INTRODUÇÃO: A proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43) é o principal agregado proteico anormal verificado em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Apesar dos avanços na área, o papel da TDP-43 no envelhecimento normal ainda é pouco compreendido. A falta de indivíduos controles em estudos de associação clinicopatológica com tecido cerebral humano é resultado do alto custo da prática de autópsia mundialmente. O que é um diferencial do Brasil, onde essa prática é obrigatória em casos de morte natural sem causa definida. O Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) possui grande número de encéfalos de sujeitos sem déficit cognitivo com alta miscigenação étnica e variação de graus de escolaridade. O que possibilita estudos mais aprofundados sobre envelhecimento cerebral humano não-patológico. OBJETIVOS: (1) investigar de maneira sistemática a distribuição dos achados neuropatológicos da TDP-43 no envelhecimento humano normal; (2) caracterizar a distribuição dessa proteína em diferentes áreas encefálicas; (3) explorar associação de características, clínicas, sociodemográficas ou neuropatológicas com o aparecimento das inclusões de TDP-43. MÉTODOS: Foram incluídos participantes com idade acima de 50 anos e classificados clinicamente e anatomopatologicamente como normais. Reação imunoistoquímica contra a conformação anormal da TDP-43 foi realizada em três regiões cerebrais de interesse córtex temporal, amígdala e hipocampo. RESULTADOS: Os agregados de TDP-43 estavam presentes em 10,5% dos indivíduos estudados (n=323). A região mais frequentemente acometida foi a amígdala (85,3% dos casos). O acúmulo de TDP-43 foi associado à idade e raça (p=0,002). Análise de regressão logística demonstrou que indivíduos da raça asiática possuem maior chance de apresentar os agregados de TDP-43 do que caucasianos, independente dos fatores gênero, idade, estágio de Braak para emaranhados neurofibrilares e escolaridade (odds ratio=3,5: intervalo de confiança: 1,41-8,69, p=0,007). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que o acúmulo anormal de TDP-43 aumenta com o avanço da idade e que a amígdala é a região cerebral mais susceptível ao acúmulo desse tipo de inclusão. Como os idosos estudados são cognitivamente normais, sugerimos que indivíduos asiáticos estão protegidos contra os efeitos deletérios da proteína TDP-43 no cérebro. Futuros estudos de associação clinicopatológica e genética em populações de diferentes raças poderão contribuir para identificação de possíveis fatores de proteção contra a expressão clínica dos achados da proteína TDP-43 / BACKGROUND: Transactive DNA-binding protein 43 (TDP-43) is the major abnormal aggregate present in Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and Amyotrophic Lateral Slcerosis (ALS). Although all the efforts in research in this field, the role played by TDP-43 in normal aging is still unknown. The lack of normal controls in studies focusing on clinicopathological associations is a result of the high cost of autopsy practice worldwide. In Brazil, autopsy is mandatory by law in cases without a certificate. The Brain Bank of the Brazilian Aging Study Group (BBBASG) comprises a large number of cognitively normal elderly subjects highly ethnically admixtured and with broad education attainment. This allow us to further study the non-pathological process of the human aging brain. GOALS: (1) sistematically investigate the distrubution of neuropathological findings of TDP-43 in the normal human brain; (2) characterize the distribution of theses findings in different brain regions; (3) explore clinical, sociodemographics or neuropathological variables that could be associated with TDP-43 inclusion outcome. METHODS: We included participants over 50 years old previously classified cognitively and neuropathologically as normals. Imunnohistochemistry against abnormal form of TDP-43 was performed in three brain regions: temporal cortex, hippocampal formation and amygdala. RESULTS: TDP-43 aggregates were present in 10,5% of the study subjects (n=323). Amygdala was the most frequently affected brain region (85.3% of the cases). TDP-43 accumulation was associated with age at death and race (p=0.002). Logistic regression analysis showed that asians older adults have higher odds of presenting TDP-43 inclusions than caucasians, regardless of gender, age, Braak stage for neurofibrilarly tangles and education attainment (OD=3.5, CI: 1.41-8.69, p=0.007). CONCLUSIONS: Our results suggest that TDP-43 abnormal accumulation increases along aging process and the amygdala is the brain region most susceptible to these alterations. Because we studied cognitively normal elderlies, we suggest that Asians older adults are protected against deleterious effects of TDP-43 in the brain. Future clinicopathological and genetic studies in populations dwelling in different ethnical backgrounds may identify possible protecting factors against the clinical expression of TDP-43 neuropathological findings

INTRODUÇÃO: A proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43) é o principal agregado proteico anormal verificado em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Apesar dos avanços na área, o papel da TDP-43 no envelhecimento normal ainda é pouco compreendido. A falta de indivíduos controles em estudos de associação clinicopatológica com tecido cerebral humano é resultado do alto custo da prática de autópsia mundialmente. O que é um diferencial do Brasil, onde essa prática é obrigatória em casos de morte natural sem causa definida. O Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) possui grande número de encéfalos de sujeitos sem déficit cognitivo com alta miscigenação étnica e variação de graus de escolaridade. O que possibilita estudos mais aprofundados sobre envelhecimento cerebral humano não-patológico. OBJETIVOS: (1) investigar de maneira sistemática a distribuição dos achados neuropatológicos da TDP-43 no envelhecimento humano normal; (2) caracterizar a distribuição dessa proteína em diferentes áreas encefálicas; (3) explorar associação de características, clínicas, sociodemográficas ou neuropatológicas com o aparecimento das inclusões de TDP-43. MÉTODOS: Foram incluídos participantes com idade acima de 50 anos e classificados clinicamente e anatomopatologicamente como normais. Reação imunoistoquímica contra a conformação anormal da TDP-43 foi realizada em três regiões cerebrais de interesse córtex temporal, amígdala e hipocampo. RESULTADOS: Os agregados de TDP-43 estavam presentes em 10,5% dos indivíduos estudados (n=323). A região mais frequentemente acometida foi a amígdala (85,3% dos casos). O acúmulo de TDP-43 foi associado à idade e raça (p=0,002). Análise de regressão logística demonstrou que indivíduos da raça asiática possuem maior chance de apresentar os agregados de TDP-43 do que caucasianos, independente dos fatores gênero, idade, estágio de Braak para emaranhados neurofibrilares e escolaridade (odds ratio=3,5: intervalo de confiança: 1,41-8,69, p=0,007). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que o acúmulo anormal de TDP-43 aumenta com o avanço da idade e que a amígdala é a região cerebral mais susceptível ao acúmulo desse tipo de inclusão. Como os idosos estudados são cognitivamente normais, sugerimos que indivíduos asiáticos estão protegidos contra os efeitos deletérios da proteína TDP-43 no cérebro. Futuros estudos de associação clinicopatológica e genética em populações de diferentes raças poderão contribuir para identificação de possíveis fatores de proteção contra a expressão clínica dos achados da proteína TDP-43 / BACKGROUND: Transactive DNA-binding protein 43 (TDP-43) is the major abnormal aggregate present in Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and Amyotrophic Lateral Slcerosis (ALS). Although all the efforts in research in this field, the role played by TDP-43 in normal aging is still unknown. The lack of normal controls in studies focusing on clinicopathological associations is a result of the high cost of autopsy practice worldwide. In Brazil, autopsy is mandatory by law in cases without a certificate. The Brain Bank of the Brazilian Aging Study Group (BBBASG) comprises a large number of cognitively normal elderly subjects highly ethnically admixtured and with broad education attainment. This allow us to further study the non-pathological process of the human aging brain. GOALS: (1) sistematically investigate the distrubution of neuropathological findings of TDP-43 in the normal human brain; (2) characterize the distribution of theses findings in different brain regions; (3) explore clinical, sociodemographics or neuropathological variables that could be associated with TDP-43 inclusion outcome. METHODS: We included participants over 50 years old previously classified cognitively and neuropathologically as normals. Imunnohistochemistry against abnormal form of TDP-43 was performed in three brain regions: temporal cortex, hippocampal formation and amygdala. RESULTS: TDP-43 aggregates were present in 10,5% of the study subjects (n=323). Amygdala was the most frequently affected brain region (85.3% of the cases). TDP-43 accumulation was associated with age at death and race (p=0.002). Logistic regression analysis showed that asians older adults have higher odds of presenting TDP-43 inclusions than caucasians, regardless of gender, age, Braak stage for neurofibrilarly tangles and education attainment (OD=3.5, CI: 1.41-8.69, p=0.007). CONCLUSIONS: Our results suggest that TDP-43 abnormal accumulation increases along aging process and the amygdala is the brain region most susceptible to these alterations. Because we studied cognitively normal elderlies, we suggest that Asians older adults are protected against deleterious effects of TDP-43 in the brain. Future clinicopathological and genetic studies in populations dwelling in different ethnical backgrounds may identify possible protecting factors against the clinical expression of TDP-43 neuropathological findings

L'épilepsie affecte en France environ 500 000 personnes, parmi lesquelles environ un tiers présente une pharmaco-résistance. Pour ces patients, une chirurgie peut être envisagée, qui consiste en la résection de la région cérébrale à l'origine des crises, également appelée « zone épileptogène » (ZE). Le succès du traitement chirurgical repose à la fois sur la possibilité de bien circonscrire la zone nécessaire et suffisante à la survenue des crises, mais aussi sur l'identification du potentiel rôle fonctionnel du tissu cérébral situé dans ou à proximité de cette zone, afin d'éviter que l'intervention engendre des déficits cognitifs.Dans ce travail de thèse, nous nous sommes penchés sur des signaux électrophysiologiques entre 80 et 500 Hz, appelés oscillations haute fréquence (HFO), qui ont été récemment désignés comme pouvant être de nouveaux marqueurs de la ZE, et sur leurs analogues, les HFO physiologiques, qui semblent quant à eux être impliqués dans des processus cognitifs. Nous avons tenté d'identifier des paramètres permettant de distinguer ces deux classes de HFO. Alors que ces signaux sont à l'heure actuelle essentiellement enregistrés en EEG intracérébral (SEEG pour stéréo-électro-encéphalographie), nous avons également exploré la possibilité de les étudier en Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle simultanément à la SEEG, ce qui pourrait permettre à l'avenir d'en obtenir une cartographie sur l'ensemble du cerveau. La vocation générale de ces travaux est de participer à la compréhension et l'amélioration de l'étude des HFO pathologiques et physiologique, afin d'optimiser leur utilisation pour la chirurgie des épilepsies pharmaco-résistantes / Epilepsy affects 500 000 persons in France, among which about 30% will continue to have seizure despite medication. For those patients, a surgical treatment can be proposed, that consists in removing the brain region causing seizures, namely the “epileptogenic zone” (EZ). To achieve a good surgical outcome, it is necessary to identify the zone that is both necessary and sufficient for seizure start, but also, to identify the function of the brain tissue that is located close to this zone, to avoid eventual cognitive deficits.In this thesis, we were interested in the electrophysiological activities between 80 and 500 Hz called high frequency oscillations (HFO), that were recently identified as new markers of the EZ, and the analogous physiological HFO that seem to be implicated in cognitive processes. We tried to identify features that could enable to distinguish between this to class of HFO. While these activities are still mainly recorded with intra-cerebral electro-encephalography (icEEG), we also explored the possibility to study them with functional Magnetic Resonance Imaging, simultaneously with icEEG. This method could, in the future, enable to get a HFO mapping over the whole brain. The aim of this work is to participate in the comprehension and exploration improvement of pathological and physiological HFO, to enhance their use in intractable epilepsy surgery