La anemia de Fanconi (FA) se caracteriza por malformaciones, fallo medular progresivo y predisposición al cáncer. El transplante de médula es actualmente la única opción terapéutica aunque incrementa el riesgo oncológico y son pocos los pacientes con donante compatible lo que ha promovido la investigación en terapia génica y medicina regenerativa basada en reprogramación celular de fibroblastos de pacientes FA a celulas madre pluripotentes (iPS). Son 12 los genes Fanconi hasta ahora descritos, 3 de ellos implicados en predisposición al cancer en portadores (FANCD1/BRCA2, PALB2 y BRIP1). La FA se caracteriza por fragilidad cromosómica lo que se utiliza como herramienta diagnóstica. El objetivo de esta tesis es el análisis de la variabilidad en cuanto al fenotipo celular y clínico de los pacientes de AF en España y la determinación de la contribución de la variabilidad genética dentro de los propios genes FA. Los resultados de los primeros 200 test de fragilidad cromosómica realizados en el grupo ha permitido cuantificar la variabilidad interindividual, establecer niveles umbral y determinar que el 15% de los pacientes FA presentan mosaicismo somático. Se ha determinado que la fragilidad espontánea de los pacientes se debe también a horquillas de replicación bloqueadas, ya que correlaciona con la fragilidad inducida por DEB. En cuanto a la caracterización genética de la población española de pacientes, se ha completado los estudios de subtipaje en 102 familias. Este estudio ha revelado que el 75% de los pacientes españoles pertenecen al grupo de complementación FA-A. Una vez completado el subtipaje, se ha determinado el espectro mutacional de la población. Se ha completado el estudio en 66 pacientes FA-A y se han determinado las mutaciones más frecuentes, creando, a partir de estos resultados, un protocolo para la optimización del análisis mutacional en los pacientes españoles. También se han caracterizado molecular y funcionalmente, algunas de las mutaciones encontradas, como la determinación del haplotipo asociado a la mutación más frecuente, la determinación de los puntos de rotura de una gran deleción para determinar el mecanismo molecular que la originó y también el estudio funcional de las mutaciones no truncadoras encontradas. Se ha determinado que el subtipo genético condiciona la sensibilidad celular de los pacientes a agentes inductores de ICLs, mientras que el tipo de mutación (truncadora/no truncadora) no tendría relevancia. Del mismo modo, el tipo de mutación parece no condicionar el fenotipo clínico de los pacientes. Se ha determinado que la incapacidad de las células de reparar los enlaces intercruzantes en el ADN es directamente responsable de las malformaciones congénitas que presentan los pacientes, mientras que la evolución hematológica estaría condicionada por otros factores. Finalmente, se ha llevado a cabo un estudio de proteómica diferencial para determinar proteínas y procesos celulares que se encuentran desregulados en las células FA, y así determinar que otros factores podrían ser responsables del fenotipo de los pacientes. En este estudio se han encontrado varias proteínas implicadas en la respuesta a IFN-gamma, metabolismo oxidativo, homeostasis mitocondrial, transporte intracelular y procesamiento del ARN. / Fanconi anemia (FA) is characterized by congenital malformations, bone marrow failure and predisposition to cancer. Bone marrow transplant is the only possible treatment to overcome haematological disease, even if it increases the risk of cancer and not all patients have a compatible donor. These facts promoted the development of clinical protocols for gene therapy and regenerative medicine based on reprogramming fibroblast cells from FA patients to hematopoietic stem cells. There are 12 known genes causing FA, 3 of them involved also in predisposition to breast/ovarian cancer (FANCD1/BRCA2, PALB2 and BRIP1). FA is characterized by chromosome instability. Therefore, this endpoint is used in diagnosis. The aim of this thesis is to analyze the variability associated to cellular and clinical phenotype of FA patients and its relationship to genetic variability found in FA genes. We have performed 200 chromosome fragility tests. This analysis allowed the determination of interindividual variability, creation of diagnostic thresholds and the identification of FA mosaic patients (15%). We have seen that spontaneous chromosome fragility correlates to DEB-induced chromosome fragility, indicating that spontaneous DNA damage is also due to stalled replication forks. We have genetically characterized the Spanish FA population, including subtype determination and mutational analysis. Subtyping analysis of 102 Spanish FA families showed that FA-A group is the most frequent, accounting for 75% of patients. Once complementation group is defined, we conducted mutational analysis. We completed the study on 66 FA-A patients, to uncover the Spanish mutational spectrum for this gene. Several frequent mutations were found. Based on these results, we created a work-flow that allows optimization of mutation analysis on Spanish patients. We also characterized some of the mutations found at the molecular and functional level: we determined the haplotype associated to the most frequent mutation on this gene, we found the breakpoints for a large deletion so that the molecular mechanism responsible for the origination of this deletion was revelled and, finally, we performed functional analysis of non-truncating mutations. We showed that genetic subtype conditions cellular sensitivity to ICLs, while mutation type (truncating/non-truncating) does not seem to play an important role. In a similar way, mutation type does not influence severity of clinical phenotype. We have seen that FA cell inability to resolve stalled replication forks is directly responsible for congenital malformations seen in FA patients, while hematologic evolution seems to be conditioned by other factors. Finally, we also conducted a study of differential proteomics to look for differentially expressed proteins and subsequent altered cellular processes. These processes could be responsible for part of the FA patients' phenotype. In this study we found several proteins involved in response to gamma-IFN, oxidative metabolism, mitochondrial homeostasis, intracellular transport and RNA processing.

La característica fundamental de la sociedad contemporánea es estar inmersa en un proceso continuo y acelerado de cambio e innovación social que afecta a las diversas estructuras e instituciones sociales. Los motores principales de este cambio son la implantación y uso cotidiano de internet así como el desarrollo de las Tecnologías de la Información y la Comunicación (TIC). Esta tesis analiza, desde la perspectiva sociológica, como a través de estas dinámicas de cambio se modifican y/o sustituyen instituciones y procesos sociales tradicionales por otros más novedosos centrándose, específicamente, en el impacto que produce el uso de la web 2.0 y el uso de herramientas interactivas tales como las Comunidades Virtuales de Pacientes (CVP) por parte de las personas afectadas por las Enfermedades Raras (ER). Estos instrumentos en forma de red permiten la obtención de información sobre el proceso de enfermedad, favorecen el empoderamiento en salud de sus usuarios e influyen en la toma de decisiones y en el cambio de conductas relacionados con el proceso de enfermedad, produciendo efectos beneficiosos y aumentando su calidad de vida. Así mismo se estudia cómo se modifica la estructura del sistema sanitario y las instituciones de cuidados - tanto formales como informales-. Todo ello teniendo en cuenta las importantes repercusiones sociales que provocan las enfermedades raras y que se añaden, agravando aún más, la patología propia de la enfermedad. Se observa, por tanto, que la sociedad digital ofrece oportunidades organizacionales positivas en el mundo de la salud que deben ser aprovechadas por las instituciones para ofrecer una atención centrada en las necesidades reales de sus usuarios/as.

Memoria (licenciado en ciencias jurídicas y sociales) / Las Enfermedades Raras son patologías que han cobrado fuerza durante la última década, situándose como asuntos prioritarios de salud en pública en distintos países. Los desafíos y necesidades particulares de estas enfermedades no solo tienen consecuencias en el paciente afectado por ellas, sino en toda su familia, especialmente en los padres quienes tienen el deber de cuidado de sus hijos. En estos últimos se enfoca la presente investigación, poniendo el acento en aquellos quienes, además de ser padres de un hijo con Enfermedades Raras, son también trabajadores y podrían verse enfrentados ante el eventual dilema de optar entre el mundo laboral o el familiar. Por ello el objetivo general es analizar por qué los permisos laborales establecidos en el Código del Trabajo chileno, correspondientes al art. 199 y 199 bis. (Permiso por enfermedad grave de un menor de 1 año, Permiso especial en caso de enfermedad grave de los hijos y Permiso para ausentarse del trabajo a los padres de hijos con discapacidad), no permiten la compatibilización de los cuidados especiales que se demandan de los padres de hijos con Enfermedades Raras, con el cumplimiento de sus correspondientes obligaciones laborales. El nivel de estudio de la presente investigación es descriptivo, buscando caracterizar el fenómeno de las Enfermedades Raras en vinculación con la necesidad de compatibilización laboral-familiar, que de ellas se deriva. La estrategia de datos a recolectar será principalmente la investigación documental-bibliográfica, a través de la utilización de artículos médicos, legislativos y documentos de trabajo social, sin perjuicio de la complementación de ciertos temas en base a entrevistas realizadas por la autora; a través de lo cual fue posible detectar la necesidad de creación de un permiso regulado mediante una legislación que permita a estos padres conciliar ambas esferas.