En la presente memoria se describe la síntesis de varios organocatalizadores bifuncionales derivados de L-prolina y aminas o 1,2-aminoalcoholes quirales y derivados de bencimidazoles. Además se detalla su aplicación en la catálisis asimétrica de reacciones de adición conjugada y reacciones aldólicas.

En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que son accesibles sus dos enantiómeros. En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico, HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la reacción aldólica inter- como la intramolecular. En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional de las prolinamidas sintetizadas. En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas. En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,Ndimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM), sin que se observara inducción asimética. Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria. Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo. Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de varios organocatalizadores quirales en reacciones aldólicas y adición Michael. Para ello se describe la síntesis de distintos compuestos derivados de 1,1'- Binaftil-2,2'-diamina (Binam) y prolina. Dichos compuestos se aplican en la reacción aldólica intermolecular sin disolvente empleando aldehídos como electrófilos. En estas condiciones se llega a obtener excesos enantioméricos de hasta el 98%. Además, se estudia la recuperación del catalizador del medio de reacción. También se detalla el estudio llevado a cabo sobre el mecanismo de reacción mediante Espectrometría de Masas empleando la técnica de Ionización por Electroespray (ESI-MS). El organocatalizador derivado de (Sa)-Binam-D-prolina en combinación con ácido cloroacético se emplea en la reacción aldólica intermolecular empleando α-cetoésteres como electrófilos en ausencia de disolvente, obteniéndose tras reacción con cetonas alifáticas y α-funcionalizadas acíclicas, aldoles cuaternarios con un elevado grado de funcionalidad, con excesos enantioméricos de hasta el 94%. También se estudia la síntesis de la cetona de Weiland-Miescher y análogos, mediante la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert en condiciones de ausencia de disolvente catalizada por N-Tosil-(Sa)-binam-L-prolinamida en presencia de ácido benzoico, obteniéndose enantioselectividades de hasta el 97%. Por último, se estudia la aplicación de estos compuestos en otras reacciones de formación de enlaces C-C, como por ejemplo la adición Michael de α-alcoxicetonas a nitroalquenos catalizadas por el derivado de (Sa)-Binam-L-prolina, empleando n-hexano como disolvente, obteniéndose las γ-nitrocetonas correspondientes con excesos enantioméricos de hasta el 60%. / Herein, the synthesis and applications of some chiral organocatalysts to aldol reactions and Michael additions are described. For this reason, the synthesis of 1,1'-Binaphthyl-2,2'- diamine (Binam) and proline derivatives compounds is described. These compounds are applied in the solvent-free aldol reaction employing aldehydes as electrophiles in the presence of benzoic acid. Under these conditions, the corresponding aldols were obtained up to 98% enantiomeric excess. Also, the catalyst recovery from the reaction medium is described. Moreover, reaction mechanism studies have been carried out through ESI-MS experiments. The organocatalyst derived from (Sa)-Binam-D-proline in the presence of chloroacetic acid, is employed in the solvent-free aldol rection using α-ketoesters as electrophiles, obtaining after reaction with aliphatic and α-functionalized ketones, the corresponding quaternary aldols with a high degree of functionality, affording enantioselectivities up to 94%, Also, the synthesis of the Weiland-Miescher ketone and analogues through the Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert reaction is studied, under solvent-free conditions using N-Tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamide in the presence of benzoic acid, affording enantioselectivities up to 97%. Finally, the application of these compounds in other C-C bond formation reaction, like the Michael addition of α-alcoxyketones to nitroalkenes catalyzed by the (Sa)-Binam-L-proline derivative compound was explored, employing n-hexane as solvent and affording the corresponding γ-nitroketones with enantiomeric excess up to 60%. / Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2004-00808/BQU), CTQ2007-62771/BQU) y “Consolider Ingenio 2010-CSD2007-00006”, por la Generalitat Valenciana (CTIOIB/2002/320, GRUPOS03/134 y GV05/157) y por la Universidad de Alicante (GRJ06-05).

Esta memoria consta de una introducción general y tres capítulos. En la introducción general, se muestra la importancia del anillo de oxindol, describiendo productos naturales o con actividad biológica que lo contienen en su estructura y comentando algunas de sus aplicaciones biológicas más relevantes. Además, se detallan diferentes técnicas para la síntesis de derivados de oxindol, destacando las metodologías que emplean la alquilación desacilativa. En el capítulo I se muestra una alquilación desacetilativa de derivados de 3-acetil-3-alquil-2-oxindoles con alquenos electrofílicos. En el capítulo II se describe la síntesis de derivados de 2-oxindoles 3,3-disustituidos a través de la alquilación desacetilativa usando haluros de alquilo y alquenos electrofílicos y mediante la alilación desacetilativa catalizada por paladio usando alcoholes alílicos. Finalmente, en el capítulo III, se estudia la reacción aldólica desacetilativa entre 3-fluorooxindoles y aldehídos.

En el año 2003, nuestro grupo de investigación comenzó a trabajar en el campo de la organocatálisis haciendo uso de prolinamidas como catalizadores. En el presente trabajo se muestra la síntesis y aplicación de varios organocatalizadores quirales derivados de 1,1'-binaftil-2,2'-diamina (Binam) y prolinamidas en la reacción aldólica directa de α-oxoaldehídos como aceptores tales como ácido glioxílico, glioxilato de etilo, metilglioxal y 2,2-dimetoxiacetaldehído, con varios tipos de cetonas y aldehídos como donores, con el fin de obtener derivados de γ-oxo-α hidroxicarboxílicos con un alto nivel de estereocontrol.

[ES] En este trabajo de tesis doctoral, la investigación se ha centrado en el desarrollo de diferentes procesos catalíticos heterogéneos empleando materiales híbridos orgánico-inorgánicos porosos (MOFs y sílices funcionalizadas) y materiales orgánicos aromáti-cos (PAFs), que se han estudiado en diversas reacciones orgánicas. Tras la preparación de los MOFs en estudio, se han caracterizado sus propiedades estructurales y se han determinado sus centros activos en los clústeres metálicos (circonio, hafnio o cerio). La reactividad de estos MOFs y de los materiales híbridos sílice-aminas se ha estudia-do teniendo en cuenta sus centros catalíticos; estas reacciones se han optimizado lle-vando a cabo un estudio de los mecanismos de reacción. Finalmente, se han preparado sólidos homoquirales de tipo PAF que presentan el sistema binaftilo, cuya reactividad también ha sido probada. Más específicamente, en el capítulo 3 se ha estudiado la esterificación de amidas, que permite convertirlas en ésteres, grupos funcionales más versátiles. Esta transfor-mación se ha abordado desde la catálisis heterogénea via MOFs basados en circonio, hafnio y cerio de las series MOF-808, UiO-66 y MOF-801. El catalizador más eficien-te para la esterificación de amidas ha sido el MOF-808-Zr. Mediante análisis TGA y la adsorción de una molécula sonda básica (CO) estudiada utilizando espectroscopia FT-IR, se han determinado los centros ácidos de Lewis y Brönsted presentes en ellos. De los MOFs preparados en este trabajo, el MOF 808-Zr posee una menor conectividad de los clústeres metálicos y un mayor tamaño de poro mayor que el UiO-66 y el MOF-801; además, tiene el balance adecuado de centros ácidos y básicos de Brönsted y Lewis para activar los sustratos de la reacción. El alcance de la alcoholisis con n-butanol se ha extendido a un gran número de sustratos (amidas primarias, secundarias y terciarias; aromáticas y alifáticas). La reacción también se ha estudiado en condicio-nes no solvolíticas con alcoholes más complejos. El catalizador es estable durante la reacción y puede ser reutilizado fácilmente. El mecanismo de reacción en la esterifica-ción de benzamida con n butanol catalizada por MOF-808-Zr se ha investigado me-diante el análisis cinético empleando el modelo de LHHW y el estudio in situ de las interacciones moleculares por FT-IR. En el capítulo 4, se ha investigado la deuteración por intercambio isotópico deute-rio/hidrógeno catalizada por aminas soportadas en sílice comerciales empleando D2O como fuente de deuterio. Este procedimiento es aplicable a una gran gama de sustra-tos, como compuestos carbonílicos, sales de organofosfonio, nitrocompuestos e, inclu-so, hormonas esteroideas. La estabilidad del catalizador, SiO2-(CH2)3-NH2, se mantie-ne hasta en 10 usos de reacción sin pérdidas significativas de la actividad. Por último, en el capítulo 5, se afronta la síntesis y aplicación de PAFs homoquira-les donde se ha integrado el esqueleto del BINOL (1,1′-binaftil-2,2′-diol) y del BIN-BAM (1,1' binaftil-2,2'-disulfonimida) generando tres nuevos PAFs activos en catáli-sis asimétrica: PAF-3,3'-(S)-BINOL, PAF-6,6'-(R)-BINOL y PAF 3,3'-(S)-BINBAM. En concreto, el PAF-6,6'-(R)-BINOL ha demostrado su actividad catalítica en la reacción de alquilación de aldehídos aromáticos con dietil-zinc y el catalizador PAF-3,3'-(S)-BINBAM es activo en la reacción aldólica de Mukaiyama y la reducción del doble enlace de compuestos carbonílicos a,b-insaturados. / [CA] En aquesta tesi doctoral, la investigació s'ha centrat en el desenvolupament de dife-rents processos catalítics heterogenis emprant materials híbrids orgànic-inorgànics porosos (MOFs i sílices funcionalitzades) i materials orgànics aromàtics (PAFs), que s'han estudiat en diverses reaccions orgàniques. Després de la preparació dels MOFs en estudi, s'han caracteritzat les seues propietats estructurals i s'han determinat els seus centres actius en els clústers metàl·lics (zirconi, hafni o ceri). La reactivitat d'aquests MOFs i dels materials híbrids sílice-amines s'ha estudiat tenint en compte els seus cen-tres catalítics; aquestes reaccions s'han optimitzat duent a termini un estudi dels meca-nismes de reacció. Finalment, s'han preparat sòlids homoquirals de tipus PAF que presenten el sistema binaftilo, la reactivitat del qual també ha sigut provada. Més específicament, en el capítol 3 s'ha estudiat l'esterificació d' amides, que per-met convertir-les en èsters, grups funcionals més versàtils. Aquesta transformació s'ha abordat des de la catàlisi heterogènia via *MOFs basats en zirconi, hafni i ceri de les sèries MOF-808, UiO-66 i MOF-801. El catalitzador més eficient per a l'esterificació d'amides ha sigut el MOF-808-Zr. Mitjançant anàlisi TGA i l'adsorció d'una molècula sonda bàsica (CO) estudiada utilitzant espectroscopia FT-IR, s'han determinat els cen-tres àcids de Lewis i Brönsted presents en ells. Dels MOFs preparats en aquest treball, el MOF 808-Zr posseeix una menor connectivitat dels clústers metàl·lics i una major grandària de porus que el UiO-66 i el MOF-801; a més, té el balanç adequat de centres àcids i bàsics de Brönsted i Lewis per a activar els substrats de la reacció. L'abast de l'alcoholisi amb n-butanol s'ha estés a un gran nombre de substrats (amides primàries, secundàries i terciàries; aromàtiques i alifàtiques). La reacció també s'ha estudiat en condicions no solvolítiques amb alcohols més complexos. El catalitzador és estable durant la reacció i pot ser reutilitzat fàcilment. El mecanisme de reacció en l'esterifica-ció de benzamida amb n-butanol catalitzada per MOF-808-Zr s'ha investigat mitja-nçant l'anàlisi cinètica emprant el model de LHHW i l'estudi in situ de les interaccions moleculars per FT-IR. En el capítol 4, s'ha investigat la deuteració per intercanvi isotòpic deuteri/hidrògen catalitzada per amines suportades en sílices comercials emprant D2O com a font de deuteri. Aquest procediment és aplicable a una gran gamma de substrats, com a com-postos carbonílics, sals d'organofosfoni, nitrocompostos i, inclosa, hormones esteroi-dals. L'estabilitat del catalitzador, SiO2-(CH2)3-NH2, es manté fins a 10 usos de reac-ció sense pèrdues significatives de l'activitat. Finalment, en el capítol 5, s'afronta la síntesi i aplicació de PAFs homoquirals on s'ha integrat l'esquelet del BINOL (1,1′-binaftil-2,2′-diol) i del BINBAM (1,1'-binaftil-2,2'-disulfonimida) generant tres nous PAFs actius en catàlisi asimètrica: PAF-3,3'-(S)-BINOL, PAF-6,6'-(R)-BINOL i PAF 3,3'-(S)-BINBAM. En concret, el PAF-6,6'-(R)-BINOL ha demostrat la seua activitat catalítica en la reacció d'alquilació d'aldehids aromàtics amb dietil-zinc i el catalitzador PAF-3,3'-(S)-BINBAM és actiu en la reacció aldólica de Mukaiyama i la reducció del doble enllaç de compostos carbonílics a,b-insaturats. / [EN] In this Doctoral Thesis, the research has been focused on the development of different heterogeneous catalytic processes using hybrid porous organic-inorganic materials (MOFs and functionalized silicas) and organic aromatic materials (PAFs), which have been studied in various organic reactions. After the preparation of the MOFs under study, their structural properties have been characterised and their active centres in the metal clusters (zirconium, hafnium or cerium) have been determined. The reactivity of these MOFs and the hybrid silica-mine materials has been studied considering their catalytic centres; these reactions have been optimised by carrying out a study of the reaction mechanisms. Finally, homochiral PAF-type solids have been prepared with the binafil system, whose reactivity has also been tested. More specifically, the esterification of amides has been studied in Chapter 3. This reaction allows to convert the amides into esters, which are more versatile functional groups. This transformation has been approached from the heterogeneous catalysis via MOFs based on zirconium, hafnium and cerium of the MOF-808, UiO-66 and MOF-801 series. The most efficient catalyst for amide esterification has been MOF-808-Zr. Using TGA analysis and the adsorption of a basic probe molecule (CO) studied using FT-IR spectroscopy, the acid centres of Lewis and Brönsted present in them have been determined. Among the MOFs prepared in this work, MOF 808-Zr has a lower metal cluster connectivity and a larger pore size than UiO-66 and MOF-801; it also has the appropriate balance of acid and basic Brönsted and Lewis centres to activate the reaction substrates. The scope of n-butanol alcoholysis has been extended to a large number of substrates (primary, secondary and tertiary amides; aromatic and aliphatic). The reaction has also been studied in non-solvolitic conditions with more complex alco-hols. The catalyst is stable during the reaction and can be easily reused. The reaction mechanism in the esterification of benzamide with n-butanol catalysed by MOF-808-Zr has been investigated through kinetic analysis using the LHHW model and the in situ study of molecular interactions by FT-IR. In Chapter 4, the deuteration by isotopic deuterium/hydrogen exchange catalysed by commercial silica-supported amines using D2O as a source of deuterium has been investigated. This procedure is applicable to a wide range of substrates, such as carbonylic compounds, organophosphonium salts, nitro compounds and, even, steroid hormones. The stability of the catalyst, SiO2-(CH2)3-NH2, is maintained for up to 10 reaction uses without significant loss of activity. Finally, in Chapter 5, the synthesis and application of homochiral PAFs, in which the structure of BINOL (1,1′-binaftil-2,2′-diol) and BIN-BAM (1,1' binaftil-2,2'-disulfonimide) has been integrated, is discussed. Three new PAFs active in asymmetric catalysis has been generated: PAF-3,3'-(S)-BINOL, PAF-6,6'-(R)-BINOL and PAF 3,3'-(S)-BINBAM. In particular, PAF-6,6'-(R)-BINOL has demonstrated its catalytic activity in the alkylation reaction of aromatic aldehydes with diethyl zinc and the catalyst PAF-3,3'-(S)-BINBAM is active in the Mukaiyama aldolic reaction and the reduction of the double bond of carbonylic a,b-unsaturated compounds. / Villoria Del Álamo, B. (2021). Síntesis de catalizadores sólidos orgánicos e híbridos orgánicos-inorgánicos y su aplicación [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/163789 / TESIS