Cette thèse porte sur la prise en compte des variations anatomiques, notamment les déformations d’organes à risque (rectum, vessie), pouvant survenir lors du traitement de radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité du cancer de la prostate. Ces variations peuvent entrainer d’importants écarts dosimétriques par rapport au plan de traitement initialement optimisé, et augmenter le risque de complications. Grâce à l’évolution des dispositifs d’imagerie et des méthodes de traitement d’images, des approches permettant de cumuler la dose au cours du traitement ont été récemment proposées mais restent mal évaluées et leur intégration dans un schéma de radiothérapie adaptative suscite de nombreuses questions. Ainsi, la première partie de ce travail a consisté à évaluer, à l’aide d’un fantôme numérique, une méthode de suivi de dose développée récemment au LTSI. Les résultats obtenus ont montré que les incertitudes dosimétriques liées à l’algorithme de cumul de dose sont limitées par rapport aux dérives dosimétriques observées chez les patients. La seconde partie de ce travail a consisté à proposer une stratégie de radiothérapie adaptative reposant sur le suivi de dose et à évaluer son bénéfice dosimétrique sur trois patients pour lesquels des dérives avaient été observées. Le principe de cette méthode est de détecter les dérives dosimétriques entre la dose planifiée et la dose réellement délivrée et, si besoin, de les compenser grâce à une ou plusieurs replanifications. Les résultats obtenus ont montré que cette approche permet une réduction de la dérive aux organes à risque, tout en augmentant la dose au volume cible en comparaison à un traitement standard par IGRT, avec un nombre limité de replanifications (une ou deux) permettant d’envisager une implémentation clinique. / This thesis concerns the compensation of the anatomical variations, mainly the organs at risk (rectum, bladder) deformations, which occur during intensity modulated radiotherapy of the prostate cancer. These variations can lead to significant dose drift compared to the initially planned dose, increasing the risk of toxicity. Thanks to the evolution of imaging devices and of image processing methods, dose accumulation processes, allowing to estimate the cumulated dose during the treatment, have been recently proposed. Nevertheless those strategies suffer of a lack of evaluation and their integration into an adaptive radiotherapy raises many questions. Thus, in the first part of this work, a dose accumulation method recently developed at the LTSI was evaluated using a numerical phantom. The results obtained showed that the dosimetric uncertainties related to the cumulated dose process remain low compared to the dose drifts observed for patients. The second part of this work aimed to develop a dose guided adaptive radiotherapy process and to evaluate its dosimetrical benefit using three patients showing a dose drift. The principle of this method is to detect a potential drift between the planned and actually delivered doses and, if necessary, to compensate them thanks to one or more replanning(s). The results have shown that this approach has reduced the dose drift to the organs at risk, while increasing the dose to the prostate compared to standard IGRT treatment, with a limited number of replannings (one or two), enabling to consider a clinical implementation.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, +-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) +- activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two +-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the +-activity distribution in the patient. Fourdimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos2 and cos4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitudesorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured +-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of +-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic +-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motionrelated input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated +-activity distributions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, +-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) +- activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two +-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the +-activity distribution in the patient. Fourdimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos2 and cos4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitudesorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured +-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of +-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic +-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motionrelated input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated +-activity distributions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images. / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography