Contexte et objectif de la recherche: La réalité et l'importance des effets sanitaires de l'exposition à l'ochratoxine A (OTA), une mycotoxine ubiquitaire de l'alimentation, posent encore aujourd'hui de nombreuses questions. L'évaluation du risque lié à l'OTA s'est en effet jusqu'ici essentiellement fondée sur des travaux expérimentaux chez l'animal (néphrotoxicité et cancérogénicité), en raison notamment de difficultés méthodologiques inhérentes à l'étude des risques faibles d'une part et à l'étiologie des affections rénales d'autre part. Notre objectif global est d'apporter de nouveaux éléments qualitatifs et quantitatifs dans l'évaluation du risque lié à l'OTA, ce en adoptant des approches d'observation et de modélisation. Matériels et méthodes: Nos recherches s'inscrivent dans les populations française, pour laquelle les résultats de l'évaluation de l'exposition interrogent les méthodes utilisées, et tunisienne, dans laquelle d'une part une affection rénale chronique de type interstitiel et idiopathique est suspectée par certains néphrologues d'être endémique et liée à l'OTA. D'autre part les conditions climatiques et les habitudes alimentaires favoriseraient le développement de moisissures productrices d'OTA et l'exposition à cette toxine. Nous développons trois approches épidémiologiques : (1) une description de l'incidence des insuffisances rénales chroniques terminales traitées (IRCT) en Tunisie sur la période 1992-2001 s'intéressant notamment aux pathologies primaires (en particulier : néphropathies interstitielles) et aux variations régionales ; (2) un travail de modélisation de l'exposition de la population française avec étude de sensibilité relative à la variabilité des données de contamination et de consommation et à l'incertitude liée au modèle ; (3) la mise en place d'une étude épidémiologique de type transversal et multicentrique en population tunisienne, le protocole OTARI (OTA, Tunisie, Alimentation, Rein, Investigation), dans lequel l'exposition à l'OTA et d'éventuels effets néphrotoxiques infra-cliniques sont recherchés à l'aide d'indicateurs et de marqueurs biologiques. Principaux résultats: (1) La transition épidémiologique décrite en Tunisie est visible au niveau rénal via l'évolution de l'incidence de l'IRCT au cours des 10 dernières années. En effet, nous observons une importance considérable quoique décroissante des pathologies primaires d'origine infectieuse et une augmentation forte des cas liés à une affection chronique (diabète ou hypertension artérielle). Les causes interstitielles sont également en forte progression, possiblement liées à des expositions toxiques (médicaments et mycotoxines). La prépondérance des causes indéterminées et un accès encore inégal aux soins spécialisés limitent toutefois l'interprétation. (2) La variabilité des données de contamination par l'OTA peut être prise en compte dans l'évaluation de l'exposition par des approches probabilistes de type non-paramétrique, et en choisissant un modèle avec tirage des valeurs de contamination par « occasion de consommation » dans le cas de populations évoluant dans un système agro-alimentaire complexe. Par ailleurs, moyennant l'application d'une méthode de réduction de la variance intraindividuelle des ingérés, trois jours non-consécutifs de consommation suffisent à l'estimation de l'exposition usuelle de la population française à l'OTA. En revanche, l'utilisation de biomarqueurs est recommandée au niveau individuel. (3) L'étude pilote OTARI réalisée sur un échantillon de 59 personnes suggère une exposition faible dans la population d'étude et interroge sur la généralisation de cette tendance à la population tunisienne, sur un effet de calendrier (année et mois), ou sur l'existence de « poches » d'exposition encore à identifier et reliées à des situations de mono-consommation et de précarité générale des conditions de vie. Conclusion: Dans l'ensemble, nos résultats, tant méthodologiques qu'opérationnels, suggèrent que l'exposition à l'OTA est faible dans la population française et ne constituerait un facteur de risque potentiel pour certaines néphropathies en population tunisienne qu'en cas de cumul de conditions défavorables au maintien de l'intégrité rénale. Les normes sanitaires relatives à l'OTA illustreraient-elles un certain « paradoxe de la précaution » ?

Suite à un nombre croissant de crise le risque alimentaire paraît être soudainement rentré dans la catégorie des préoccupations majeures pour l'Homme et par la suite les gouvernements et les instances internationales améliorent les systèmes de sécurité alimentaire pour réduire, prévenir ou éviter l'augmentation des maladies d'origine alimentaire. Au Liban l'industrie agroalimentaire et l'agriculture intensive connaissent un développement rapide, que les systèmes assurant la sécurité alimentaire y sont déficients voire absents, et que les conditions climatiques, les comportements de stockage et les habitudes alimentaires locales sont favorables à la présence de certains types de dangers présentant des risques sanitaires. L'objectif de cette recherche a consisté à établir le niveau de sécurité alimentaire en relation avec certains contaminants microbiologiques et certaines substances chimiques (additifs alimentaires (benzoates, sulfites, BHA et BHT) et mycotoxines (ochratoxine A, aflatoxines BG et dèoxynivalènol)) qui sont susceptibles d'être présents dans une sélection d'aliments disponibles sur le marché Libanais d'une part, et d'autre part d'évaluer les risques liés aux additifs alimentaires et aux mycotoxines pour des sous groupes de la population libanaise considérés d'être à risque: les enfants et les adolescents, afin d'établir une hiérarchie de l'importance des risques que ceux ci représentent pour les sous groupes de la population étudiés. Les aliments disponibles sur le marché libanais et qui sont susceptibles de contenir les dangers étudiés ont été identifiés et analysés. 596 échantillons alimentaires ont subis des analyses microbiologiques. Ceux-ci appartenaient à 6 catégories produits par des industries agroalimentaires libanaises: les sodas, les jus de fruits, les produits laitiers, les chips, les biscuits et les conserves. 2200 échantillons alimentaires ont subis des analyses chimiques pour déterminer soit leur contenu en additifs alimentaires (421 échantillons) soit leur niveau de contamination par les mycotoxines (1779 échantillons). La représentativité des échantillons était assurée par le fait qu'ils étaient prélevés d'une façon aléatoire, pendant deux saisons différentes, à partir des principaux lieux d'approvisionnement et de façon à couvrir les principales marques disponibles sur le marché libanais. Les analyses ont été réalisées par des méthodes validées adoptées dans les laboratoires de l'Institut de Recherche Agronomique Libanais (IRAL) et de l'Université Saint Joseph, sur les aliments tels que consommés. L'évaluation des risques toxiques liés aux substances étudiées a été réalisée en suivant les étapes du processus d'évaluation scientifique des risques c.à.d évaluation et caractérisation du danger, évaluation de l'exposition et caractérisation du risque. L'évaluation de l'exposition a été réalisée en croisant les données de consommation alimentaire obtenues par le biais d'une enquête de consommation alimentaire exécutée dans le cadre de cette recherche avec les données de contamination obtenues par les analyses chimiques. La caractérisation du risque a été obtenue en estimant le pourcentage de contribution des expositions alimentaires aux Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) et en calculant le pourcentage d'individus ayant des expositions dépassant les VTR établies pour chacune des substances étudiées. Les résultats des analyses microbiologiques ont montré qu'uniquement 9% des aliments analysés contenaient des microorganismes indicateurs des conditions hygiéniques déficientes à des taux non conformes aux normes microbiologiques en vigueur. Les résultats des analyses chimiques ont montré que les additifs alimentaires étudiés sont présents dans une large variété d'aliments y compris des aliments non autorisés selon les normes nationales dans 70% des cas pour les benzoates, 15% des cas pour les sulfites, 13% des cas pour le BHA, dans 3.5% des cas pour le BHT, et à des taux dépassant les taux autorisés 5 dans les normes NN dans 70% des cas pour les benzoates, 62% des cas pour les sulfites, 37% des cas pour le BHA alors que les mycotoxines sont présents, d'une façon générale à des taux conformes aux normes nationales, internationales et européennes en vigueur. Les résultats de l'évaluation des risques toxiques ont montré que, parmi les dangers étudiés, seuls les aflatoxines sont susceptibles de représenter un risque alimentaire préoccupant. En fait, le niveau moyen, le p75 et le p95 de la distribution de l'exposition des consommateurs ont été trouvés d'être inférieurs aux Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) fixés pour les benzoates, les sulfites, le BHA, le BHT, l'OTA et le DON, alors qu'ils ont été trouvés d'être supérieurs à la VTR fixée pour les aflatoxines avec des valeurs allant de 182-769% la VTR pour les enfants et 144- 650% la VTR pour les adolescents, et un pourcentage d'individus dépassant la VTR de 58% pour les enfants et de 52% pour les adolescents. De plus, les résultats ont montré qu'il était nécessaire de porter une attention particulière à l'exposition de certains groupe de populations tels que les enfants et les forts consommateurs pour lesquels le risque d'être exposés à un niveau supérieur aux valeurs toxicologiques de références vis-à-vis des additifs alimentaires et des mycotoxines étudiés n'est pas nul. Les principaux contributeurs aux expositions des benzoates, des sulfites, du BHA, du BHT et des trois mycotoxines ont été trouvés d'être respectivement les sodas et les jus de fruits, les fruits secs, les biscuits, les chewing gum et les produits céréaliers.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et son incidence a doublé ces 30 dernières années. Les facteurs environnementaux à effet perturbateur endocrinien, tels que les dioxines émises par les activités de combustion industrielle, sont suspectés d'augmenter le risque de cancer du sein. L'alimentation et l'inhalation sont les deux voies majeures d'exposition aux dioxines chez l'Homme. Les données épidémiologiques sur le sujet sont non concluantes, et il existe des limites méthodologiques. Ce travail doctoral avait pour objectif d'étudier l'impact de l'exposition aux dioxines sur le risque de cancer du sein dans la cohorte E3N, en répondant aux limites des études existantes.Nous avons évalué l'exposition alimentaire aux dioxines puis estimé le risque de cancer du sein associé parmi les femmes de la cohorte E3N. Nous avons ensuite développé un score d'exposition basé sur un système d'information géographique, associant la distance à la source, la durée d'exposition et la fréquence de vent dominant, afin d'évaluer l'exposition environnementale aux dioxines à chaque adresse des femmes entre 1990 et 2008. Le risque de cancer du sein associé au score d'exposition cumulé a été estimé dans une étude cas-témoins nichée dans la cohorte E3N, parmi les femmes ayant résidé en Rhône-Alpes. Aucune association n'a été observée, à l'exception d'une diminution du risque de cancer du sein hormono-indépendant, retrouvée de façon significative dans l'étude alimentaire. Cette dernière observation est cohérente avec des données expérimentales. Dû à un manque de puissance statistique pour l'exposition aérienne, nos résultats demandent confirmation au niveau national / Breast cancer (BC) is the first malignancy among women. Its incidence has doubled over the past 30 years. Environmental factors with endocrine disruptive properties, such as dioxins emitted from industrial combustion processes, are suspected to affect BC risk. Ingestion of contaminated food and inhalation are the major exposure routes in humans. Epidemiological evidence on the association between dioxin exposure and BC risk remains inconclusive due to methodological limitations. The aim of the thesis was to investigate the association between dioxin exposure and BC risk in the E3N prospective cohort, filling current methodological gaps.First, we assessed the association between estimated dietary dioxin exposure and BC risk among women from the E3N cohort. Second, we developed a geographic information system (GIS)-based metric to assess airborne dioxin exposure at the individual address level, including proximity to and technical characteristics of industrial sources, exposure duration and prevailing wind frequency. The metric was then applied to each E3N women’s addresses from 1990 to 2008, and airborne dioxin exposure was estimated for cases and matched controls from a cohort sub-population (the Rhône-Alpes region). Third, we estimated BC risk associated with cumulative airborne dioxin exposure. Overall, no statistically significant association was observed, except for a decrease in hormone-independent BC risk. The latter was significant for dietary dioxin exposure. For airborne exposure, we might have lacked statistical power and confirmation at the national level is required. The inverse association with ER-negative BC risk is consistent with experimental evidence