Objetivo: Evaluar si la infección por Clostridioides difficile se asocia a una mayor frecuencia de complicaciones (muertes, colectomías, obstrucción intestinal, visitas a emergencia, número de exacerbaciones) en pacientes de 18 años a más con enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerativa y/o Enfermedad de Crohn) en comparación a los no infectados. Diseño: Se realizará una Revisión sistemática de la literatura científica disponible que evalúen si la infección por Clostridioides difficile se asocia a una mayor frecuencia de complicaciones (muertes, colectomías, obstrucción intestinal, visitas a emergencia, número de exacerbaciones) en pacientes de 18 años a más con enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerativa y/o Enfermedad de Crohn) en comparación a los no infectados. Para esto se seguirá el método Cochrane y la lista de chequeo PRISMA para la realización de revisiones sistemáticas.

Objetivo: Determinar la prevalencia de enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) en pacientes hospitalizadas en el servicio de ginecología del Hospital PNP Luis N. Sáenz en el periodo 2013 a 2014. Materiales Y Métodos: se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal, donde se revisó el cuaderno de egresos del servicio de ginecología y se recogieron los casos de pacientes hospitalizadas en el servicio de ginecología con diagnóstico de EPI entre los meses de Enero del 2013 a Diciembre del 2014. Resultados: Se encontró una prevalencia de 4.07% para enfermedad pélvica inflamatoria, de un total de 958 hospitalizaciones ginecológicas en dicho periodo de tiempo. También se evidenció un error diagnóstico del 28,6% para EPI. La edad promedio de diagnóstico fue de 37.59 años (±9) con una edad máxima de 55 años. Mientras que los días promedio en que la paciente permaneció hospitalizada fue de 5,4 días. Conclusiones: La prevalencia concuerda con la descrita en otras literaturas. El error diagnóstico y el promedio de edad de presentación de EPI, resultó ser un poco mayor que la otros autores. Los días de estancia hospitalaria promedio están dentro de lo esperado, pero con posibilidad de acortar este tiempo de permanencia en el hospital.

Los cuestionarios de medida de calidad de vida en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), están constituidos habitualmente por un gran número de preguntas precisando tiempo para su cumplimentación y posterior análisis, lo que dificulta su utilización en la práctica clínica. El objetivo del trabajo de investigación es la elaboración y posterior validación, de un cuestionario reducido de la versión española del ¨Inflammatory Bowel Disease Questionnaire¨, Cuestionario de Calidad de Vida en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (CCVEII-36), de 36 ítems distribuidos en 5 dimensiones.MATERIAL Y MÉTODOS: Para determinar los ítems más representativos, se han analizado las respuestas a 311 cuestionarios CCVEII-36 correspondientes a 167 colitis ulcerosa (CU) y 144 enfermedad de Crohn (EC). La reducción del cuestionario se ha basado en sucesivos e independientes análisis de Rasch del conjunto de ítems del CCVEII-36, mediante el programa BIGSTEPS siguiendo el modelo de Rating Scala. Para la validación, el cuestionario reducido se administra a un grupo de 125 pacientes (57 CU/ 68 EC), y se analizó la correlación con el cuestionario original, la validez y la fiabilidad.RESULTADOS: Inicialmente se obtuvo un cuestionario de 19 ítems que mostró un Alfa de Cronbach de 0.95 y una correlación ítem-total entre 0.46 y 0.84. Dado que un total de 19 ítems se consideró aún demasiado largo, se realizo una nueva reducción del cuestionario, basada en el solapamiento de ítems colindantes. Se obtuvo un cuestionario con 9 ítems que mostró un Alfa de Cronbach de 0.90 para la CU y de 0.91 para la EC y una correlación ítem-total global entre 0.59 y 0.85. La puntuación de ambos cuestionarios reducidos se obtiene sumando la puntuación de cada ítem y trasformando el resultado en una escala de 0 ( peor calidad de vida) a 100 ( mejor calidad de vida). La correlación entre la puntuación del cuestionario original con ambos cuestionarios reducidos CCVEII-19 y el CCVEII-9 ha sido de 0.97 y 0.92, respectivamente (p<0.01). En el nuevo grupo de pacientes, la correlación entre la puntuación del cuestionario reducido y el cuestionario original fue alta tanto en la CU como en la EC (r = 0.90 y r = 0.91). La correlación entre la puntuación del cuestionario CCVEII-9 y el índice de actividad correspondiente (índice de Rachmilewitz o de Harvey-Bradshaw) fue similar y estadísticamente significativa (p<0.01), tanto para la CU como EC (r= -0.70). La puntuación del cuestionario diferencia de forma significativa (p<0.01) entre grupo de pacientes en remisión y actividad. En 14 pacientes (7 CU/7 EC) que durante el estudio presentaron mejoría clínica, el cuestionario detectó cambios estadísticamente significativos (p<0.01), y el tamaño del efecto fue de -2.67 (CU) y -5.29 (EC). La homogeneidad del cuestionario fue buena con un Alfa de Cronbach de 0.95 (CU) y 0.91 (EC). En 35 pacientes (19 CU/16 EC) en remisión clínica estable se determinó la fiabilidad test-retest que mostró una correlación entre las dos administraciones muy significativa ( r = 0.76 CU y 0.86 EC, p<0.01) y un Coeficiente de Correlación Intraclase de 0.82 en CU y 0.84 en EC. CONCLUSIÓN: Se ha desarrollado un cuestionario reducido similar y comparable al cuestionario original CCVEII-36, válido y fiable para medir la CVRS de los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn que puede ser usado en la práctica clínica. / Questionnaires specifically designed for measuring the health related quality of life (QoL) of patients with inflammatory bowel disease (IBD), usually include an unpractical number of items that require time for its administration and further analysis difficulting its use in clinical practice. The aim of this study was the development of a short form of the Spanish version of the IBD Questionnaire (IBDQ). In its original form, the IBDQ contains 36 items distributed in 5 dimensions of life and has already validated to Spanish. METHODS: To determine the most representative items, we have analyzed 311 IBDQ, corresponding to 167 patients with ulcerative colitis (UC) and 144 with Crohn's disease (CD). Questionnaire shortening method was based in successive independent Rasch analysis of the global IBDQ score by means of a BIGSTEPS program following a Rating Scale model. Psychometric properties of the questionnaires obtained were calculated in a new group of 125 patients (57 UC/ 68 CD)RESULTS: In the first step, a 19-item questionnaire was obtained. Its Cronbach a was 0.95, and the item-total correlation ranged between 0.46 to 0.84. In a second step, a definitive shorter 9-item questionnaire was obtained. Its Cronbach a was 0.90 for UC and 0.91 for CD, and item-total correlation range between 0.59 to 0.85. Score of this shorts IBDQ questionnaires was obtained by summing the answer of the items and expressed as percentage that ranges from 0 (worst health status) to 100 (better heath status). Correlation between original IBDQ and the shorts questionnaires (19-item and 9-item) was 0.97 and 0.92 (p<0.01) respectively. In the new group of 125 patients the correlation between original IBDQ and the short 9-item questionnaire was -0.90 for UC and -0.91 for CD. The Convergent validity (correlation between 9-item questionnaire score and Rachmilewitz or Harvey-Bradshaw indexes) was statistically significant for both UC and CD (r =-0.70, p<0.01). The 9-item questionnaire score was able to discriminate patients in clinical remission and relapse. In 14 patients who repeated the short 9-item questionnaire when changes in clinical activity occurred. Differences between both questionnaires were statistically significant (p < 0.01), and the effect of size according to Cohen's formula was -2.67 (UC) and -5.29 (CD) for active-remission change. Cronbach´s coefficient a for the overall questionnaire was 0.95 UC and 0.91 DC. Test-retest reliability was calculated in 35 patients ( 19 UC/ 16DC) who fulfilled the IBDQ twice: in clinical remission and after 2 weeks if no symptoms appear. Correlation between both questionnaires was statistically significant (r = 0.76 in UC and r = 86 CD, p < 0.01). The intraclass correlation coefficient was 0.82 in UC and 0.84 in CD. CONCLUSIONS: A short questionnaire to measure the QoL of patients with inflammatory bowel disease has been obtained comparable to the original questionnaire. The short questionnaire is valid and reliable for measurement the health related quality of life (QoL) of patients with inflammatory bowel disease (IBD) and it can be easily used in clinical practice.

La malaltia de Crohn és una malaltia inflamatòria intestinal de base immunitària. L’etiologia de la malaltia és desconeguda, encara que en general s’admet la següent definició: la malaltia és conseqüència d’una desregulació de la resposta immunitària en front als antígens comuns de la flora bacteriana intestinal en individus genèticament susceptibles. Un component important de la desregulació immunitària es la hiperactivació dels limfòcits T que es dóna en aquesta i altres malalties de tipus autoimmunitari, i en les que tradicionalment s’ha atribuït una major presència i producció de citocines per part de la població limfocitària Th1 en el teixit inflamat. Recentment, amb la descripció de la citocina IL-23 i la població Th17 se ha posat en dubte el paper principal de la població Th1 en les malalties inflamatòries de base immunitària. De fet, en algunes d’aquestes malalties s’ha descrit un augment de las cèl•lules Th17 així com de les citocines produïdes per aquesta població. L’objectiu d’aquesta tesi ha sigut caracteritzar el paper relatiu de les poblacions Th1 i Th17 en la mucosa intestinal inflamada i en la circulació perifèrica de pacients amb malaltia de Crohn activa o en remissió així com avaluar el paper i l’evolució d’aquestes poblacions limfocitàries en els estadis inicials (primers brots de la malaltia) i avançats de la malaltia. En aquest estudi observem que els períodes d’activitat inflamatòria en la malaltia de Crohn s’associen a una resposta sistèmica exacerbada de la població Th17, essent la producció de IL-17 en sobrenedant del cultiu de sang total, el percentatge de limfòcits CD4+IL-17+ i la producció de IL-17 per part d’aquestes cèl•lules més elevada que en els pacients amb malaltia inactiva i que en els controls sans. Paral•lelament hem descrit que la població Th1 circulant no presenta durant un brot d’activitat un augment tan generalitzat com la població Th17, sinó que només observem un augment en el percentatge de limfòcits CD4+IFN-γ+ circulants i en els dobles productors de IL-17 y IFN-γ. Els pacients que denominem debut (pateixen el primer brot de la malaltia) no presenten a nivell sistèmic un augment de la resposta Th17 ni Th1. A diferència del que observem en circulació perifèrica, en la mucosa intestinal inflamada trobem un augment dels trànscrits de les citocines característiques de la població Th17, tant en els pacients debut com en els que es troben en un estat més avançat de la malaltia. A més, en la mucosa inflamada d’ambdós grups de pacients trobem una major infiltració de cèl•lules IL-17+. A partir d’aquests resultats hipotetitzem un model per a la fisiopatologia de la malaltia de Crohn en el que la generació de limfòcits Th17 memòria podrien estar implicats en la cronicitat i recurrència de la malaltia. Així en les primeres fases de la malaltia només detectem un augment d’aquesta població en la mucosa intestinal, com seria d’esperar d’una resposta immunitària local. A conseqüència d’aquesta es generarà una població limfocitària de memòria immunitària que només detectem en circulació en aquells malalts que es troben ja en estadis més crònics de la malaltia. Amb aquesta hipòtesi podem explicar mitjançant mecanismes immunitaris diferents el fet que, en general, la malaltia de Crohn no es manifesta fins la segona o tercera dècada de vida d’un individu, mentre que un cop s’ha manifestat, la recurrència d’activitat inflamatòria és molt més freqüent (degut a la participació dels limfòcits memòria). / One component of the immune deregulation observed in Crohn’s disease is the massive infiltration of T lymphocytes in the inflamed tissue. Classically these hyperreactive lymphocytes have been attributed to the Th1 subpopulation. Recently the description of IL-23 cytokine and Th17 population has questioned the main role given to Th1 population. In this regard, an increase in the frequency of Th17 cells and in the production of their signature cytokines has been already described in some inflammatory diseases. In this study we have observed that active inflammation in Crohn’s disease associates to an increased systemic response of Th17 cells described as overproduction of IL-17 in supernatants of whole blood cultures, increased percentage of CD4+IL-17+ lymphocytes and increased production of IL-17 from these cells related to remission periods of disease or healthy controls. Early patients (patients who suffer their first flare of the disease) do not present a systemic increase of Th1 or Th17 cells despite suffering of active inflammation. Otherwise, in inflamed intestinal mucosa there is an increase in the expression of Th17 cytokines both in early as well as late chronic patients. Moreover we found a significant higher number of Th17 cells infiltrating the mucosa of both groups of patients. Taking these results into account we hypothesize a model for the physiopathology of Crohn’s disease in which the generation of memory Th17 lymphocytes could be involved in the chronicity and recurrence of the disease. Therefore, in early phases of disease we only detect an increase of this population in the intestinal mucosa, as we could expect from a local immune response. As a consequence of this activation there would be a generation of memory lymphocytes that we can detect in peripheral circulation only in that patients that have already suffered repeated flares of the disease. This hypothesis allows us to explain the different immune mechanisms that could be acting during the evolution of Crohn’s disease, as it is the first appearance of disease, generally occurring during the second or third decade of the individual life, and the subsequent appearance of recurrences that are much more frequent and life-long lasting.

En el patró fibroestenosant de la malaltia de Crohn els fibroblasts intestinals augmenten en número contribuint al desenvolupament de la fibrosi. Un dels principals promotors de la proliferació d’aquestes cèl•lules és el bFGF. En el present estudi la fracció rica en tocotrienol ha demostrat tenir efectes antiproliferatius en fibroblasts intestinals humans independentment de la procedència dels fibroblasts. Els tocotrienols redueixen tant la proliferació basal com la induïda per bFGF en fibroblasts. L’apoptosi de les cèl•lules efectores en el desenvolupament de la fibrosi sembla ser el principal mecanisme de la seva resolució. Els tocotrienols instauraren un procés complert d’apoptosi en els fibroblasts. A diferència del que passa amb la majoria d’agents proapoptòtics, els tocotrienols provoquen l’activació tant de la via extrínseca com de la via intrínseca de l’apoptosi ja que activa les caspases 8 i 9. Sorprenentment, l’addició de ciclosporina A (CsA), un conegut inhibidor de la via intrínseca de l’apoptosi, bloqueja completament el procés d’apoptosi induït per FRT. Això demostra que tot i l’activació de la caspasa 8 i per tant, de la via extrínseca, en el tractament amb tocotrienols la predominant és la via intrínseca. L’autofàgia té un paper molt rellevant en l’aclariment de cossos apoptòtics. Els tocotrienols han demostrat eficàcia en la inducció d’autofàgia en fibroblasts, ja que provoca la maduració de la proteïna LC3 i l’aparició de vacuoles autofàgiques en el citoplasma d’aquestes cèl•lules. Un cop més la CsA reverteix aquest procés, i per tant inhibeix l’autofàgia, demostrant que aquest procés requereix la participació de la mitocòndria. Les patologies que cursen amb desenvolupament de fibrosi estan associades a alts nivells de TGF-β que resulta en el reclutament de fibroblasts al lloc de la lesió i a un increment en la producció de matriu extracel•lular. A nivell intracel•lular, la fosforilació d’Smad3 és el pas clau que regula les accions del TGF-β. Els tocotrienols han mostrat eficàcia en la disminució dels nivells intracel•lulars d’Smad3 fosforilada induïda per TGF-β. La fosforilació d’Smad3 té efectes oposats en la regulació de l’expressió gènica. Regula positivament l’expressió de TIMP-1, en canvi, regula negativament l’expressió de MMP-3. Tot i ser efectes oposats en quant a expressió gènica, aquests dos fenòmens afavoreixen l’acumulació de matriu extracel•lular. L’exposició a tocotrienols fa que es reverteixi aquest estat profibrogènic ja que indueix l’expressió de MMP-3 però no afecta als nivells de TIMP-1. La síntesi de MEC i especialment la síntesi de COL1, COL3 i COL5 està incrementada en la fibrosi intestinal, aquest fet està directament relacionat amb l’activitat de TGF-β en la zona afectada. Els tocotrienols interfereixen en la síntesi de col•lagen. A més, els tocotrienols disminueixen la fosforilació d’Smad3 induïda per TGF-β, un fet clau en la síntesi de matriu extracel•lular. Aquests resultats permeten hipotetitzar un potencial antifibrogènic dels tocotrienols. Per a confirmar aquest potencial “in vivo” ens calia disposar d’un model experimental de fibrosi intestinal. A diferència del que succeeix amb la colitis, en la que es disposa d’un gran nombre de models animals, hi ha pocs models experimentals específicament dissenyats per a reproduir la fibrosi intestinal. Aquest fet, ha limitat molt el desenvolupament de noves estratègies de tractament antifibrogènic en l’intestí. Mitjançant l’administració intracolònica repetida a dosis baixes de l’haptè TNBS vam poder establir fibrosi intestinal en la rata de manera rellevant i reproduïble. En aquest model de fibrosi intestinal, els animals que van rebre la dosi més alta de tocotrienols provada en aquest estudi van mostrar nivells disminuïts en paràmetres que mesuren la inflamació, això és, es va disminuir l’índex d’activitat de la malaltia i la pèrdua de pes causada pel TNBS així com també va reduir l’expressió de TNF-α. / Excessive fibroblast expansion and extracellular matrix deposition are key events for the development of bowel stenosis in Crohn’s disease patients. Tocotrienols are vitamin E compounds with proven in vitro antifibrogenic effects on rat pancreatic fibroblasts. We aimed at investigating the effects of tocotrienols on human intestinal fibroblast proliferation, apoptosis, autophagy, and synthesis of ECM. Intestinal fibroblasts isolated from patients with Crohn’s disease were treated with tocotrienol-rich fraction from palm oil. Tocotrienols significantly reduced proliferation, enhanced cell death by promoting apoptosis and autophagy. Fibroblast apoptosis, but not autophagy, was prevented by the pan-caspase inhibitor zVAD-fmk, whereas both types of cell death were prevented when the mitochondrial permeability transition pore was blocked by cyclosporin A, demonstrating a key role of the mitochondria in these processes. TRF diminished procollagen type I and laminin γ production these cells. Transforming growth factor-β plays a key role in matrix deposition during fibrosis. Treatment of intestinal fibroblasts with tocotrienol rich fraction prevents Smad3 phosporylation induced by transforming growth factor-β and reduces collagen type 1 and 3 production by these cells. Besides, in a rat model of intestinal fibrosis, treatment with tocotrienols reduces diarrhea, rectal bleeding and weight loss, as well as levels of colonic tumor necrosis factor-α and vimentin expression demonstrating that this compound has anti-inflammatory effects in vivo.