No description available.

Embora pacientes em terapia dupla antiplaquetária, composta de aspirina e um antagonista do receptor purinérgico P2Y12, tenham melhor prognóstico, eles ainda sofrem eventos trombóticos. Frequentemente, relaciona-se o nível de inibição plaquetária destes pacientes à ineficácia do tratamento. A reatividade plaquetária destes pacientes é uma função do nível do bloqueio do receptor P2Y12 e dos níveis de óxido nítrico e prostaciclina, importantes mediadores endoteliais, os quais agem em sinergia tripla aumentando o nível dos nucleotídeos cíclicos intraplaquetários mantendo a plaqueta em estado quiescente. Pacientes com disfunção endotelial têm menor disponibilidade destes mediadores e, consequentemente, menor inibição plaquetária in vivo. Propõe-se uma nova estratégia terapêutica composta de um inibidor do receptor purinérgico P2Y12, um ativador da enzima guanilato ciclase e um inibidor da fosfodiesterase, visando aumento dos nucleotídeos cíclicos, resultando em um forte efeito antiplaquetário localizado e tendo aplicação direta à pacientes com disfunção endotelial. / Disorders on the cardiovascular (CV) system are responsible for 31% of deaths worldwide. When inappropriately activated, platelets can cause myocardial infarction and stroke. Dual anti-platelet therapy (DAPT), composed of acetylsalicylic acid and a P2Y12 receptor blocker (clopidogrel, prasugrel, etc) is recommended for the prevention of recurrent CV events. Whilst DAPT is associated with an improvement in patient outcomes, thrombotic events do still occur. Platelet reactivity of patients under DAPT is a function of the level of P2Y12 receptor blockade and the levels of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2), two important endothelium-derived autacoids. Therefore, a new antithrombotic therapy is proposed using soluble guanylate cyclase (sGC) allosteric modulators independent of NO and phosphodiesterase (PDE) inhibitors. Based on the results observed, the combination of a sGC activator and a PDE inhibitor given at low doses, in the presence of P2Y12 receptor blocker, could produce enhanced and localized platelet inhibition.

Embora pacientes em terapia dupla antiplaquetária, composta de aspirina e um antagonista do receptor purinérgico P2Y12, tenham melhor prognóstico, eles ainda sofrem eventos trombóticos. Frequentemente, relaciona-se o nível de inibição plaquetária destes pacientes à ineficácia do tratamento. A reatividade plaquetária destes pacientes é uma função do nível do bloqueio do receptor P2Y12 e dos níveis de óxido nítrico e prostaciclina, importantes mediadores endoteliais, os quais agem em sinergia tripla aumentando o nível dos nucleotídeos cíclicos intraplaquetários mantendo a plaqueta em estado quiescente. Pacientes com disfunção endotelial têm menor disponibilidade destes mediadores e, consequentemente, menor inibição plaquetária in vivo. Propõe-se uma nova estratégia terapêutica composta de um inibidor do receptor purinérgico P2Y12, um ativador da enzima guanilato ciclase e um inibidor da fosfodiesterase, visando aumento dos nucleotídeos cíclicos, resultando em um forte efeito antiplaquetário localizado e tendo aplicação direta à pacientes com disfunção endotelial. / Disorders on the cardiovascular (CV) system are responsible for 31% of deaths worldwide. When inappropriately activated, platelets can cause myocardial infarction and stroke. Dual anti-platelet therapy (DAPT), composed of acetylsalicylic acid and a P2Y12 receptor blocker (clopidogrel, prasugrel, etc) is recommended for the prevention of recurrent CV events. Whilst DAPT is associated with an improvement in patient outcomes, thrombotic events do still occur. Platelet reactivity of patients under DAPT is a function of the level of P2Y12 receptor blockade and the levels of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2), two important endothelium-derived autacoids. Therefore, a new antithrombotic therapy is proposed using soluble guanylate cyclase (sGC) allosteric modulators independent of NO and phosphodiesterase (PDE) inhibitors. Based on the results observed, the combination of a sGC activator and a PDE inhibitor given at low doses, in the presence of P2Y12 receptor blocker, could produce enhanced and localized platelet inhibition.

Els avenços que han experimentat tots els camps de la medicina en els darrers 20 anys han influït de forma notable en els tipus de malalts que són atesos als centres hospitalaris, sobre tot en hospitals de tercer nivell. L'aplicació de noves tecnologies o actituds terapèutiques corn el trasplantament de medúl.la òssia o d'òrgan sòlid i la utilització d'agents quimioteràpics han esdevingut cada cop més freqüents. A més a més, factors com la millora en l'atenció dels malalts ingressats en unitats de cures intensives, la nutrició parenteral, l'hemodiàlisi o els antibiòtics d'ampli espectre han contribuït de forma clara i favorable al tractament dels pacients en situacions crítiques. Això però, té una contrapartida negativa que es tradueix en la presència d'un major nombre de malalts hospitalitzats amb un compromís immunitari evident o amb patologies de base molt greus. Considerats corn un conjunt, aquests tipus de pacients constitueixen una població altament susceptible a patir una infeccin nosocomial que pot estar causada per diversos microorganismes entre els que cal incloure els fongs. Les infeccions fúngiques en aquests malalts són sovint severes, ràpidament progressives i generalment, hi ha certes dificultats per arribar al seu diagnòstic o realitzar un tractament adequat. L'increment experimentat en el nombre d'infeccions nosocomials fúngiques ha comportat, de forma paral.lela, un augment en el nombre de comunicacions científiques que descriuen diferents brots epidèmics nosocomia1s causats per fongs (Fridkin and Jarvis, 1996). És obvi que el focus d'origen o el mecanisme de transmissió pot ser molt diferent d'un brot a l'altre segons les característiques de l'agent implicat. A més a més, per determinar la causa d'un brot epidèmic concret i poder adoptar les mesures de control més adients per aturar-lo, és fonamental conèixer la fisiopatologia del fong implicat. Però, tal com ha passat amb les infeccions bacterianes, a mesura que aprofundim en l'epidemiologia d'una determinada infecció fúngica, i per extensió, la dels brots epidèmics, es fa cada cop més evident la necessitat d'utilitzar una determinada metodologia que ens ajudi a avaluar les troballes obtingudes. L'aplicació de mètodes moleculars per compendie millor l'epidemiologia de les infeccions fúngiques i la consegüent tipificació dels fongs implicats ha experimentat un impuls notable en els darrers 10 anys. Tot i els diversos mètodes existents, no hi ha però, un mètode considerat "standard" i l'elecció d'un o altre dependrà de les preguntes plantejades i les possibilitats de cada centre (Soll, 2000). Per tot allò comentat anteriorment, és obvi que la millora en el pronòstic de les infeccions fúngiques, sobre tot en malalts amb immunosupressió, és un objectiu que cal assolir el més aviat possible. Aquest objectiu es pot abordar des de diferents punts de vista. Així, en la pràctica diària hi ha dues opcions que semblen clares: avançar en les tècniques de diagnòstic precoç d'aquestes infeccions i la introducció en el tractament de nous antifúngics que millorin l'activitat, tolerància i seguretat dels antifúngics actuals. Hi ha però altres possibilitats que també cal estudiar per aconseguir l'objectiu que hem comentat. Algunes són necessàries com a pas previ a les opcions anteriors i altres simplement les complementen En aquesta tesi hem centrat el nostre treball en un aspecte més bàsic i inicial com és la valoració de l'activitat in vitro de nous antifúngics sobre fongs patògens prevalents amb la finalitat d'esbrinar les seves possibilitats com a fàrmacs potencialment útils en el tractament de les infeccions fúngiques. A més a més, hi ha un segon aspecte que també ha estat objecte d'anàlisi com és l'aplicació de la sonda semirepetitiva Ca3 a l'estudi de les infeccions nosocomials per “Candida albicans”.