L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier la relation entre la méthode de préparation des nanoparticules, les propriétés colloïdales et l’encapsulation d’un principe actif à usage pédiatrique. Dans ce but, le diclofenac a été utilisé comme molécule modèle et les nanoparticules ont été préparées via la nanoprécipitation et l’émulsification-diffusion. Des études fondamentales et systématiques ont permis de mettre en évidence l'existence de différences notables entre les propriétés électrocinétiques et l'efficacité d’encapsulation en fonction du procédé utilisé pour la préparation des particules. Ces propriétés colloïdales et physico-chimiques sont primordiales pour la bonne stabilité des dispersions de nanosphères et des nanocapsules et pour le comportement de ces vecteurs lors d’utilisation in vivo. Cette étude a permis de proposer et de discuter le mécanisme de formation des nanoparticules en se basant sur le comportement des variables critiques du procédé et de la formulation, les propriétés de surface et l'efficacité d’encapsulation de l’actif modèle / The objective of this PhD thesis is to point out the relationship between the preparation method of the nanoparticles, the colloidal properties and the encapsulation efficiency of a given active molecule for paediatric purpose. In this direction, diclofenac was used as model molecule and the nanoparticles were prepared via the nanoprecipitation and the emulsification-diffusion processes. The conducted fundamental and systematic studies rend evident notable differences between the two processes, particularly in the electrokinetic properties of the particles and the effectiveness of the drug encapsulation. These colloidal and physicochemical properties are paramount for the good stability of the nanoparticles and their in vivo use. This research work made it possible to propose and to discuss the mechanism of nanoparticle formation from the behavior of key variables of the process and the recipe used, the surface properties of the particles and the effectiveness of encapsulation of the model drug

Des microparticules de rifampicine pour l'administration intraoculaire ont été développées en vue du traitement prophylactique de l'endophtalmie post-chirurgicale. Ces microparticules à base d'un polymère biodégradable, le PLGA, sont produites par émulsion-diffusion. Tout d'abord l'influence des paramètres de formulation et de procédé sur les caractéristiques des microparticules (taille, charge, taux d'encapsulation…) a été étudiée. La formulation a par la suite pu être optimisée par la mise en place d'un plan d'expérience, ce qui a permis de mettre en valeur les paramètres clefs influençant les propriétés des microparticules (concentrations en PLGA et PVA, présence ou non d'un coeur huileux…) et donc d'optimiser la formulation pour obtenir des microparticules adéquates pour l'administration intraoculaire de rifampicine (1μm<taille<10μm, encapsulation maximale…). Les études de libération de la rifampicine in vitro, dans des conditions mimant celles physiologiques, ont montré que d'une part plus de 50% de la rifampicine était libérée en 1h permettant d'obtenir une dose "d'attaque" et d'autre part que les microparticules permettaient de maintenir une libération prolongée sur 24h avec une concentration > CMI50 de Staphylococcus epidermidis (pathogène modèle utilisé pour les études microbiologiques). Enfin, une évaluation de l'effet bactéricide et antiadhérent sur lentilles intraoculaires (IOLs) de la rifampicine microencapsulée a été menée en présence de S. epidermidis. Les microparticules de rifampicine présentent une efficacité nettement supérieure à la solution contrôle de rifampicine puisque une bactéricidie totale a pu être observée 30h après injection (contre 103 CFU/mL restantes avec la solution contrôle), avec une activité antiadhérente nettement plus marquée (aucune bactérie détectée sur IOLs après 18h). Les microparticules de rifampicine apparaissent donc comme système d'administration intraoculaire prometteur dans le traitement prophylactique de l'endophtalmie post-opératoire / In this study, rifampicin-loaded microparticles were designed for intra ocular injection after cataract surgery to prevent postoperative endophthalmitis. Microparticles were produced by emulsification diffusion method using PLGA as biodegradable polymer and PVA as stabilizer agent. Influence of formulation and process parameters on microparticle characteristics (size, zeta potential, encapsulation efficiency…) was firstly investigated. Main parameters influencing the properties of particles were then identified by experimental design and formulation parameters were optimized to get desired particle sizes for intraocular delivery (between 1 and 10 μm) and the highest encapsulation of rifampicin. In vitro release studies of rifampicin in BSS at 37°C were performed showing firstly a burst release in 1 hour (more than 50% of rifampicin released), followed by a sustained release with a rifampicin concentration in the medium higher than the ICM50 on Staphylococcus epidermidis during 24h. Finally, the antimicrobial efficiency of rifampicin microparticles was evaluated on S. epidermidis. The results showed a higher bactericidal effect of encapsulated rifampicin than the control rifampicin solution; no bacteria were retrieved after 30h in the medium. Moreover, the antiadhesive property of rifampicin microparticles on intraocular lens (IOLs) was demonstrated since no bacteria were found on IOLs after 18h of incubation. From these experimental results, rifampicin encapsulated polymeric microparticles seem to be a good candidate for intraocular delivery of rifampicin in postoperative endophthalmitis prophylaxis