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Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCyT) (proyectos PB 97-0123 y BQU2001-0724-C02-01) y Conselleria de Cultura, Educació i Ciència de la Generalitat Valenciana (proyecto GVDOC00-14-02)

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicaciones de nuevos organocatalizadores derivados de B1NAM y prolina en reacciones aldólicas. Se ha puesto a punto la síntesis de las diferentes prolinamidas derivadas de BINAM y prolina, discutiendo su estructura, relación entre ellas, así como su recuperación. Se ha estudiado la actividad catalítica de los nuevos catalizadores BINAM-prolinamidas en condensación aldólica directa entre aldehidos y cetonas alifáticas, en diferentes disolventes comparando con L-Pro. Las prolinamidas han sido recuperadas por técnicas de extracción sencillas, pudiendo ser reutilizadas. Además, se describe el estudio del control de la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en reacciones aldólicas directas organocatalizadas por L-prolina y BINAM-prolinamidas utilizando la a-hidroxi ó a-alcoxiacetonas como donores lo cual ha permitido sintetizar mayoritariamente los correspondientes dioles anti. Los tiempos de reacción se han reducido cuando se usa como cocatalizador un ácido carboxílico en medios acuosos. Se ha observado que en presencia de ácido benzoico además de que los tiempos de reacción son mucho más cortos, se mantiene e incluso se mejora la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en la mayoría de los casos. Se ha llevado a cabo la síntesis enantio- y diastereoselectiva de a,B-epoxicetonas llevando a cabo la reacción aldólica de a-cloroacetona con diferentes aldehidos seguido de ciclación intramolecular de los a-cloroaldoles. Se describe también el estudio de la reacción aldólica directa organocatalizada por (Sa-BINAM-L-prolinamida y ácido benzoico en ausencia de disolventes, bajo estas condiciones se ha podido disminuir la cantidad de cetona utilizada y mejorar los tiempos de reacción, así como la regio-, diastereo-, y enantioselectividad. También se ha estudiado el posible mecanismo de reacción para la reacción aldólica organocatalizada por (Sa)-BINAM-L-prolinamida utilizando la técnica de espectrometría de masas mediante ionización por electrospray. De estos estudios se puede deducir que aunque se forma la doble enamina, solamente una unidad de prolinamida lleva a cabo la reacción aldólica. / In this work, the synthesis and applications of new organocatalysts derived of BINAM and proline are described in aldol reactions. The catalyts synthesis are described, explaining their structure, the relationship between them and as well as, the conditions for its recovery. Applications of the new catalysts BINAM-prolinamides in direct aldol condensations between aldehydes and aliphatic ketones are described in several solvents. In addition, comparison studies with L-Pro and the recovery of the catalyst after the reaction by simple extractive techniques are performed. Reaction conditions are studied in order to control the regio-, diastereo-, and enantioselectivities of aldol direct reactions organocatalyzed by L-proline and BINAM-prolinamides between aldehydes and oc-hydroxy or a-alcoxyacetones to the anti aldols. The rection times were reduced for aldol direct reactions using (Sa-BINAM-L-prolinamide and carboxilic acids as cocatalysts in aqueous media giving similar regio-, diastereo- and enantioselectivities. The enantio- and diastereoselective synthesis of a,B-epoxyketones by the aldol reaction of the a-chloroacetone with several aldehydes followed by intramolecular cyclization of the a-chloroaldols is described. Studies on the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide and benzoic acid in absence of solvent are described, as well as, the decreasing in the amount of ketone used, trying to improve the reaction times, the regio-, diastereo- and enantioselectivities. Finally, studies on the mechanism of the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide are described, using ionization electrospray mass spectroscopy techniques. From these mechanistic studies it can be deduced that in spite of the formation of double enamine, only one enamine is working in the aldol direct reaction.

En la present Tesi Doctoral es descriu la síntesi enantioselectiva de compostos amb un cert interès farmacològic, mitjançant la síntesi asimètrica utilitzant catalitzadors quirals. La reacció clau per assolir els intermedis quirals necessaris és l'epoxidació asimètrica de Sharpless, que realitzem sobre un alcohol al·lílic que conté a més alguna insaturació addicional. Aquesta reacció permet obtenir epoxialcohols quirals amb elevats excessos enantiomèrics (generalment 90-95% ee), dóna accés als dos possibles enantiòmers segons la naturalesa del tartrat utilitzat (si és de configuració L o D) i s'ha pogut realitzar a escala multigram (50-100 g). A continuació, l'obertura regioselectiva dels epoxialcohols amb nucleòfils nitrogenats dóna lloc a 3-amino-1,2-diols (mitjançant les metodologies desenvolupades per Sharpless i Croti) o 2-amino-1,3-diols (gràcies a la metodologia desenvolupada per Roush i col·laboradors) insaturats, uns sintons adients per a l'obtenció d'una gran diversitat de productes naturals. Per una banda, la estereoespecificitat de les obertures permet obtenir aquests sintons amb una estereoquímica ben definida. D'altra banda, la insaturació addicional que contenen permet l'obtenció de productes cíclics gràcies a reaccions com la ciclació de ring-closing metathesis, o mitjançant oxidacions i posteriors ciclacions per atac nucleòfil intramolecular. Gràcies a la utilització d'aquestes estratègies, i a la posterior transformació de la funcionalitat aminodiol, en la present Tesi Doctoral s'han obtingut diversos productes farmacològicament interesants, com ho són aminoalcohols i aminoàcids cíclics. Per una banda, a partir de 3-amino-1,2-diols insaturats s'han pogut obtenir: i) tots els possibles diastereòmers de les 4-desoxi-3-conduramines protegides, així com una nova família de desoxiinosamines (concretament 6-desoxi-5-aminociclitols), tots ells aminocarbasucres (potencials inhibidors de glicosidases); ii) l'àcid trans-4-metilpipecòlic (component de potents inhibidors de la trombina); iii) 6-alquilpipecolats de metil, i per posterior transformacions, la indolizidina trans-209D (un alcaloide present en la secreció de granotes neotropicals, i que actuen com a bloquejadors de la transmissió neuromuscular). D'altra banda, i a Partir de 2-amino-1,3-diols insaturats, s'ha pogut obtenir l'àcid trans-3-hidroxipipecòlic, i s'ha començat a investigar un nou accés a azasucres tipus (desoxi)azapiranosa. Finalment, també s'ha desenvolupat una nova estratègia eficient per a l'obtenció, a escala multigram, d'aminoàcids insaturats (al·lilglicines) N-Boc i Fmoc protegits, que són uns compostos de gran interès en la síntesis de pèptids modificats. Entre les diferents reaccions que s'han fet servir per dur a terme aquestes transformacions, destaquem la utilització d'addicions de diferents tipus de reactius organometàl·lics, reduccions i dihidroxilacions diastereoselectives, ciclacions per ring¬closing metathesis, ciclacions per desplaçament nucleòfil i oxidacions al·líliques, entre d'altres. / This work is directed to the asymmetric synthesis of pharmacologically interesting compounds from unsaturated epoxialcohols. The starting unsaturated epoxialcohols are obtained by Asymmetric Sharpless Epoxidation, from unsaturated allyl alcohols. This reaction is characterized by: i) two new chiral centers are generated; ii) only catalytic quantities of the chiral reagent are needed; iii) the two possible enantiomers can be easily obtained, depending on the chiral reagent used; iv) is selective for allyl alcohols. It gives generally compounds with high optical purity (90-95% ee), and has been used in multigram scale (50-100 g). The general strategy used in this work is based on the regioselective ring opening of these unsaturated epoxyalcohols with nitrogenated nucleophiles; whereas the utilization of Sharpless or Crotti's methodologies has yield 3-amino-1,2-diols, the Roush strategy gave 2-amino-1,3-diols, containing an additional unsaturation. This additional double bond has been used for the obtaining of cyclic products as amino alcohols (amino sugars) or amino acids with pharmacological interest. This has been done using the ring-closing metathesis or by oxidation/activation followed by intramolecular nucleophilic displacement. Following this strategy, and by transformations of the aminodiol functionality, we present in this work the obtaining of desoxyconduramines and desoxyinosamines (aminocyclitols, a type of aminocarbasugars); pipecolic acid derivatives such as the trans-3-hydroxypipecolic or trans-4-methylpipecol acids, as well as 6-alkyl pipecolates; the indolizidine trans-209D; and unsaturated amino acids (allylglycines) N-Boc and Fmoc protected. Finally, a new access to iminosugars (desoxyazapiranose type) has been investigated. The key steeps in these reactions include diastereoselective organometallic additions, reductions and dihydroxylation, cyclizations by RCM or by intramolecular nucleophilic displacement, etc.

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de varios organocatalizadores quirales en reacciones aldólicas y adición Michael. Para ello se describe la síntesis de distintos compuestos derivados de 1,1'- Binaftil-2,2'-diamina (Binam) y prolina. Dichos compuestos se aplican en la reacción aldólica intermolecular sin disolvente empleando aldehídos como electrófilos. En estas condiciones se llega a obtener excesos enantioméricos de hasta el 98%. Además, se estudia la recuperación del catalizador del medio de reacción. También se detalla el estudio llevado a cabo sobre el mecanismo de reacción mediante Espectrometría de Masas empleando la técnica de Ionización por Electroespray (ESI-MS). El organocatalizador derivado de (Sa)-Binam-D-prolina en combinación con ácido cloroacético se emplea en la reacción aldólica intermolecular empleando α-cetoésteres como electrófilos en ausencia de disolvente, obteniéndose tras reacción con cetonas alifáticas y α-funcionalizadas acíclicas, aldoles cuaternarios con un elevado grado de funcionalidad, con excesos enantioméricos de hasta el 94%. También se estudia la síntesis de la cetona de Weiland-Miescher y análogos, mediante la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert en condiciones de ausencia de disolvente catalizada por N-Tosil-(Sa)-binam-L-prolinamida en presencia de ácido benzoico, obteniéndose enantioselectividades de hasta el 97%. Por último, se estudia la aplicación de estos compuestos en otras reacciones de formación de enlaces C-C, como por ejemplo la adición Michael de α-alcoxicetonas a nitroalquenos catalizadas por el derivado de (Sa)-Binam-L-prolina, empleando n-hexano como disolvente, obteniéndose las γ-nitrocetonas correspondientes con excesos enantioméricos de hasta el 60%. / Herein, the synthesis and applications of some chiral organocatalysts to aldol reactions and Michael additions are described. For this reason, the synthesis of 1,1'-Binaphthyl-2,2'- diamine (Binam) and proline derivatives compounds is described. These compounds are applied in the solvent-free aldol reaction employing aldehydes as electrophiles in the presence of benzoic acid. Under these conditions, the corresponding aldols were obtained up to 98% enantiomeric excess. Also, the catalyst recovery from the reaction medium is described. Moreover, reaction mechanism studies have been carried out through ESI-MS experiments. The organocatalyst derived from (Sa)-Binam-D-proline in the presence of chloroacetic acid, is employed in the solvent-free aldol rection using α-ketoesters as electrophiles, obtaining after reaction with aliphatic and α-functionalized ketones, the corresponding quaternary aldols with a high degree of functionality, affording enantioselectivities up to 94%, Also, the synthesis of the Weiland-Miescher ketone and analogues through the Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert reaction is studied, under solvent-free conditions using N-Tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamide in the presence of benzoic acid, affording enantioselectivities up to 97%. Finally, the application of these compounds in other C-C bond formation reaction, like the Michael addition of α-alcoxyketones to nitroalkenes catalyzed by the (Sa)-Binam-L-proline derivative compound was explored, employing n-hexane as solvent and affording the corresponding γ-nitroketones with enantiomeric excess up to 60%. / Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2004-00808/BQU), CTQ2007-62771/BQU) y “Consolider Ingenio 2010-CSD2007-00006”, por la Generalitat Valenciana (CTIOIB/2002/320, GRUPOS03/134 y GV05/157) y por la Universidad de Alicante (GRJ06-05).

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S'han sintetitzat derivats de BINOL (2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftale) amb substitucio en C-3 i C-3' per grups dialquilaminometil anomenats, genericament, binaftolamines. S'ha evaluat la capacitat coordinant d'aquestes binaftolamines amb sals de lantanids (III) determinant que la combinacio de 3,3'-bis[(dietilamino)metil]-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftale (BINOLAM) i triflats de lantanids (III) condueix a la formacio de complexos quirals, d'estequiometria 3:1, amb simetria D3 i amb quiralitat predeterminada en el lantanid. Son especies estables al aire i emmagatzemables sense cap precaucio especial. Presenten una xarxa organitzada de centres acid de Lewis-acid de Bronsted-base de Bronsted (LABABB) de gran rellevancia per explicar la seva activitat catalitica. En dissolucio, son especies cineticament labils, estables en la majoria de dissolvents organics anhidres. S'ha estudiat la capacitat catalitica enantioselectiva dels complexos obtinguts en la reaccio nitroaldolica directa d'aldehids i α-trifluorometil cetones amb nitrometa obtenint els corresponents β-nitroaldols i α-trifluorometil nitroaldols terciaris amb rendiments quimics i enantioselectivitats de moderats a excel·lents. / Se han sintetizado derivados de BINOL (2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno) con sustitucion en C-3 y C-3' por grupos dialquilaminometil denominados, genericamente, binaftolaminas. Se ha evaluado la capacidad coordinante de estas binaftolaminas para con sales de lantanidos (III) determinando que la combinacion de 3,3'-bis[(dietilamino)metil]-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno (BINOLAM) i triflatos de lantanidos (III) conducen a la formacion de complejos quirales, de estequiometria 3:1, con simetria D3 y con quiralidad predeterminada en el lantanido. Son especies estables al aire y almacenables sin ninguna precaucion especial. Presentan una red ordenada de centros acido de Lewis-acido de Bronsted-base de Bronsted (LABABB) de gran relevancia para explicar su actividad catalitica. En disolucion, son especies cineticamente labiles, estables en la mayoria de disolventes organicos anhidros. Se ha estudiado la capacidad catalitica enantioselectiva de los complejos obtenidos en la reaccion nitroaldolica directa de aldehidos y α-trifluorometil cetonas con nitrometano obteniendo los correspondientes β-nitroaldoles y α-trifluorometil nitroaldoles terciarios con rendimientos quimicos y enantioselectividades de moderados a excelentes. / We have synthesized BINOL (2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtalene) derivatives having dialkylaminomethyl groups at C-3 and C-3' generically named binaphtolamines. We assessed the ability of these ligands to coordinate lanthanide (III) salts. We found that the combination of 3,3'-bis[(diethylamino)methyl]-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtalene (BINOLAM) with lanthanide (III) triflates led to the formation of chiral complexes characterized by having 3:1 stoichiometry, D3 symmetry and predetermined chirality on the lanthanide center. They are shelf stable species i.e., storable for months without any special precautions. They possess an arrayed network of Lewis acid-Bronsted acid-base Bronsted centres (LABABB) which is relevant to explain its catalytic activity. In solution, these species are kinetically labile and are stable in most anhydrous organic solvents. We have studied the ability of these complexes to work as enantioselective catalysts in the direct nitroaldol (Henry) reaction of aldehydes and α-trifluoromethyl ketones with nitromethane thereby giving rise to the corresponding β-nitroaldols and α-trifluoromethyl tertiary nitroaldols with moderate to high chemical yields and enantioselectivity.