour les fonctions de Melnikov de deuxième -ordre. Ces outils seront utiles pour résoudre notre problématique. Les activités de recherche menées dans le cadre de cette recherche sont divisées en quatre parties : La première partie de cette thèse, traite les systèmes dynamiques plans et l'existence de cycles limites. Nous souhaitons après résoudre le problème suivant: Calculer la cyclicité de l'oscillateur asymétrique perturbé de Duffing. Dans la deuxième partie, nous sommes intéressés de la cyclicité à l'extérieur de l'anneau périodique de l'oscillateur de Duffing pour une perturbation particulière, puis, nous fournissons un diagramme de bifurcation complet pour le nombre de zéros de la fonction de Melnikov associée dans un domaine complexe approprié en se basant sur le principe de l'argument. Le nombre de cette cyclicité est égal à trois. Dans la troisième partie, nous étudions la cyclicité à l'intérieur ainsi que à l'extérieur de double boucle homocline pour une perturbation cubique arbitraire de l'oscillateur de Duffing en utilisant les mêmes techniques de Iliev et Gavrilov dans le cas d'un Hamiltonien asymétrique de degré quatre. Notre principal résultat est que deux au plus cycle limite peuvent bifurquer de la double homocline. D'autre part, il est représenté, qu'après bifurcation de eight-loop un cycle limite étranger est née, qui ne soit pas contrôlée par un zéro lié par les intégrales Abéliennes, ce cycle supplémentaire est appelé " Alien ". / This thesis concerns the study of limit cycles of a differential equation in the plane (The second part of the 16th Hilbert problem). The concept of "limit cycle" has a great importance in the theory of stability; Poincaré introduces this notion at the end of the 19th century and denotes an isolated periodic orbit. The purpose of this thesis: Find an upper bound finite to the number of limit cycles of a quadratic equation in the plane. This problem is so- called the infinitesimal Hilbert 16th problem. Probably, the most basic tool for studying the stability and bifurcations of periodic orbits is the Poincaré, defined by Henri Poincaré in 1881. However, Melnikov's method gives us an excellent method for determining the number of limit Cycles in a continuous band of cycles that are preserved under perturbation. In fact, the number, positions and multiplicities of perturbed planar differential equations for a small nonzero parameters, are determined by the number, positions and multiplicities of the zeros of the generating functions. The Melnikov function is more precisely, called the first-order Melnikov function. If this function is identically equal zero across the continuous band of cycles, one computes the so-called "Higher order Melnikov function". Then, a higher order analysis is necessary which can be done by making use of the so called "the algorithm of Françoise". The discussions and computation presented in this thesis are restricted not only to the first order Melnikov function, but also to the second-order Melnikov functions. These tools will be useful to resolve the question problem. The research activities in the framework of this thesis are divided into four parts: The first part of this thesis, discusses planar dynamical systems and the existence of limit cycles. We wish to solve the following problem: Calculate the cyclicity of the perturbed asymmetric oscillator Duffing. In the second part, we are interested of the cyclicity of the exterior period annulus of the asymmetrically perturbed Duffing oscillator for a particular perturbation, then, we provide a complete bifurcation diagram for the number of zeros of the associated Melnikov function in a suitable complex domain based on the argument principle. The number of this cyclicity is equal to three. In the third part, we study the cyclicity of the interior and exterior eight-loop especially for arbitrary cubic perturbations by using the same techniques of Iliev and Gavrilov in the case of an asymmetric Hamiltonian of degree four. Our main result is that at most two limit cycles can bifurcate from double homoclinic loop. On the other hand, it is appears after bifurcation of eight-loop an "Alien" limit was born, which is not covered by a zero of the related Abelian integrals.

H2A.Z, un variant de l'histone canonique H2A, est conservé chez divers organismes eucaryotes, de la levure aux mammifères, et son incorporation dans la chromatine permet de créer des domaines de chromatine spécialisés. Des analyses de la localisation de H2A.Z à l'échelle du génome ont démontré que H2A.Z se trouve préférentiellement dans les régions promotrices et régulatrices des gènes. De plus, il a été démontré que H2A.Z a une importance dans la régulation positive et négative de la transcription des gènes. H2A.Z est trouvé dans les promoteurs de gènes inactifs ou très peu transcrits et on pense que les nucléosomes contenant H2A.Z forment une structure de la chromatine spéciale qui prépare les nucléosomes à être désassemblés suite à l'activation de la transcription de ces gènes. La divergence principale entre les protéines de H2A.Z et H2A réside dans leurs régions C-terminales contenant le domaine d'amarrage, qui contacte le tétramère H3-H4 et possède une extension de résidus acidiques de l'hélice αC continuant sur l'histone H2B et qui forment une surface d'interaction. On pense que le domaine d'amarrage de H2A.Z pourrait représenter une plateforme de liaison à des partenaires d'interaction afin de moduler les activités de remodelage de la chromatine. Dans le but d'étudier le rôle fonctionnel de la région C-terminale du variant d'histone H2A.Z dans sa localisation génomique et dans le contrôle de la transcription génique, nous avons utilisé des protéines de fusion dérivées de H2A.Z exprimées dans l'organisme modèle Saccharomyces cerevisiae. En comparant les distributions de H2A.Z et des protéines de fusion à l'échelle du génome, nous démontrons que la localisation de H2A.Z au niveau des promoteurs, ainsi qu'à d'autres régions précises des chromosomes et d'autres éléments transcrits, est dépendante de sa région C-terminale. Nous avons observé que les gènes associés à H2A.Z sont impliqués dans plusieurs processus biologiques tels l'organisation du cytosquelette, la transcription des promoteurs reconnus par l'ARN polymérase II, le cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, la ségrégation des chromosomes et l'épissage de l'ARN. De manière intéressante, nous démontrons que l'expression des gènes impliqués dans les processus enrichis pour les gènes associés à H2A.Z est dérégulée lorsque la région C-terminale de H2A.Z est modifiée. De plus, nous observons qu'environ le quart des gènes essentiels chez la levure sont des gènes associés à H2A.Z et que la modification de la région C-terminale de H2A.Z affecte également leur expression. Bien que le mécanisme d'action de H2A.Z dans le contrôle de la transcription ne soit pas tout à fait établi, cette étude permet de faire un rapprochement entre la localisation spécifique de H2A.Z aux promoteurs et son implication dans la régulation de la transcription. Dans cette étude, nous démontrons que la modification de la région C-terminale de H2A.Z entraîne des changements d'expression génique pouvant affecter plusieurs processus biologiques, tels que la réparation de l'ADN, la progression et régulation du cycle cellulaire et la mitose, souvent débalancés dans la carcinogenèse. Pour la première fois, nos résultats mettent en évidence un potentiel rôle transcriptionnel global pour la région C-terminale de H2A.Z chez Saccharomyces cerevisiae.

Le domaine PDZ participe aux réseaux moléculaires à l’origine de fonctions cellulaires touchées lors de pathologies diverses. L’exploration de ce réseau par double hybride a permis d’attribuer de nouvelles fonctions putatives aux ligands protéiques des domaines PDZ du ver Caenorhabditis elegans. Les interactions ont laissé apparaitre une proportion inattendue de ligands atypiques interagissant par une séquence interne. Nous avons ensuite validé fonctionnellement in silico des groupes d’interactions de notre interactome qui forment des micro-réseaux co-exprimés par l’intégration de données de profils d’expression. Finalement, ce travail a permis la construction d’un outil exploratoire, le PIPE (PDZ Interacting Protein Explorer) qui permet de cribler l’ensemble des domaines PDZ du ver à la recherche d’interactions avec une protéine d’intérêt révélant déjà de nombreuses interactions supplémentaires entre domaines PDZ et ligands / PDZ domains allow the organization of molecular networks responsible for cellular functions essential for multicellularity as polarization or transduction of extracellular signals. Exploration of this network by two-hybrid revealed a functional diversity for ligands of Caenorhabditis elegans’s PDZ domains. New putative functions were being observed through GO-terms and an unexpected proportion of internal ligands appeared, confirmed by Co-IP. We then functionally validated in silico groups of interactions that form our interactome microarrays co-expressed by the integration of data from expression profiles. Finally, this work has enabled the construction of an exploratory tool, the PIPE (PDZ Interacting Protein Explorer) that allows screening of all PDZ domains looking for interactions with a protein of interest and had already showed many additional interactions between PDZ domains and ligands

Le travail développé se place dans le contexte de l'identification thermique et du contrôle non destructif des systèmes. L'objectif est de décrire le comportement de milieux stables ou lentement évolutifs par une approche d'identification des paramètres thermophysiques. Le démarche adoptée consiste d'abord à établir le modèle théorique du système expérimenté dans la base "explicative" qui est généralement le temps puis, à partir de résultats expérimentaux, à déterminer par optimisation les paramètres recherchés. Le système étudié est caractérisé par ses focntions de réponses (fonction de transfert, impédance,...).Dans ces fonctions, le milieu est caractérisé par des paramètres globaux ou apparents. Notre analyse se place dans le domaine fréquentiel dans lequel le produit de convolution, qui existe dans l'espace du temps, se transforme en produit simple. Le système est alors caractérisé par sa fonction de transfert. L'étude des relations flux-température dans un plan conduit à introduire la notion d'impédance thermique. Les développements et applications effectués dans ce travail sont relatifs à la caractérisation thermique du béton en laboratoire et in situ ainsi qu'à la détection de défauts suffisamment contrastés positionnés à différentes profondeurs. L'objectif final est d'être capable d'utiliser les sollicitations naturelles pour l'identification des systèmes. La difficulté réside dans l'exploitation de données naturelles donc aléatoires, dans un processus de traitement situé dans le domaine fréquentiel. Les mesures de flux et de température sont effectuées sur une seule face d'accès, celle qui est en contact avec l'environnement microclimatique extérieur. / The work developed is located in the context of thermal identification and non-destructive testing of systems. The objective is to describe the behavior of stable or slowly progressive approach by identifying thermophysical parameters. The approach is to first establish the theoretical model of the system tested in the basic "explanation" which is usually the time and, from experimental results to be determined by optimizing the parameters sought. The system studied is characterized by its response function (transfer function, impedance,...). In these functions, the medium is characterized by global parameters or apparent. Our analysis is placed in the frequency domain where the convolution product, which exists in the space of time, turns into a single product. The system is then characterized by its transfer function. The study of flow-temperature relationships in a plane leads to introduce the concept of thermal impedance. Developments and applications made in this work are related to the thermal characterization of concrete in the laboratory and in situ and the detection of defects adequately contrasted positioned at different depths. The ultimate goal is to be able to use the solicitation for the identification of natural systems. The difficulty lies in the exploitation of natural data so random in a process located in the frequency domain. Flux measurements and temperature are performed on one side of access, which is in contact with the outside microclimatic environment.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La voie NOTCH est activée de manière aberrante dans de nombreux cancers. Son activation implique la liaison d’un récepteur transmembranaire NOTCH à son ligand, engendrant une série de clivages qui libèrent le domaine intracellulaire de NOTCH appelé NIC. Ce dernier transloque au noyau, s’associe à ses partenaires transcriptionnels MAML1 et CSL pour réguler l’expression génique. À prime abord, la signalisation NOTCH apparaît donc simple. Cependant, il existe certainement des mécanismes de régulation précis encore mal connus à ce jour qui permettent de réguler finement cette voie de signalisation. Bien que des études montrent que NOTCH1 est constamment internalisé, l’activation de NOTCH1 au niveau des endosomes est controversée chez les mammifères. Nous n’avons pas pu déterminer clairement si l’activation de NOTCH1 pouvait se réaliser au niveau des endosomes. Néanmoins, nous avons observé que l’inhibition de l’endocytose réduit les niveaux d’expression de NIC1 suggérant une contribution des processus endocytiques dans la régulation de NOTCH1/NIC1. De plus, nous avons découvert qu’une forme de NIC1 non phosphorylée est rapidement dégradée dans le lysosome tandis qu’une forme de NIC1 hautement phosphorylée est dégradée par le protéasome. Les mécanismes de régulation de NIC1, une fois libéré, étant peu connus, une équipe avait généré des souris transgéniques ROSANic1. Cependant, nous avons remarqué que ce Nic1 était tronqué d’une grande partie de son domaine C-terminal. Nous avons donc généré une version humaine de NIC1 similaire au Nic1 des souris ROSANic1, nommé NIC1dC. Nous avons observé que NIC1dC est beaucoup plus stable que NIC1 et qu’il n’est plus dégradé par le protéasome. Cependant, nos résultats montrent qu’une plus grande stabilité de NIC1dC ne confère ni un plus fort pouvoir transcriptionnel à NIC1dC vs. NIC1 ni une plus grande capacité aux cellules de croître en indépendance d’ancrage comparativement aux cellules qui expriment NIC1. Nos analyses de spectrométrie de masse montrent que les partenaires d’interaction de NIC1dC sont différents de NIC1. Finalement, nos résultats démontrent que la délétion du domaine C-terminal de NIC1 augmente la stabilité de son partenaire transcriptionnel MAML1 et prévient sa phosphorylation. Dans leur ensemble, notre étude montre que la signalisation induite par NIC1dC ne phénocopie pas celle de NIC1 et suggère que le domaine C-terminal de NIC1 est important pour récapituler la durée et l’amplitude du signal NOTCH1 afin de médier des réponses cellulaires appropriées.

Les protéines U2AF65, CAPERα, PUF60 et SPF45 sont des facteurs d'épissage qui possèdent des domaines similaires appelés UHM et qui interagissent pendant les étapes précoces de l'épissage avec des protéines qui possèdent des domaines ULM, comme SF3b155. Par des approches biochimiques, nous avons mis en évidence la formation d'assemblages macromoléculaires par U2AF65 et CAPERα au contact du domaine multi-ULM de SF3b155. En diminuant les taux d'expression des facteurs d'épissage à domaines UHM avec des shRNA et en analysant par qPCR l'épissage de 65 exons cassette, nous avons identifié un rôle activateur de CAPERα, U2AF65 et PUF60 et un rôle répresseur de SPF45 dans l'épissage. Plus particulièrement, CAPERα et U2AF65 activent l'épissage des exons cassette présentant des séquences flanquantes en 5' riches en motifs polypyrimidine. De plus, ces séquences favorisent la formation des assemblages macromoléculaires de U2AF65 et CAPERα. Appuyés par ces résultats, nous proposons un modèle dans lequel des interactions multivalentes conduisent à la formation d'assemblages macromoléculaires par CAPERα et U2AF65 ; ces complexes ont une affinité particulière d'une part pour les séquences introniques riches en motifs polypyrimidine et d'autre part avec le domaine multi-ULM de SF3b155. L'ensemble de ces interactions favorise la reconnaissance des sites 3' d'épissage. / U2AF65, CAPERα, PUF60 and SPF45 are splicing factors that hold similar domains called UHM that interact during the early splicing steps with ULM domains proteins, such as SF3b155. Using biochemical approaches, we highlighted the formation of macromolecular assemblies by U2AF65 and CAPERα in contact with the multi-ULM domain of SF3b155. The inhibition of the expression of the UHM splicing factors by shRNA, followed by a qPCR analysis of 65 cassette exons led us to identify an activating role of CAPERα, U2AF65 and PUF60 and a repressing role of SPF45 in splicing. Particularly, CAPERα and U2AF65 activate splicing of cassette exons presenting long pyrimidine-rich 5' flanking regions. Moreover, these regions favor the formation of macromolecular assemblies of U2AF65 and CAPERα. On the basis of these results, we propose a model in which multivalent interactions lead to CAPERα and U2AF65 macromolecular assemblies; these assemblies present a particular affinity on one hand for long pyrimidine-rich introns and on the other one for the multi-ULM domain of SF3b155. All these interactions promote 3' splice sites recognition.

Dans un contexte de grande concurrence internationale, la simulation numérique du comportement joue un rôle primordial dans le domaine aéronautique, permettant de réduire les délais et les coûts de conception, d'évaluer la pertinence de nouvelles solutions technologiques avant de se lancer dans les investissements qu'elles imposent. Visant la simulation de structures assemblées, ce travail de thèse a consisté a développer une méthode de décomposition de domaine mixte, multiéchelle, s’appuyant sur le solveur LaTIn. Afin de simplifier le traitement discret des quantités d'interface, la méthode proposée utilise un représentant des interefforts qui évolue dans le même espace que les déplacements d’interface (H^1/2). Elle s'appuie sur le produit scalaire associé à ces quantités pour le calcul des travaux d'interface. Délicat à calculer, ce produit scalaire est traité par une approximation validée numériquement. Le calcul de la matrice de masse pleine en découlant est récompensé par un taux de convergence montré indépendant du pas du maillage et de la taille des sous-domaines sur plusieurs cas-tests faisant intervenir notamment du contact. / Mechanical industries' need of liability in numerical simulations leads to evermore fine and complex models taking into account complicated physical behaviours. With the aim of modelling large complex structures, a non-overlapping mixed domain decomposition method based on a LaTIn-type iterative solver is proposed.The method relies on splitting the studied domain into substructures and interfaces which can both bear mechanical behaviors so that perfect cohesion, contact, delamination can be modelled by the interfaces. The associated solver enables to treat at small scales nonlinear phenomena and, as commonly done, scalabilty is ensured by a coarse problem. The method presented uses the Riesz representation theorem to represent interface tractions in H^1/2 in order to discretize them accordingly to the displacements. Independence of convergence and search direction's optimal value from mesh size is evidenced and high precision can be reached in few iterations.Different test-cases assess the method for perfect and contact interfaces.