No description available.

Removal of polynuclear aromatics from diesel fuel has become a focus of intense research due to the stringent environmental legislation associated with clean fuels. In this work, selective ring opening of model compound decalin over the set of catalysts comprising of 1) Ir-Pt supported on mesoporous Zr-MCM-41, large and medium pore zeolites like HY and H-Beta and 2) Ni-Mo/carbide on HY, H-Beta, Al-SBA-15, ¥ã- alumina and silica alumina were studied. All the catalysts were extensively characterized by BET surface area measurement, CO-chemisorption, XRD, FTIR, TPR and TPD of ammonia. Ring opening of decalin was studied on these catalysts in a trickle-bed reactor in a temperature range of 200- 400 ¡ÆC, pressure range of 2-7 MPa and LHSV of 1 to 3 h- 1. 31.7 and 65.0 wt.% of RO yield and selectivity were observed on Ir-Pt/HY catalyst at 220 ¡ÆC, whereas 34.0 and 40.0 wt.% of ring opening yield and selectivity were observed on Ni-Mo carbide/HY catalyst at 240 ¡ÆC. From the model compound studies, Ir-Pt/HY, Ni-Mo carbide/HY and Ni-Mo carbide/H-Beta were selected for study of hydrotreated light gas oil in a trickle bed reactor. Ni-Mo carbide/HY performed better over other catalysts and increased the cetane index of hydrotreated light gas oil by 12 units at 325 ¡ÆC. A first order kinetic model was fitted for the hydrotreated light gas oil study. 89, 111 and 42 KJ/gmol of activation energies was observed for dearomatization, aromatization and naphthenes cracking steps, respectively. The thermodynamic equilibrium calculations reveal that the selectivity of ring opening products of decalin can be maximized by favoring the formation of unsaturated compounds at higher operating temperatures. Energetics of dealkylation and ring opening reactions of naphthenes in gas phase and on the surface of Br©ªnsted acid sites were calculated using quantum chemical simulations. In iv gas phase, ratio of Arrhenius activation energies for forward and reverse reactions of RO and dealkylation reactions are 1.92 and 1.82 respectively. Deakylation on different level clusters revealed that surface reaction is the rate controlling.

Removal of polynuclear aromatics from diesel fuel has become a focus of intense research due to the stringent environmental legislation associated with clean fuels. In this work, selective ring opening of model compound decalin over the set of catalysts comprising of 1) Ir-Pt supported on mesoporous Zr-MCM-41, large and medium pore zeolites like HY and H-Beta and 2) Ni-Mo/carbide on HY, H-Beta, Al-SBA-15, ¥ã- alumina and silica alumina were studied. All the catalysts were extensively characterized by BET surface area measurement, CO-chemisorption, XRD, FTIR, TPR and TPD of ammonia. Ring opening of decalin was studied on these catalysts in a trickle-bed reactor in a temperature range of 200- 400 ¡ÆC, pressure range of 2-7 MPa and LHSV of 1 to 3 h- 1. 31.7 and 65.0 wt.% of RO yield and selectivity were observed on Ir-Pt/HY catalyst at 220 ¡ÆC, whereas 34.0 and 40.0 wt.% of ring opening yield and selectivity were observed on Ni-Mo carbide/HY catalyst at 240 ¡ÆC. From the model compound studies, Ir-Pt/HY, Ni-Mo carbide/HY and Ni-Mo carbide/H-Beta were selected for study of hydrotreated light gas oil in a trickle bed reactor. Ni-Mo carbide/HY performed better over other catalysts and increased the cetane index of hydrotreated light gas oil by 12 units at 325 ¡ÆC. A first order kinetic model was fitted for the hydrotreated light gas oil study. 89, 111 and 42 KJ/gmol of activation energies was observed for dearomatization, aromatization and naphthenes cracking steps, respectively. The thermodynamic equilibrium calculations reveal that the selectivity of ring opening products of decalin can be maximized by favoring the formation of unsaturated compounds at higher operating temperatures. Energetics of dealkylation and ring opening reactions of naphthenes in gas phase and on the surface of Br©ªnsted acid sites were calculated using quantum chemical simulations. In iv gas phase, ratio of Arrhenius activation energies for forward and reverse reactions of RO and dealkylation reactions are 1.92 and 1.82 respectively. Deakylation on different level clusters revealed that surface reaction is the rate controlling.

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Les adduits exocycliques à l’ADN paraissent être la conséquence indirecte, sous la médiation de la peroxydation lipidique, du stress oxydant cellulaire induit par les composés aromatiques nitrés (CANs) de l’environnement. Ces derniers, formés le plus souvent in situ dans les environnements complexes sont un sujet de préoccupation croissante en santé environnementale. Le but étant de comprendre les mécanismes de formation et de dégradation de ces adduits afin d’en apprécier leur place dans la toxicité des CANs et leur intérêt en tant que biomarqueurs du stress oxydant induit par l’environnement.Nous avons réalisé la synthèse de deux adduits exocycliques : le 1,N²-éthéno-2’-déoxyguanosine (εdG) et le 1,N²-propano-2’-déoxyguanosine (pdG-HNE) et étudié leurstabilité en présence d’une oxydation radicalaire. Il est apparu que le pdG-HNE semble être lemeilleur candidat en tant que biomarqueur du stress oxydant.Pour approcher au mieux la chimie du vivant, nous nous sommes posés la question dela stabilité de ces adduits en milieu cellulaire. Une étude préliminaire de génotoxicité a étéréalisée et montre que seuls les hydrocarbures aromatiques polycycliques nitrés présententune potentialité mutagène significative. Nous avons donc étudié le pyrène et ses dérivés nitrés(1-Nitropyrène/1,3-Dinitropyrène/1,6-Dinitropyrène/1,8-Dinitropyrène) afin d’étudier leurcapacité à générer des adduits dans les lymphocytes humains.Nos résultats montrent que le 1-Nitropyrène génère in vitro des adduits stables dans letemps ; ce qui pose la question de leur réparabilité par les systèmes cellulaires et de leurspotentialités cancérogènes pour l’homme. / Exocyclic DNA adducts seem to be the indirect consequence, mediated by lipidperoxidation, of oxidative stress induced by nitro aromatic compounds (NACs). The latterusually formed in situ in environmental complex mixtures are a matter of concern inenvironmental health. The aim is to understand the mechanisms of formation and degradationof these adducts to assess their place in toxicity of NACs and their importance as oxidativestress biomarkers induced by the environment.We synthesized two exocylic adducts: 1, N²-etheno-2’-deoxyguanosine (εdG) and 1,N²-propano-2'-deoxyguanosine (pdG-HNE) and studied their stability when a radicaloxidation is present. It appeared that pdG-HNE seems a suitable biomarker of oxidative stress.To come close to life chemistry, we were wondering whether these adducts are stablein cellular environment. A preliminary study of genotoxicity was carried out and showed thatonly nitro polycyclic aromatic hydrocarbons have a significant mutagenic potency. Thereforewe studied pyrene and nitropyrenes (1-Nitropyrene/1,3-Dinitropyrene/1,6-Dinitropyrene/1,8-Dinitropyrene) to examine their ability to produce adducts in human lymphocytes.Our results show that 1-Nitropyrene give rise to stable adducts in vitro, which raisesthe question of their repairability by cellular systems and their potential carcinogenic tohumans.

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité. / This thesis focuses on a new methodology for the synthesis of polypropionate stereopentads with an application to the synthesis of a natural molecule that possess interesting biological properties. The key steps of our strategy to elaborate those motifs will use radical chemistry previously developped in our group. First, the importance of synthesizing polypropionate motifs is presented. In recent years, polypropionate systems have stimulated extensive interest due to their association with a broad spectrum of biologically active targets with proven or potential use in medicine, including those with antibiotic and anticancer properties. Many of the approaches reported used chiral reagents and took advantage of double asymmetric induction. Not surprisingly, mismatched scenarios were at times noticed and yet, no single strategy has been reported leading directly to all 16 stereopentad diastereoisomers. Thus, the rapid and facile assembly of the polypropionate framework would be very beneficial and is still an active area of research. The second section of this work describes our contribution to this area with the development of a fully substrate-controlled sequence of Mukaiyama aldol reaction followed by a hydrogen transfer reaction on aldehydes having the stereotriad array. The aldol reaction can be performed under Felkin-Anh or Cram-chelate pathway to give either the 3,4-syn or 3,4-anti relationship, respectively. This reaction was optimized using different Lewis acids to give excellent yield and diastereoselectivity. We found that an excess of TiCl3(OiPr) in our Mukaiyama reactions increased the chelating ability of the Lewis acid, thus leading to improved diastereoselectivity. Low temperature 13C NMR was performed to obtain more information on the complexes present in solution. Once the radical precursors were obtained, the hydrogen transfer step was performed. Aluminum-containing Lewis acids led to the exclusive formation of the 2,3- syn isomer under the endocyclic effect while controlling factors described for acyclic molecules were sufficient enough to give the 2,3-anti as a sole diastereoisomer, such as cases in which a boron-containing Lewis acid was added prior to the tin hydride. One limitation was observed with this scenario and resolved using the exocyclic effect to access all 16 polypropionate stereopentad motifs. To further demonstrate the synthethic potential of our methodology, we engaged on the synthesis of the western hemisphere of both salinomycin and narasin. The synthetic challenges related with these molecules are numerous due to the large number of adjacent stereogenic centers. We realized that the 2,3-anti stereochemical relation of salinomycin was not selectively accessible via radical chemistry under the exocyclic effect. Different substrates were tested to understand this limitation and we concluded that the substituents on the ring impose a conformationnal bias unfavorable to good selectivty. Still, we found an alternative employing a chiral crotylsilane to access this 2,3-anti relationship α to the six-membered ring. This situation is different in the case of narasin where the β-methyl substituent blocks efficiently the hydride attack from the upper face. Impressive selectivities were observed and the synthesis of the C1-C9 fragment of narasin was accomplished in an expeditive manner. Finally, the elongation using a second sequence of stereoselective Mukaiyama aldol reaction/radical reduction followed by an aldol coupling led to the construction of the western hemisphere of narasin in 19 synthethic steps with an overall yield of 7 %. Finally, we decided to focus our attention to the chemistry of α-bromo-β- alkoxyketones in hydrogen transfer reactions. We found that their ability to give selective transformations could be beneficial in the context of synthesizing complex polypropionate motifs. The presence of a stereogenic center on the other side of the ketone seemed to have a great impact on the selectivity.

Cet ouvrage traite de la formation diastéréosélective de tétrahydropyranes 3,7-cis et 3,7-trans polysubstitués. Des méthodologies de cycloétherification et de C-glycosidation en tandem avec une réduction radicalaire y sont décrites (pyranes 3,7- trans) tandis qu’une haloéthérification en tandem avec le même processus radicalaire conduit aux pyranes 3,7-cis. Suite à des travaux antérieurs du laboratoire, des études ont été réalisées afin de comprendre l’influence de la stéréochimie des substituants en position C3, C6, C7 et C8 sur l’issue diastéréochimique lors d’un transfert d’hydrure sous contrôle exocyclique sur un centre radicalaire adjacent à un tétrahydropyrane (C2). Ces études ont permis de solutionner les problèmes de diastéréosélectivité rencontrés lors des réductions radicalaires des centres en C2 de divers fragments élaborés d’ionophores (e.g. zincophorine, salinomycine, narasine…) réalisées par notre groupe. Des études conformationnelles réalisées sur des pyranes di- ou tri-substitués ont permis de comprendre les diastéréosélectivités notées lors du processus radicalaire en fonction des stéréochimies relatives des centres précédemment cités. En particulier, l’utilisation d’un bicycle rigide (trans-octahydrochromène) a permis de montrer l’importance du positionnement spatial (axial ou équatorial) de la chaîne portant le centre radicalaire. Par la suite, nous avons pu mettre en évidence une amplification des ratios en faveur du produit de réduction radicalaire 2,3-anti lorsque la réaction est réalisée en présence d’un acide de Lewis monodentate encombré (MAD). L’optimisation du contrôle endocyclique lors du transfert d’hydrure a permis de générer la stéréochimie complémentaire 2,3-syn. L’utilisation du TTMSS comme source d’hydrure combinée à l’utilisation d’un acide de Lewis bidentate tel que MgBr2·OEt2 a permis l’obtention d’excellentes sélectivités en faveur du produit endocyclique. Des études RMN 13C ainsi que le titrage des ions Mg2+ en solution ont été effectués afin de comprendre la nature des complexes impliqués. Finalement, ces études ont permis la formation stéréocontrôlée de centres stéréogéniques adjacents à un THP, motifs fréquement rencontrés dans certains policétides. Elles permettent ainsi d’envisager la synthèse de polyéthers de type ionophore et d’autres molécules d’intérêt biologique. / This work describes the diastereoselective formation of polysubstituted 3,7-cis and 3,7-trans tetrahydropyrans. Tandem radical reduction/cycletherification and tandem radical reduction/C-glycosidation methodologies are depicted for 3,7-trans pyrans formation while tandem radical reduction/haloetherification lead to 3,7-cis pyrans. Following previous work in the laboratory, studies have been conducted to better understand the stereochemical influence that substituents in the C3, C6, C7 and C8 positions have on the diastereoselectivity of a hydride transfer radical reaction on a radical center with an adjacent tetrahydropyran (exocyclic control). These studies have helped to solve diastereoselectivity problems encountered with C2 radical reductions in different ionophore fragments (e.g. zincophorin, salinomycin, narasin ...) that were investigated by our group. Conformational studies performed on di-or tri-substituted pyrans have helped to understand the diastereoselectivities observed in the radical process of the stereochemical centers mentioned above. In particular, the use of a bicycle frame (trans-octahydrochromene) showed the importance of the spatial positioning (axial or equatorial) of the radical center chain. Subsequently, we were able to demonstrate an increase ratios for the 2,3-anti radical reduction product when the reaction was performed in the presence of a bulky monodentate Lewis acid (MAD). Optimization of hydride transfer under endocyclic control has generated the complementary 2,3-syn stereochemistry. Use of TTMSS as a hydride source combined with the use of a bidentate Lewis acid such as MgBr2·OEt2 allowed for the formation of endocyclic products with excellent selectivities. 13C NMR studies and titration of Mg2+ ions in solution were performed to understand the nature of the complexes involved. Finally, these studies led to the stereocontrolled formation of stereogenic centers adjacent to a THP, motifs frequently encountered in polyketides. This work thus involves the synthesis of polyether ionophore-type fragments and other molecules of biological interest.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cet ouvrage traite d’une méthodologie pour l’induction de centres stéréogènes au sein des motifs propionates par la chimie des radicaux et de son application à la synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine. Cet ionophore, aux propriétés biologiques intéressantes, présente plusieurs défis synthétiques dont une séquence de type polypropionate anti, anti, anti, anti difficilement accessible ainsi qu’un tétrahydropyrane trans trisubstitué. Récemment, l’intérêt renouvelé pour ces composés polyéthers, en tant qu’agents anticancéreux, accentue l’importance de stratégies versatiles permettant l’accès à ces structures ainsi qu’à leurs analogues. Depuis quelques années, notre groupe s’intéresse à la synthèse d’unités propionates acycliques par une séquence réactionnelle contrôlée uniquement par le substrat. La première étape découle d’une aldolisation de Mukaiyama entre un aldéhyde alpha-chiral et un énoxysilane tétrasubstitué portant une liaison carbone-halogène, et où l’issue stéréochimique dépend de la nature monodentate ou bidentate de l’acide de Lewis employé. La seconde réaction-clé implique la formation d’un radical tertiaire, vicinal à un ester, pouvant être réduit diastéréosélectivement en présence d’hydrure d’étain. La première section décrit l’élaboration de motifs tétrahydropyranes trisubstitués et l’induction des centres stéréogènes vicinaux par une réduction radicalaire. Nous avons révélé que l’issue diastéréosélective de la réaction de cyclisation par une iodoéthérification était dictée par le groupement gamma-méthyle des esters alpha,beta-insaturés de départ. Nous avons ensuite démontré que les produits de la réaction radicalaire anti et syn pouvaient être obtenus sélectivement à partir d’un intermédiaire commun, respectivement en prenant appui sur l’effet exocyclique ou endocyclique lors de la réduction. Par une stratégie complémentaire, nous avons révélé que le précurseur radicalaire pouvait également être obtenu par une réaction de cycloéthérification en présence d’un énoxysilane tétrasubstitué. Une étude systématique des substituants du cycle a révélé que certaines relations stéréochimiques conduisaient à une perte de sélectivité au détriment du produit anti. La seconde section concerne l’étude DFT au niveau BHandHLYP/TZVP des intermédiaires radicalaires impliqués lors du transfert d’hydrogène. Par une étude de décomposition de l’énergie d’activation, nous avons été en mesure de rationaliser l’issue diastéréosélective de la réaction sur la base des énergies de distorsion (∆Ed‡) et d’interaction (∆Eint‡) requises pour accéder à la paire d’états de transition pro-anti et pro-syn. De plus, nous avons démontré qu’une analyse NBO permettait de relativiser l’impact des interactions stéréoélectroniques. Par la suite, l’évaluation des intermédiaires radicalaires borinates et aluminates nous a permis de révéler que l’encombrement stérique de la chaîne propionate était la cause principale de la formation sélective des produits anti ou syn lors d’une réduction en présence d’un acide de Lewis. La dernière section décrit l’élaboration de la séquence polypropionate de la zincophorine, et de ses isomères, à partir du fragment tétrahydropyrane substitué. Au cours de notre étude, nous avons identifié que le nombre de sites de chélation potentiels devait être limité à trois lors de l’aldolisation en condition Cram-chélate. De plus, nous avons démontré que les différents motifs acétates sont accessibles sélectivement par l’utilisation d’un énoxysilane encombré. Par ailleurs, nous avons révélé qu’une même séquence réactionnelle pouvait être employée pour la synthèse du fragment C17–C25 de son analogue naturel CP-78,545, et avons complété la plus récente synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine. / The focus of this thesis is the use of free radical chemistry for the introduction of stereogenic centres in propionate motifs and application of this methodology to the total synthesis of zincophorin methyl ester. This ionophore, with interesting biological properties, displays several synthetic challenges including an anti, anti, anti, anti polypropionate sequence and a trisubstituted trans tetrahydropyran. Recently, the renewed interest for polyether compounds as anticancer agents emphasizes the significance of versatile strategies to access these targets, as well as analogues thereof. Over the last few years, our research group has been interested in the synthesis of acyclic polypropionates via a substrate-based strategy relying on two key reactions. The first one consists of a Mukaiyama aldol reaction between an alpha-chiral aldehyde and a tetrasubstituted enoxysilane bearing a carbon-halogen bond, where the stereochemical outcome depends on the monodentate or bidentate nature of the Lewis acid. The second key step involves the generation of a tertiary free radical, vicinal to an ester, which can be reduced diastereoselectively in presence of trialkyl tin hydride. The first section illustrates the elaboration of trisubstituted tetrahydropyran motifs and the induction of vicinal stereogenic centres via a radical reduction. We discovered that the diastereoselective outcome of the iodoetherification cyclization reaction was dictated by the gamma-methyl group of alpha,beta-unsaturated esters. Moreover, we showed that both anti and syn reduction products could be accessed from a common radical intermediate, respectively by relying on the exocyclic or endocyclic effect during the reduction reaction. Using a complementary strategy, we also revealed that the radical precursor could be accessed via a cycloetherification reaction in presence of a tetrasubstituted enoxysilane. A systematic investigation of the substituents on the ring indicated that certain stereochemical relationships led to a decrease in anti-selectivity. The second section presents a DFT study, at the BHandHLYP/TZVP level of theory, of radical intermediates involved in hydrogen transfer. Using an energy decomposition analysis, we were able to rationalize the diastereoselective outcome of the reaction on the basis of the distortion energy (∆Ed‡) and interaction energy (∆Eint‡) required to access pro anti and pro syn transition states. Moreover, we have demonstrated that a Natural Bond Orbital (NBO) analysis can be used to interpret stereoelectronic interactions. Subsequently, an evaluation of radical intermediates bearing a borinate or an aluminate revealed that steric hindrance of the propionate chain was mainly responsible for the selective formation of anti and syn reduction products in the presence of a Lewis acid. The last section describes the elaboration of the polypropionate sequence of zincophorin, and analogues thereof, from the substituted tetrahydropyran fragment. In our analysis, we have highlighted the necessity to limit the number of potential chelation sites to three during the aldol step under Cram-chelate conditions. Moreover, we demonstrated that the different aldol acetate motifs are accessible using a bulky enoxysilane. Finally, we showed that a similar reaction sequence can be used to access the C17–C25 fragment of its natural analogue CP-78,545 and have completed the most recent total synthesis of zincophorin methyl ester.

Cet ouvrage traite de la formation diastéréosélective de tétrahydropyranes 3,7-cis et 3,7-trans polysubstitués. Des méthodologies de cycloétherification et de C-glycosidation en tandem avec une réduction radicalaire y sont décrites (pyranes 3,7- trans) tandis qu’une haloéthérification en tandem avec le même processus radicalaire conduit aux pyranes 3,7-cis. Suite à des travaux antérieurs du laboratoire, des études ont été réalisées afin de comprendre l’influence de la stéréochimie des substituants en position C3, C6, C7 et C8 sur l’issue diastéréochimique lors d’un transfert d’hydrure sous contrôle exocyclique sur un centre radicalaire adjacent à un tétrahydropyrane (C2). Ces études ont permis de solutionner les problèmes de diastéréosélectivité rencontrés lors des réductions radicalaires des centres en C2 de divers fragments élaborés d’ionophores (e.g. zincophorine, salinomycine, narasine…) réalisées par notre groupe. Des études conformationnelles réalisées sur des pyranes di- ou tri-substitués ont permis de comprendre les diastéréosélectivités notées lors du processus radicalaire en fonction des stéréochimies relatives des centres précédemment cités. En particulier, l’utilisation d’un bicycle rigide (trans-octahydrochromène) a permis de montrer l’importance du positionnement spatial (axial ou équatorial) de la chaîne portant le centre radicalaire. Par la suite, nous avons pu mettre en évidence une amplification des ratios en faveur du produit de réduction radicalaire 2,3-anti lorsque la réaction est réalisée en présence d’un acide de Lewis monodentate encombré (MAD). L’optimisation du contrôle endocyclique lors du transfert d’hydrure a permis de générer la stéréochimie complémentaire 2,3-syn. L’utilisation du TTMSS comme source d’hydrure combinée à l’utilisation d’un acide de Lewis bidentate tel que MgBr2·OEt2 a permis l’obtention d’excellentes sélectivités en faveur du produit endocyclique. Des études RMN 13C ainsi que le titrage des ions Mg2+ en solution ont été effectués afin de comprendre la nature des complexes impliqués. Finalement, ces études ont permis la formation stéréocontrôlée de centres stéréogéniques adjacents à un THP, motifs fréquement rencontrés dans certains policétides. Elles permettent ainsi d’envisager la synthèse de polyéthers de type ionophore et d’autres molécules d’intérêt biologique. / This work describes the diastereoselective formation of polysubstituted 3,7-cis and 3,7-trans tetrahydropyrans. Tandem radical reduction/cycletherification and tandem radical reduction/C-glycosidation methodologies are depicted for 3,7-trans pyrans formation while tandem radical reduction/haloetherification lead to 3,7-cis pyrans. Following previous work in the laboratory, studies have been conducted to better understand the stereochemical influence that substituents in the C3, C6, C7 and C8 positions have on the diastereoselectivity of a hydride transfer radical reaction on a radical center with an adjacent tetrahydropyran (exocyclic control). These studies have helped to solve diastereoselectivity problems encountered with C2 radical reductions in different ionophore fragments (e.g. zincophorin, salinomycin, narasin ...) that were investigated by our group. Conformational studies performed on di-or tri-substituted pyrans have helped to understand the diastereoselectivities observed in the radical process of the stereochemical centers mentioned above. In particular, the use of a bicycle frame (trans-octahydrochromene) showed the importance of the spatial positioning (axial or equatorial) of the radical center chain. Subsequently, we were able to demonstrate an increase ratios for the 2,3-anti radical reduction product when the reaction was performed in the presence of a bulky monodentate Lewis acid (MAD). Optimization of hydride transfer under endocyclic control has generated the complementary 2,3-syn stereochemistry. Use of TTMSS as a hydride source combined with the use of a bidentate Lewis acid such as MgBr2·OEt2 allowed for the formation of endocyclic products with excellent selectivities. 13C NMR studies and titration of Mg2+ ions in solution were performed to understand the nature of the complexes involved. Finally, these studies led to the stereocontrolled formation of stereogenic centers adjacent to a THP, motifs frequently encountered in polyketides. This work thus involves the synthesis of polyether ionophore-type fragments and other molecules of biological interest.