Os pacientes com esquizofrenia geralmente são polimedicados e as alterações no hemograma e as interações medicamentosas são prevalentes neste grupo de pacientes. A clozapina demonstrou ser eficaz em pacientes resistentes ao tratamento. A agranulocitose e a neutropenia são os principais efeitos adversos da clozapina. Avaliamos as alterações no hemograma nos últimos cinco anos e as interações medicamentosas em pacientes estáveis com esquizofrenia, usuários de clozapina. Foram recrutados cento e vinte e um pacientes ambulatoriais com esquizofrenia. O diagnóstico foi feito por exame clínico utilizando a Lista de verificação de critérios operacionais para doença psicótica (OPCRIT). Os dados foram coletados através de revisão de registros médicos e entrevistas por três pesquisadores devidamente treinados. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento antes da coleta de dados. Apenas 18 pacientes (14,90%) usaram clozapina isoladamente, todos os outros eram polimedicados (mediana, 3 medicamentos, amplitude entre 1-11). 58,7% dos pacientes apresentaram alterações no hemograma nos últimos 5 anos. Quatorze tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior foram identificados nas amostras do estudo. O controle hematológico e o conhecimento das interações medicamentosas são fundamentais para o sucesso do tratamento. Este conhecimento também é importante para melhorar o aconselhamento aos pacientes sobre o uso correto de medicamentos. / Patients with schizophrenia are usually polymedicated and changes in blood counts and drug interactions are prevalent in this group of patients. Clozapine has been shown to be efficacious in treatment-resistant patients. Agranulocytosis and neutropenia are the main adverse effects of clozapine We evaluated changes in blood count I the last five years and drug interactions in stable schizophrenic patients using clozapine. One hundred and twenty one outpatients with schizophrenia were recruited. The diagnosis was made by clinical examination using the Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness (OPCRIT). Data were collected through medical record review and interviews by three properly trained researchers. All participants signed a consent form before data collection. Only 18 patients (14.90%) used clozapine alone, all others were polymedicated (median, 3 drugs; range, 1-11 drugs). 58.7% of patients had changes in the blood count during the last 5 years. Fourteen types of drug interactions of moderate or major severity were identified in the study samples. Hematological control and knowledge of drug interactions are critical to the success of treatment. This knowledge is also important for improved advice to patients on the correct use of medications

O objetivo desta tese de doutorado foi testar psicofármacos tradicionais em aplicações diferentes das originais, tendo por base o conhecimento de seus mecanismos de ação e uma visão clínica focada no temperamento. A primeira parte da tese é constituída pelo ensaio clínico de flunarizina comparado com haloperidol no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A segunda parte é composta de três relatos de caso oriundos da prática clínica e que, apesar de freqüentes, não costumam ser objetos de pesquisa. A flunarizina, um bloqueador de canal de cálcio empregado para tratar enxaqueca e vertigem foi escolhida pelo fato dela produzir sinais e sintomas extrapiramidais em pacientes idosos, o que posteriormente foi relacionado a sua propriedade como antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, além da existência de dados em modelos animais que indicavam o seu potencial efeito antipsicótico. A flunarizina foi eficaz como antipsicótico e apresentou um perfil de efeitos adversos favorável, além de ter uma meiavida longa e baixo custo. A segunda parte da tese apresenta relatos de casos clínicos freqüentes, mas pouco estudados no âmbito científico. Nesse sentido propomos uma avaliação do paciente com base no temperamento afetivo e emocional, de acordo com o modelo de temperamento proposto por Lara e Akiskal (2006). O primeiro aborda o uso de baixas doses de risperidona no tratamento de ciúme patológico. O segundo se refere à comorbidade do transtorno obsessivocompulsivo e transtorno bipolar, tratados com divalproato de sódio e lamotrigina. O último artigo aponta para o uso de baixas doses de quetiapina em pacientes com sintomas sublimiares e temperamento hipertímico ou ciclotímico que apresentam desregulação emocional. Em conjunto, nossos resultados reforçam a idéia de que as medicações existentes podem sem mais exploradas para o tratamento de quadros clínicos diferentes das suas indicações originais. / The aim of this thesis was to test traditional drugs in applications different from the original, on the basis the knowledge of the mechanisms of action and a vision clinic focused on temperament. The first part of thesis consists in clinical trial of flunarizine compared with haloperidol in the treatment of patients with schizophrenia. The second part is composed by three case reports from clinical practice and that, despite frequent, not usually are objects of research. Flunarizine, a calcium channel blocker used to treat migraine and vertigo, was chosen because it induces extrapyramidal signs in elder patients which was later related to antagonist properties at dopamine D2 receptors, beyond the existence of data in animal models, which indicated its potential antipsychotic effect. Flunarizine was effective as antipsychotic and it presents a favorable side effects profile, beyond the long half-life and low cost. The second part of the thesis presents reports of frequent cases, but little studied under scientific scope. Therefore, we propose an evaluation of the patient with basis on the affective and emotional temperament, according to the temperament model proposed by Lara and Akiskal (2006). The first deals with the use of low doses of risperidone in the treatment of pathological jealousy. The second refers to the comorbidity of obsessive-compulsive disorder and bipolar disorder, treated with divalproex sodium and lamotrigine. The last article points to the use of low doses of quetiapine in patients with subthreshold symptoms and hyperthymic or cyclothymic temperaments presenting emotional deregulation. Together, our results strengthen the idea that the existing medications can be further explored for the treatment of clinical indications different from their originals.

Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental que evolui para a cronicidade em mais de 80 % dos casos, caracterizada por distorções do pensamento, delírios bizarros, alterações na senso-percepção e respostas emocionais inadequadas, que podem levar o paciente a algum grau de deterioração. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta pessoas jovens, com evolução em geral para incapacitação funcional e prejuízo social. A farmacoterapia tem provado ser o ponto chave na terapêutica da esquizofrenia. Embora não curativas, as drogas antipsicóticas se estabeleceram como o tratamento primário para todos os estágios da doença, possuindo efeito clínico significativo em cerca de 80 % dos casos,os demais apresentam a chamada forma refratária, que responde em 60 % dos casos a medicação denominada Clozapina.A CYP1A2 é a principal enzima hepática de metabolização da clozapina, e o conhecimento prévio de sua atividade enzimática pode possibilitar a personalização da terapia medicamentosa, permitindo ao médico escolher o fármaco e a dose que melhor se adapte ao perfil de metabolização do paciente, aumentando desta forma a eficácia do tratamento e a redução do aparecimento dos efeitos adversos descritos para a clozapina. Objetivo: Avaliar a excreção de cafeína inalterada na urina, como um indicativo da atividade da CYP1A2, através da utilização de cafeína como fármaco de prova. Metodologia: Foram estudados 20 adultos portadores do diagnóstico DSM-IV e CID-10 de Esquizofrenia, com forma refratária, estabilizados, em uso continuado de clozapina há pelo menos 12 meses. Foi administrado 200mg de cafeína com coleta de urina 6 horas após, e dosagem através de uma técnica de cromatografia gasosa. Não foi evidenciada correlação entre a dose de clozapina administrada e a cafeína detectada, a qual deveria ser negativa, o que pode ser explicado pelo tamanho da amostra. Porém, a excreção de cafeína apresentou diferença (P=0,019) entre homens e mulheres, acompanhando o descrito na literatura para a atividade da CYP1A2.

Introdução: Evidências sugerem o envolvimento do Sistema Complemento (SC) na patogenia da esquizofrenia (SZ) e do Transtorno de Humor Bipolar (THB). O SC é um sistema efetor importante na imunidade inata, sendo o Complemento 3 (C3) uma proteína central nas três vias distintas que podem levar a sua ativação. Objetivos: Comparar níveis de C3 e C4 entre pacientes com SZ crônicos estabilizados, pacientes com THB eutímicos e controles saudáveis pareados por sexo e idade. Metodologia: Recrutamos 53 pacientes com SZ, 20 pacientes com THB eutímicos e 80 voluntários saudáveis. Os pacientes preencheram critérios do DSM-IV para diagnóstico, e as condições psiquiátricas foram determinadas pelas escalas BPRS e CGI para SZ, e YMRS e HAMD para THB. Foram coletados 5 ml de sangue sem anticoagulante de cada participante, e os níveis de C3 e C4 foram quantificados no soro pelo método de nefelometria. As análises descritivas foram apresentadas como média ± DP ou mediana e valores de p <0,05 foram considerados significativos. As relações entre as variáveis foram avaliadas através da correlação de Spearman. Resultados: C3 foi significativamente maior em pacientes com SZ quando comparada com controles (p<0.011) ou eutímicos (p<0.011). Níveis de C3 não foram diferentes nos controles em comparação com pacientes com THB eutímicos (p=0.998). Não houve diferença significativa nos níveis séricos de C4 entre os três grupos (p=0.164). Nenhuma correlação foi encontrada em pacientes com SZ entre dose de antipsicóticos e C3 (p=0.613) ou C4 (p=0.668). Conclusões: Nossos resultados sugerem a ativação do sistema complemento na SZ, indicado pelo aumento dos níveis de C3. Tal ativação provavelmente está ocorrendo pela via alternativa, uma vez que não houve aumento significativo nos níveis de C4.

A esquizofrenia é uma síndrome neuropsiquiátrica, altamente incapacitante, que acomete em torno de 1% da população, constituindo-se um grave problema de saúde pública. Apesar dos avanços neurocientíficos das últimas décadas, sua neurobiologia e tratamento permanecem um desafio. As evidências sugerem que a esquizofrenia seja uma doença do neurodesenvolvimento que envolve os sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e glutamatérgico. O sistema purinérgico é um importante sistema neuromodulador e neuroprotetor do SNC. A adenosina é um efetor desse sistema que tem papel neuromodulador inibitório dos sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e glutamatérgico. Em 2000 Lara e Souza propuseram um modelo patofisiopatológico que postula que na esquizofrenia haveria uma hipofunção adenosinérgica, buscando integrar diversas hipóteses. A presente tese é composta de dois capítulos apresentados sob forma de artigos científicos. O primeiro, intitulado: “Involvement of adenosine in the neurobiology of schizophrenia and its therapeutic implications”, apresenta uma revisão da hipótese purinérgica da esquizofrenia à luz dos estudos publicados nos últimos anos na literatura. Propõe que na esquizofrenia haveria uma disfunção adenosinérgica. A adenosina seria a mediadora do dano cerebral precoce, levando a uma redução de receptores A1 e perda de tônus inibitório adenosinérgico sobre outros sistemas neurotransmissores como glutamato. E sugere como modelo farmacológico os antagonistas adenosinérgicos cafeína e teofilina, já com resultados de estudos em animais e de P50 em humanos. O segundo capítulo, intitulado: “Clinical trial of allopurinol adjuvant therapy for moderately refractory schizophrenia”, apresenta o ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado de terapia adjuvante com alopurinol em pacientes esquizofrênicos com resposta pobre aos tratamentos convencionais. Nesse estudo, em uma amostra de 23 pacientes, 9 apresentaram melhora de 20% ou mais nos escores da PANSS total (resposta). A resposta foi mais proeminente para os escores da PANSS para sintomas positivos (11respondedores/23), em pacientes mais jovens e com menor tempo de doença. Com esses resultados demonstramos o efeito terapêutico do alopurinol para o tratamento da esquizofrenia refratária, especialmente dos sintomas positivos. O tratamento com alopurinol foi bem tolerado e seu baixo custo favorece seu uso no sistema de saúde pública. Além disso, seu efeito terapêutico reforça o papel da adenosina e do sistema purinérgico na esquizofrenia, estimulando novos estudos.

Dissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016. / Submitted by Marianna Gomes (mariannasouza@bce.unb.br) on 2016-12-15T16:02:08Z No. of bitstreams: 1 2016_MarianaElenaJacobsen.pdf: 2780121 bytes, checksum: 7cea0dd11bbebf46eb99cd3c629adf9f (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-01-30T21:07:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_MarianaElenaJacobsen.pdf: 2780121 bytes, checksum: 7cea0dd11bbebf46eb99cd3c629adf9f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-30T21:07:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_MarianaElenaJacobsen.pdf: 2780121 bytes, checksum: 7cea0dd11bbebf46eb99cd3c629adf9f (MD5) / A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico altamente debilitante que atinge quase 1% da população mundial e, aproximadamente, a 2 milhões de pessoas no Brasil. É uma doença que apresenta componentes multifatoriais, uma vez que tanto fatores genéticos quanto ambientais já foram associados a ela, embora as causas do aparecimento da enfermidade ainda não estejam esclarecidas. Estudos recentes têm demonstrado que os indivíduos esquizofrênicos apresentam uma sensibilidade alterada nas ilusões visuais como a de Müller-Lyer. Foi demonstrado previamente, mediante uma pesquisa de nosso grupo, que os macacos pregos são também sensíveis a essa ilusão. O objetivo do presente trabalho foi estudar as possíveis alterações na percepção visual dos macacos Sapajus spp. no teste da Ilusão de Müller-Lyer usando uma droga que simula alguns dos sinais próprios da esquizofrenia. Para isso, foi desenvolvido um script no programa E-prime, que permite a implementação do teste e a manipulação dos estímulos visuais. Foram utilizados cinco animais (três fêmeas e dois machos). Os sujeitos foram treinados para escolher a menor entre duas linhas, independentemente do contexto (i.e., da orientação das setas). Posteriormente, foi determinado o Ponto de Igualdade Subjetiva (PIS) sem setas e com setas, para cada um dos animais. Em seguida, os sujeitos foram testados no PIS correspondente ao longo de 12 dias: 4 dias com administração de veículo, 4 dias com administração de MK-801 e 4 dias pós-teste, sem injeções. Os resultados indicam que, depois da administração de MK-801, os sujeitos aumentaram a quantidade de respostas corretas no teste da ilusão em comparação com a administração do veículo e do pós-teste. Esta melhora sugere que o antagonismo de receptores glutamatérgicos NMDA diminui a sensibilidade do macaco-prego à ilusão de Müller-Lyer. Estes resultados, abrem a possibilidade de rastreamento de fármacos antipsicóticos em primatas nãohumanos utilizando o MK-801. / Schizophrenia is a debilitating psychiatric disorder that affects almost 1% of global population and 2 million people in Brazil. This disease has multifactorial features, such as genetic and environmental factors. The causes for appearance of schizophrenia in certain subjects have not been determined yet. Recent studies have established that schizophrenic patients have altered sensibility to visual illusions, such as the Müller-Lyer’s illusion. In a study conducted by our group, it was shown that capuchin monkeys are also sensitive to this visual illusion. The objective of the present work is to study the possible alterations in visual perception in the specie Sapajus spp., using a pharmacological model of schizophrenia and testing the Müller-Lyer’s illusion. To achieve that, a script using the program E-prime was developed to test the illusion and to modify certain parameters of the illusion. Five animals were used (three were females and two were males). First, the animals had to be trained to choose the shorter between the two lines with arrows, regardless of the context (i.e., the orientation of the arrows). Later, the Point of Subjective Equality (PSE) was determined for each animal. Finally, the subjects were tested, using their own previously determined PSE, for twelve days: four days with vehicle injections, four days with MK-801 injections and four days post-test without injections. Results indicate that, after the administration of MK-801, the number of correct choices made by the subjects in the task increased compared to vehicle or post-test trials. This suggests that NMDA glutamatergic receptor antagonism decreases sensitivity to Muller-Lyer’s illusion. These results allow for future screening of anti-psychotic drugs in nonhuman primates.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Schizophrenia is one of the most disabling mental disorders that affects up to 1% of the population worldwide. Adverse experiences in early life profoundly influence the developing nervous system, and also affect human behaviour during adult life and are considered in the pathogenesis of psychiatric disorders such as schizophrenia. The present study investigate d biochemical alterations in rats following maternal deprivation and/or ketamine treatment in adulthood. Male rats were subjected to maternal deprivation for 180 min from (Postnatal day) PND-01 to PND-10. We evaluated neurotrophins' levels, oxidative stress, mitochondrial respiratory chain complex I, II, II-III and IV activity, Krebs cycle enzymes and creatine kinase activity in the prefrontal cortex, hippocampus and striatum of adult male rats deprivated or not that were administered with saline or acute ketamine sub anesthetic doses (5 mg/kg, 15 mg/kg and 25 mg/kg, i.p.), which serves as an animal model of schizophrenia. The results showed that ketamine administration reduced the NGF, but not BDNF levels in the hippocampus. Maternal deprivation per se induced increase of TBARS in the prefrontal cortex and hippocampus and it associate with ketamine (5, 15 or 25 mg/kg) induced reduction of carbonyl protein levels. Moreover, maternal deprivation per se or associate to ketamine provoke increase of activity of mitochondrial II, II-III and IV and alteration of Krebs cycle enzyme (succinate dehydrogenase) and creatine kinase in different regions of brain. Altogether, these results indicated that maternal deprivation and/or ketamine might induce alteration in neurotrophins (NGF and BDNF) levels, oxidative stress (TBARS and carbonyl protein), crucial enzymes in the energetic metabolism (creatine kinase and succinate dehydrogenase) and complex II, II-III and IV activity of mitochondrial respiratory chain. All these results suggest that maternal deprivation alone or associated with different doses of ketamine (5, 15 e 15 mg/kg) might be a risk factor to biochemical schizophrenia- like alterations. / Esquizofrenia é um dos mais debilitantes transtornos mentais, afetando 1% da população mundial. Experiências adversas da vida precoce influenciam o desenvolvimento do sistema nervoso afetando o comportamento durante a vida adulta, e estas experiências são consideradas na patogênese de transtornos psiquiátricos como a esquizofrenia. O presente estudo investigou alterações bioquímicas em ratos submetidos à privação materna e/ou administração de cetamina na idade adulta. Ratos adultos machos foram submetidos à privação materna durante 180 minutos do primeiro dia pós-natal até o décimo dia pós-natal. Nós avaliamos os níveis de neurotrofinas, estresse oxidativo, atividade dos complexos I, II, II- III e IV da cadeia respiratória mitocondrial, atividade de enzimas do ciclo de Krebs e atividade da creatina cinase no córtex pré-frontal, hipocampo e estriado de ratos adultos machos privados maternalmente ou não e administrados com salina ou doses subanestésicas agudas de cetamina (5 mg/kg, 15 mg/kg ou 25 mg/kg, i.p.), as quais mimetizam um modelo animal de esquizofrenia. Os resultados mostram que a administração de cetamina associada à privação materna reduziu os níveis de NGF, mas não de BDNF no hipocampo. A privação materna per se induziu aumento de TBARS no córtex pré-frontal e hipocampo. Privação materna per se e em associação à cetamina (5, 15 ou 25 mg/kg) induziu diminuição das proteínas carboniladas no hipocampo. Além disso, a privação materna per se ou associada à cetamina provocou aumento da atividade dos complexos mitocondriais II, II-III e IV e alteração da enzima envolvida no ciclo de Krebs (succinato desidrogenase) e creatina cinase em diferentes regiões cerebrais. Nossos dados indicam que a privação materna e/ou cetamina pode induzir alterações nos níveis de neurotrofinas (NGF e BDNF), dano oxidativo (TBARS e proteínas carboniladas), das enzimas importantes no metabolismo energético (creatina cinase e a succinato desidrogenase) e dos complexos II, II-III e IV da cadeia respiratória mitocondrial. Todos estes resultados sugerem que a privação materna sozinha ou associada com diferentes doses de cetamina (5, 15 e 15 mg/kg) pode ser um fator de risco para alterações bioquímicas tipoesquizofrenia.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:08:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000419471-Texto+Completo-0.pdf: 954203 bytes, checksum: 8c445d1d6576002f52247dfbcf40f1d1 (MD5) Previous issue date: 2009 / The present thesis is organized in three sections which have as their main objective the study of the schizophrenia on what concerns a psychological assessment. The schizophrenia continues being a challenge for not having precise known causes, and also for not having patognomic symptoms due to its symptomathologic heterogeneity, intricate early detection and a complex diagnosis. The first section constitutes itself as a theoretical article about schizophrenia and artistic creativity. The study was based on a survey of the scientific production in the databases Web of Science, PsycINFO and Medline for the last ten years, using the key words Schizophrenia and Creativity. The majority of the studies points out that the most probable is that the vulnerability for schizophrenia manifest several creative advantages because of its possible perceptual, cognitive and personality characteristics. However, the idea of a sole spectrum of schizophrenia to trigger artistic creativity is not also defensive. The second section deals with a correlational study between the variables of the Rorschach technique (Klopfer System) and a group of signals and symptoms of ICD-10 for schizophrenia. 80 patients participated in this study and they were diagnosed with schizophrenia by ICD-10 with illness recidivation, and psychiatric hospitalization in Goiânia. We observed that among the 8 groups of signals and symptoms of ICD-10 for schizophrenia, 7 groups had correlations with distinct variable of Rorschach. These correlations integrate two types of knowledge that favors a more integrated work between these two health care professionals. The third section used the same subject data of the second section. It analyzed the differences between the genders in schizophrenia on what concerns the predominance of symptom groups of ICD-10 and the personality aspects assessed by Rorschach.The findings of this investigation support earlier studies which assert that women tend to develop a more benign form of the illness. We considered that the differences between genders in schizophrenia should be estimated during psychological investigations, as they also have to constitute an integrating part of the treatment program for people assailed by this illness. In general, the three thesis studies highlight the importance of identifying people in risk or with prodromic symptoms for schizophrenia so that the illness may not deteriorate the capacity of these people to run a worthy life. These studies also widened the understanding of the observable signals in ICD-10 with its respective meanings or psychological representations in the Rorschach, besides making evident the necessity to develop therapeutic activities more relevant not only for patients that present groups of differentiated symptoms, but also the necessity to elaborate more appropriate treatment strategies for male and female patients. / Esta tese de doutorado está organizada em três seções que têm como objetivo principal o estudo da esquizofrenia no âmbito da avaliação psicológica. A esquizofrenia continua a ser um desafio para os estudiosos por não ter causas precisamente conhecidas, por não ter sintomas patognomônicos, devido à sua heterogeneidade sintomatológica, intrincada detecção precoce e complexidade diagnóstica. A primeira seção constitui um artigo teórico sobre a esquizofrenia e a criatividade artística. O estudo foi baseado no levantamento da produção científica nas bases de dados Web of Science, PsycINFO e Medline, dos últimos dez anos, utilizando as palavras-chave Schizophrenia e Creativity. A maioria dos estudos aponta que o mais provável é que a vulnerabilidade para a esquizofrenia manifeste diferentes vantagens criativas por causa de suas possíveis características perceptuais, cognitivas e de personalidade. Contudo, a ideia de um único espectro de esquizofrenia para desencadear a criatividade artística também não é defensável. A segunda seção trata de um estudo de correlação entre as variáveis da técnica de Rorschach (Sistema Klopfer) e os grupos de sinais e sintomas da CID-10 para a esquizofrenia. Participaram desse estudo 80 pacientes com o diagnóstico de esquizofrenia pela CID-10, com recidiva da doença, internados em hospitais psiquiátricos de Goiânia. Observou-se que, dentre os 8 grupos de sinais e sintomas da CID-10 para esquizofrenia, 7 grupos tiveram correlações com variáveis distintas do Rorschach.Essas correlações integram dois tipos de conhecimentos que propiciam um trabalho mais integrado entre essas duas categorias de profissionais da saúde. A terceira seção, utilizando os mesmos dados dos sujeitos da segunda seção, analisou as diferenças entre os gêneros na esquizofrenia, no que diz respeito ao predomínio de grupos de sintomas da CID-10 e aos aspectos da personalidade avaliados pelo Rorschach. Os achados dessa investigação sustentam estudos anteriores que afirmam que as mulheres tendem a desenvolver uma forma mais benigna da doença. Considerou-se que as diferenças entre os gêneros na esquizofrenia devem ser estimadas durante as investigações psicológicas, como também deve constituir uma parte integrante do programa de tratamento de pessoas acometidas por essa doença. No geral, os três estudos pia tese realçam a importância de se identificar pessoas em risco ou com sintomas prodrômicos da esquizofrenia para que a doença não deteriore a capacidade dessas pessoas de terem uma vida digna, como também ampliaram a compreensão dos sinais observáveis na CID-10 com suas respectivas significações ou representações psicológicas no Rorschach, além de evidenciar a necessidade de se desenvolver atividades terapêuticas mais pertinentes não só para pacientes que apresentam grupos de sintomas diferenciados, mas, também, a necessidade de elaboração de estratégias de tratamento mais apropriadas para pacientes do sexo masculino e feminino.

Os pacientes com esquizofrenia geralmente são polimedicados e as alterações no hemograma e as interações medicamentosas são prevalentes neste grupo de pacientes. A clozapina demonstrou ser eficaz em pacientes resistentes ao tratamento. A agranulocitose e a neutropenia são os principais efeitos adversos da clozapina. Avaliamos as alterações no hemograma nos últimos cinco anos e as interações medicamentosas em pacientes estáveis com esquizofrenia, usuários de clozapina. Foram recrutados cento e vinte e um pacientes ambulatoriais com esquizofrenia. O diagnóstico foi feito por exame clínico utilizando a Lista de verificação de critérios operacionais para doença psicótica (OPCRIT). Os dados foram coletados através de revisão de registros médicos e entrevistas por três pesquisadores devidamente treinados. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento antes da coleta de dados. Apenas 18 pacientes (14,90%) usaram clozapina isoladamente, todos os outros eram polimedicados (mediana, 3 medicamentos, amplitude entre 1-11). 58,7% dos pacientes apresentaram alterações no hemograma nos últimos 5 anos. Quatorze tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior foram identificados nas amostras do estudo. O controle hematológico e o conhecimento das interações medicamentosas são fundamentais para o sucesso do tratamento. Este conhecimento também é importante para melhorar o aconselhamento aos pacientes sobre o uso correto de medicamentos. / Patients with schizophrenia are usually polymedicated and changes in blood counts and drug interactions are prevalent in this group of patients. Clozapine has been shown to be efficacious in treatment-resistant patients. Agranulocytosis and neutropenia are the main adverse effects of clozapine We evaluated changes in blood count I the last five years and drug interactions in stable schizophrenic patients using clozapine. One hundred and twenty one outpatients with schizophrenia were recruited. The diagnosis was made by clinical examination using the Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness (OPCRIT). Data were collected through medical record review and interviews by three properly trained researchers. All participants signed a consent form before data collection. Only 18 patients (14.90%) used clozapine alone, all others were polymedicated (median, 3 drugs; range, 1-11 drugs). 58.7% of patients had changes in the blood count during the last 5 years. Fourteen types of drug interactions of moderate or major severity were identified in the study samples. Hematological control and knowledge of drug interactions are critical to the success of treatment. This knowledge is also important for improved advice to patients on the correct use of medications

Novos tratamentos para a esquizofrenia são desejados devido a baixa resposta terapeutica dos fármacos atuais. Através de revisão sistemática da literatura e estudos anteriores realizados pelo Programa de Demências e Esquizofrenias da UFRGS, os adamantanos (memantina e amantadina), vêm mostrando-se como moléculas promissoras principalmente para pacientes refratários aos uso convencional de neurolépticos. Inicialmente são abordados os principais mecanismos neurobiológicos e fármacológicos possivelmente responsáveis pelo funcionamento da amantadina no cérebro dos pacientes tratados. O primeiro destes estudos realizados teve como objetivo avaliar o uso da amantadina em pacientes gravemente enfermos em episodio catatônico, que não foram candidatos ao tratamento através de eletroconvulsoterapia por restrição familiar. A amantadina foi capaz de, em altas doses, reverter a maioria destes quadros. Em outra fase da tese, foi realizado tratamento de ratos Wistar com amantadina, em um modelo animal de esquizofrenia. A amantadina foi capaz de reverter parcialmente os sintomas esquizofreniformes causados pelo modelo de cetamina, apesar do aumento de atividade dos complexos mitocondriais. Tambem foi realizado um estudo piloto do uso de amantadina para pacientes com esquizofrenia e predominio de sintomas negativos, como boa resposta dos pacientes selecionados. Este estudo inicial deu origem a um ensaio duplo cego randomizado controlado com placebo, que atualmemente esta em curso, com previsão de término em 2012. Como conclusões temos que a amantadina mostra-se um fármaco de propriedades únicas, que deve ser melhor investigada, tendo um papel importante para um grupo de pacientes que são refratários às medicações mais clássicas, sendo uma esperança futura para prevenir a degeneração neuronal e curso para demência nestes indivíduos refratários. / New treatments for schizophrenia are desired due to poor therapeutic response to drugs in current use. A systematic review of the literature and previous studies of our group at UFRGS discovered that the adamantanes (amantadine and memantine), are promising molecules, mainly for patients refractory to conventional use of neuroleptics. Initially in this thesis we explain the neurobiological and pharmacological mechanisms that may be responsible for the mechanism of actyon of amantadine in the brain. In the first of these studies, the objective was to evaluate the use of amantadine in critically ill patients in catatonic episode, which were not candidates for electroconvulsive treatment. Amantadine was able to reverse most of these catatonic episodes. In another phase of the thesis, we conducted a trial in Wistar rats treated with amantadine, in an animal model of schizophrenia. The Amantadina was able to partially reverse the symptoms caused by ketamine, despite an increase in mitochondrial complexes, with the significance remains unclear. It was also carried out a pilot study of the use of amantadine in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms, and we achieved a good response of selected patients. This initial study led to a double-blind randomized placebo controlled trial which is under way with expected completion in 2012. Finally, our findings have shown that amantadine is a drug of unique properties that should be better investigated because it has an important role in a group of patients who are refractory to more traditional medications. Amantadine could also be a future hope to prevent neuronal degeneration and a course for dementia in these refractory patients.