Orientador: Winston Bonetti Yoshida / Banca: Carlos Eli Piccinato / Banca: Marcone Lima Sobreira / Banca: Ana Terezinha Guilaumon / Banca: Valter Castelli / Resumo: O uso da circulação extracorpórea desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica, que somada às reações em cadeia relacionadas à isquemia-reperfusão de coração e pulmões pode levar a lesões celulares e até falência de órgãos no pós-operatório de cirurgia cardíaca. Vários estudos foram feitos visando melhor entendimento desses processos inflamatórios associados à circulação extracorpórea. Assim, esta revisão abordará os mecanismos de isquemia-reperfusão cardiopulmonar a ativação da cascata inflamatória por esse processo e o papel dos leucócitos na fisiopatologia destas lesões. Serão consideradas as interações de proteínas imunomoduladoras na resposta leucocitária e o bloqueio das mesmas por meio de filtros biológicos, do uso de anticorpos monoclonais e do estímulo à apoptose. / Abstract: The use of extracorporeal circulation starts a whole body inflammatory response that when added with a chain reactions related to heart and lung ischemia-reperfusion may cause cellular injuries and organ failures in the cardiac surgery pos-operative period. Many studies were made to achieve better comprehension of the inflammatory process that occur with use of extracorporeal circulation. So, this review discusses the ischemia- reperfusion events, their large activated inflammatory cascade as well as the leukocytes role on the pathophysiology of their associated injuries. The interactions of immunomodulatory proteins with the leukocitary response and their blockade through leukocytes filters, the monoclonal antibody use and the apoptosis stimuli will be approached too. / Doutor

Introdução: O monitoramento plasmático e a avaliação farmacocinética são importantes ferramentas empregadas no controle terapêutico. O sufentanil é responsável pela estabilização hemodinâmica do paciente com melhor supressão da resposta neuroendócrina comparado ao seu análogo o fentanil. Este fármaco tem sido largamente utilizado em cirurgias cardíacas devido também, a sua menor meia vida plasmática em relação ao fentanil o que permite uma rápida recuperação cirúrgica de pacientes submetidos a tais procedimentos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático do sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC) e posteriormente avaliar a farmacocinética do mesmo. Casuística: Investigaram-se 42 pacientes de ambos os sexos, portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com ou sem circulação extracorpórea, internados na enfermaria clínica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Métodos - Etapa Clínica: Os pacientes inclusos neste estudo foram preparados para a realização do procedimento cirúrgico. Na indução da anestesia administrou-se 0,5 &#181;g/Kg de sufentanil através de bolus, seguido de infusão de manutenção de 0,5 &#181;g/Kg-h. Coletaram-se amostras seriadas de sangue no intra-operatório pós-indução e no pós operatório até 36 h após administração do sufentanil. A infusão de sufentanil foi suspensa no momento do término da sutura da pele. O plasma foi separado e transferido para tubos de polietileno devidamente identificados e armazenados em temperatura - 20 ºC até a realização da análise. Métodos - Etapa Analítica: As concentrações plasmáticas foram determinadas através do método desenvolvido e validado por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de Massas (LC-MS/MS). As amostras biológicas foram extraídas através de extração líquido-líquido em meio alcalino as quais foi adicionado fentanil como padrão interno. A separação cromatográfica foi obtida através de uma coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila:acetato de amônio 5 mM + ácido fórmico 0,25% (70:30 v/v). O espectrômetro triplo quadro pólo, eletrospray positivo, monitorou as transições de massa entre 387,0>238,0, 285,7>165,1 e 337,0>188,0, para sufentanil, morfina e fentanil respectivamente. Métodos - Etapa Estatística: A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. O índice de significância empregado foi de 5% (p<0,05). Utilizou-se o teste Qui-quadrado para avaliação da distribuição do gênero e o teste t-student para os parâmetros idade, peso, altura e IMC. Para os dados de concentração plasmática foi utilizado o teste não paramétrico de Friedman seguido do teste post-hoc de Dunn\'s para comparação dos momentos da cirurgia do grupo que foi submetido a CEC. Para comparação dos momentos entre os grupos (submetido a CEC versus sem CEC) aplicou-se o teste de Wilcoxon. Resultados: Os pacientes cirúrgicos incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 9F/33M, com média de idade de 62,48 anos, 68,66 kg e IMC de 25,52 kg/m2. Destes, 30 pacientes referem-se ao Grupo com CEC e 12 são do grupo sem CEC. As doses totais médias de sufentanil administradas ao grupo com CEC e ao grupo sem CEC foram semelhantes, 3,23 ±0,67&#181;g/kg e 3,53 ±0,90&#181;g/kg respectivamente. O método analítico proposto apresentou-se linear no intervalo entre 0,05 - 500 ng/mL para o sufentanil e 10 - 1000 ng/mL para a morfina. Os dados obtidos na validação do método apresentaram especificidade, linearidade, robustez, precisão e exatidão. As concentrações plasmáticas obtidas forma estatisticamente diferentes entre os grupos com CEC e sem CEC. Durante o procedimento de circulação extra-corpórea foi observada intensa flutuação das concentrações plasmáticas de sufentanil. Foi aplicado o modelo tri-compartimental na avaliação cinética do sufentanil. Foram determinados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: meia-vida de eliminação (t1/2), alfa (&#945;), beta (&#946;) e gama (&#947;), área sob a curva (ASC), volume de distribuição (VD) e a depuração plasmática total (Cl). Destes, apenas T1/2 (&#947;) apresentou diferença significativa entre os grupos. Conclusões: O método proposto foi empregado satisfatoriamente na avaliação cinética do sufentanil. O protocolo realizado e os limites de quantificação do método analítico desenvolvido oportunizaram o emprego do modelo farmacocinético tricompartimental para o fármaco estudado. As concentrações plasmáticas de sufentanil foram afetadas pela CEC o que implicou na diferença significativa entre as meia-vida de eliminação &#947; calculadas para os grupos com CEC e sem CEC. / Introduction: The plasma monitoring and the pharmacokinetic assessment are important tools employed in therapeutic control. Sufentanil is responsible for the hemodynamic stabilization of the patient with a better suppression of the neuroendocrine response compared to its analogue fentanyl. This pharmaco has been widely used in cardiac surgery also due to its shorter plasma half-life in relation to fentanyl, which allows a fast surgical recovery of patients who have undergone such procedures. Objectives: Perform the plasma monitoring of sufentanil in patients undergoing cardiac surgery with or without extracorporeal circulation and afterwards assess the pharmacokinetics of it. Study design: 42 patients of both genders with chronic coronary disease and candidates to elective surgery of myocardial revascularization with or without extracorporeal circulation were investigated. They were hospitalized in the clinical ward of the Heart Institute Hospital of the Medicine Faculty Clinic of the University of São Paulo. Methods- Clinical phase: the patients included in this study were prepared for the performance of the surgical procedure. In the anesthesia induction 0,5 &#181;g/Kg was administered through bolus, followed by maintenance infusion 0,5 &#181;g/Kg-h. Serial blood samples were collected in the intra-operatory after induction and in the pos-toperatory after 36 h of administration of sufentanil. Sufentanil infusion was suspended just as the skin suture was finished. The plasma was separated and transferred to the identified polyethylene test-tube and stored in a temperature -20ºC until the analyses. Methods - Analytical phase: The plasma concentrations were determined through the developed method and validated by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS/MS). The biological samples were extracted through liquid-liquid extraction in alkaline mean, to which fentanyl was added as an internal pattern. The chromatographic separation was obtained through a C18 column and the mobile phase constituted by acetonitrile: 5 mM ammonia acetate + 0,25% formic acid (70:30 v/v). The triple-quad pole spectrometry, positive electrospray, monitored the mass transitions among 387.0>238.0, 285.7>165.1 and 337.0>188.0, for sufentanil, morphine and fentanyl , respectively. Methods - Statistical phase: The pharmacokinetic modeling was performed through the application of the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. The significance index employed was 5% (p<0,05). The qui-square test was used for the assessment of gender distribution and the t-student test for the age, weight, height and IMC parameters. The nonparametric test of Friedman was used for the plasma concentration, followed by Dunn´s post-hoc test for the comparison of the surgery moments of the group that was submitted to extracorporeal circulation. The test Wilcoxon was applied for the comparison of the moments between the groups (submitted to extracorporeal circulation versus without extracorporeal circulation). Results: The surgical patients included in the protocol were adults of both genders 9F/33M, with an average age of 62.48 years old, 68.66 kg and IMC of 25.52 kg/m2. 30 patients are from the group with extracorporeal circulation and 12 are from the group without extracorporeal circulation. The average total doses of sufentanil administered to the group with extracorporeal circulation and to the group without extracorporeal circulation were similar, 3.23 ±0.67&#181;g/kg and 3.53 ±0.90&#181;g/kg respectively. The analytical method proposed proved linear in the interval between 0.05 - 500 ng/mL for sufentanil and 10 - 1000 ng/mL for morphine. The data obtained in the validation proved specificity, linearity, robustness, precision and accuracy. The plasma concentrations obtained were statistically different between the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation. During the extracorporeal circulation procedure an intense fluctuation was observed in the plasma concentration of sufentanil. The tri-compartmental model was applied in the kinetic assessment of sufentanil. The following pharmacokinetic parameters were determined: half-life elimination (t1/2), alpha (&#945;), beta (&#946;) and gamma (&#947;), area under the curve, distribution volume and the total plasma depuration. Only T1/2 (&#947;) presented a significant difference between the groups. Conclusions: The proposed method was satisfactorily employed in the kinetic assessment of sufentanil. The protocol carried out and the quantification limits of the analytical method developed opportunized the employment of the tri-compartmental pharmacokinetic model for the pharmaco studied. The plasma concentrations of sufentanil were affected by the extracorporeal circulation, which implied in the meaningful difference between the elimination half-life &#947; calculated for the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2006. / Härtill 5 uppsatser.

A Cirurgia de Revascularização do Miocárdio, realizada com o auxílio da Circulação Extracorpórea, está associada a alterações importantes na microcirculação e na produção e circulação de citocinas e marcadores inflamatórios. No presente estudo, foram avaliados 23 pacientes com indicação de Revascularização do Miocárdio, no dia do procedimento e 7 e 28 dias após a cirurgia. A microcirculação cutânea, enquanto reflexo da microcirculação coronariana, foi estudada através da hiperemia térmica e/ ou reativa pós oclusiva e da iontoforese de substâncias vasoativas por mecanismos dependentes e independentes do endotélio. A rigidez arterial foi aferida através da análise da onda de pulso digital. Foi avaliado ainda o impacto da doença e do procedimento cirúrgico sobre a produção e circulação sérica de citocinas e marcadores inflamatórios, tais como: PCR-HS, nitrito/ nitrato, IL-6, Il-7, IL-8, IL-10, IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF. Foi observada uma tendência à redução da vasodilatação da microcirculação cutânea após a administração de doses acumulativas de acetilcolina (endotélio dependente) através da iontoforese de 7 e 28 dias após o procedimento cirúrgico. A hiperemia térmica foi mais pronunciada na avaliação basal do que aos 7 e 28 dias. A hiperemia reativa pós oclusiva não demonstrou alterações 7 dias após o procedimento. Aos 28 dias, houve um aumento da condutância microvascular cutânea. Quando avaliada a vasodilatação endotélio-independente (nitroprussiato de sódio), observamos aumento do fluxo microvascular cutâneo diretamente proporcional à carga/ dose aplicada, sem diferenças nos valores obtidos no basal e 7 e 28 dias após o procedimento. A rigidez arterial não apresentou alterações. A análise dos fatores inflamatórios e das citocinas demonstrou aumento marcante da IL-6 e da IL-8 após 7 dias do procedimento cirúrgico, com retorno parcial aos níveis basais da IL-6 e total da IL-8 após 28 dias. O IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF apenas apresentaram níveis detectáveis na avaliação basal e IL-7 e IL-10 não demonstraram alterações significativas nos tempos avaliados. A PCR-HS demonstrou níveis mais elevados após 7 dias e retorno parcial aos níveis basais após 28 dias. O nitrito/ nitrato, após 7 dias, apresentou leve queda em sua concentração plasmática. Concluímos que a pequena diferença entre o valores obtidos entre o basal e após 7 dias do procedimento cirúrgico com a iontoforese de acetilcolina resulta em minimização do impacto endotelial e um valor constante deste dado após 28 dias, sugere recomposição fisiológica completa. Este resultado foi semelhante com a análise da hiperemia térmica e reativa pós oclusiva. As interleucinas IL-6 e IL-8, bem como a PCR-HS apresentaram comportamento correlacionável, refletindo a cinética inflamatória. A rigidez arterial não demonstrou alterações. / Myocardial Revascularization with cardiopulmonary bypass is associated with important modifications in the microcirculation and in the production and circulation of cytokines and inflammatory markers. In the present study 23 patients were evaluated on the day of the myocardial revascularization (baseline) and 7 and 28 days after the surgical procedure. The skin microcirculation that is in close relationship with coronary microcirculation was evaluated by iontophoresis of vasoactive substances, thermal hyperemia and post occlusive reactive hyperemia. The arterial stiffness was studied by digital pulse wave analysis. Cytokines and inflammatory markers such as C-reactive protein, nitrite/ nitrate, IL-6, Il-7, IL-8, IL-10, IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF were also analyzed. A reduction in the skin microvascular vasodilatation was observed after iontophoresis of cumulative doses of acetylcholine (endothelium dependent) 7 and 28 days after the surgical procedure. Skin vasodilation after thermal hyperemia was more important before the surgery than 7 and 28 days after the procedure. The post occlusive reactive hyperemia did not cause vasodilation after 7 days of the surgery. After 28 days, the cutaneous microvascular conductance was higher than before. The iontophoresis of sodium nitroprusside (endothelium independent) showed increasing vasodilation according to the doses/ charge applied but there was no difference among the days of the study. The level of IL-6 and IL-8 increased after 7 days and the level of IL-8 returned to baseline after 28 days. IL-6 showed a reduction after 28 days but did not reach the baseline. IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF were detected only on the day of the surgical procedure and the level of IL-7 and IL-10 was similar before, 7 days and 28 days after the surgery. Nitrite/ nitrate was reduced after 7 days of the surgical procedure. In conclusion we observed that the small difference between endothelium dependent vasodilation 7 days after the surgical procedure showed a reduction in the alterations caused by the extracorporeal circulation and the constant level of vasodilation after 28 days showed the complete recovery of the endothelium. This result was in accordance with thermal hyperemia and post occlusive reactive hyperemia. The kinetics ofIL-6, IL-8 C-reactive protein were similar. The arterial stiffness did not show any difference.

O objetivo desta dissertação foi descrever em veterinária seqüência padrão de procedimentos que devem ser realizados nos períodos pré, trans e pós-circulação extracorpórea (CEC) para sua aplicação em cão, com base na literatura existente, e em observações levadas a efeito no Laboratório de Cirurgia Cardiotorácica, do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo. O referido trabalho concerne sobre a escolha do material, montagem e preparo da máquina ECOBEC ? Braile Biomédica - para circulação extracorpórea em cães, e descreve procedimentos básicos para entrada, condução, monitorização e saída de CEC, a fim de obter-se resultado técnico exeqüível no procedimento. Diante do exposto na literatura compulsada, baseado na metodologia e material proposto e com observações pessoais, é licito afirmar que esta é factível, desde que obedecidos os preceitos enumerados e descritos no presente trabalho para os períodos pré, trans e pós-circulação extracorpórea. / The purpose of this assay was to describe the standard basic procedures that should be followed before, during, and after cardiopulmonary bypass (CPB) in dogs, based on the existing literature and personal observations that took place in the Laboratory of Cardiothoracic Surgery, of the Surgical Department of the Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia of the University of São Paulo. This assay reports how to choose the material, to prepare and to assemble the ECOBEC machine ? Braile Biomédica ? for cardiopulmonary bypass in dogs, and describes the basic procedures to start, conduct, follow up and finish it, in order to obtain a feasible technical results. Based on the literature, based on the methodology and material proposed and personal observations, it is reliable to state that this procedure can be accomplished since all paths described are followed before, during and after cardiopulmonary bypass.

A Cirurgia de Revascularização do Miocárdio, realizada com o auxílio da Circulação Extracorpórea, está associada a alterações importantes na microcirculação e na produção e circulação de citocinas e marcadores inflamatórios. No presente estudo, foram avaliados 23 pacientes com indicação de Revascularização do Miocárdio, no dia do procedimento e 7 e 28 dias após a cirurgia. A microcirculação cutânea, enquanto reflexo da microcirculação coronariana, foi estudada através da hiperemia térmica e/ ou reativa pós oclusiva e da iontoforese de substâncias vasoativas por mecanismos dependentes e independentes do endotélio. A rigidez arterial foi aferida através da análise da onda de pulso digital. Foi avaliado ainda o impacto da doença e do procedimento cirúrgico sobre a produção e circulação sérica de citocinas e marcadores inflamatórios, tais como: PCR-HS, nitrito/ nitrato, IL-6, Il-7, IL-8, IL-10, IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF. Foi observada uma tendência à redução da vasodilatação da microcirculação cutânea após a administração de doses acumulativas de acetilcolina (endotélio dependente) através da iontoforese de 7 e 28 dias após o procedimento cirúrgico. A hiperemia térmica foi mais pronunciada na avaliação basal do que aos 7 e 28 dias. A hiperemia reativa pós oclusiva não demonstrou alterações 7 dias após o procedimento. Aos 28 dias, houve um aumento da condutância microvascular cutânea. Quando avaliada a vasodilatação endotélio-independente (nitroprussiato de sódio), observamos aumento do fluxo microvascular cutâneo diretamente proporcional à carga/ dose aplicada, sem diferenças nos valores obtidos no basal e 7 e 28 dias após o procedimento. A rigidez arterial não apresentou alterações. A análise dos fatores inflamatórios e das citocinas demonstrou aumento marcante da IL-6 e da IL-8 após 7 dias do procedimento cirúrgico, com retorno parcial aos níveis basais da IL-6 e total da IL-8 após 28 dias. O IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF apenas apresentaram níveis detectáveis na avaliação basal e IL-7 e IL-10 não demonstraram alterações significativas nos tempos avaliados. A PCR-HS demonstrou níveis mais elevados após 7 dias e retorno parcial aos níveis basais após 28 dias. O nitrito/ nitrato, após 7 dias, apresentou leve queda em sua concentração plasmática. Concluímos que a pequena diferença entre o valores obtidos entre o basal e após 7 dias do procedimento cirúrgico com a iontoforese de acetilcolina resulta em minimização do impacto endotelial e um valor constante deste dado após 28 dias, sugere recomposição fisiológica completa. Este resultado foi semelhante com a análise da hiperemia térmica e reativa pós oclusiva. As interleucinas IL-6 e IL-8, bem como a PCR-HS apresentaram comportamento correlacionável, refletindo a cinética inflamatória. A rigidez arterial não demonstrou alterações. / Myocardial Revascularization with cardiopulmonary bypass is associated with important modifications in the microcirculation and in the production and circulation of cytokines and inflammatory markers. In the present study 23 patients were evaluated on the day of the myocardial revascularization (baseline) and 7 and 28 days after the surgical procedure. The skin microcirculation that is in close relationship with coronary microcirculation was evaluated by iontophoresis of vasoactive substances, thermal hyperemia and post occlusive reactive hyperemia. The arterial stiffness was studied by digital pulse wave analysis. Cytokines and inflammatory markers such as C-reactive protein, nitrite/ nitrate, IL-6, Il-7, IL-8, IL-10, IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF were also analyzed. A reduction in the skin microvascular vasodilatation was observed after iontophoresis of cumulative doses of acetylcholine (endothelium dependent) 7 and 28 days after the surgical procedure. Skin vasodilation after thermal hyperemia was more important before the surgery than 7 and 28 days after the procedure. The post occlusive reactive hyperemia did not cause vasodilation after 7 days of the surgery. After 28 days, the cutaneous microvascular conductance was higher than before. The iontophoresis of sodium nitroprusside (endothelium independent) showed increasing vasodilation according to the doses/ charge applied but there was no difference among the days of the study. The level of IL-6 and IL-8 increased after 7 days and the level of IL-8 returned to baseline after 28 days. IL-6 showed a reduction after 28 days but did not reach the baseline. IFN-&#947;, TNF-&#945; e G-CSF were detected only on the day of the surgical procedure and the level of IL-7 and IL-10 was similar before, 7 days and 28 days after the surgery. Nitrite/ nitrate was reduced after 7 days of the surgical procedure. In conclusion we observed that the small difference between endothelium dependent vasodilation 7 days after the surgical procedure showed a reduction in the alterations caused by the extracorporeal circulation and the constant level of vasodilation after 28 days showed the complete recovery of the endothelium. This result was in accordance with thermal hyperemia and post occlusive reactive hyperemia. The kinetics ofIL-6, IL-8 C-reactive protein were similar. The arterial stiffness did not show any difference.

A circulação extracorpórea (CEC) pode alterar a concentração plasmática prevista para fármacos administrados durante a anestesia. Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos da CEC sobre a farmacocinética, farmacodinâmica e as concentrações plasmáticas do propofol em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (RM) com ou sem utilização de CEC, correlacionando-se às concentrações plasmáticas obtidas com as previstas por infusão contínua alvo-controlada. Dez pacientes submetidos à RM com CEC (Grupo CEC) e dez sem CEC (Grupo sem CEC) foram comparados em relação à concentração plasmática obtida, utilizando-se cromatografia líquida de alta eficiência e aquela prevista por infusão alvo-controlada, em relação à farmacocinética (t1/2ß, volume de distribuição e clearance plasmático), ao grau de hipnose (índice bispectral) e aos parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial média e freqüência cardíaca), avaliados nos períodos intra-operatório e pós-operatório imediato. Os dados foram avaliados pela análise de variância para medidas repetidas, considerando-se significativo p<0,05. A concentração obtida de propofol foi maior no grupo sem CEC nos momentos 120 min (3,32±1,76 no grupo sem CEC e 2,48±1,12 no grupo CEC, p=0,005) e 240 min (3,24±2,71 no grupo sem CEC e 2,23±2,48 no grupo CEC, p=0,0212) após o início da cirurgia. A concentração medida de propofol foi maior que a prevista nos 2 grupos, com valores superiores no grupo sem CEC (p=0,02). O t1/2 ß foi maior no grupo sem CEC (3,67±1,15 grupo sem CEC e 1,82±0,5 no grupo CEC, p=0,0005) e o clearance plasmático maior no grupo CEC (28,36±11,40 no grupo CEC e 18,29±7,67 no grupo sem CEC, p=0,03). O grau de hipnose foi superior no grupo CEC. Os grupos não diferiram quanto à análise hemodinâmica. Conclui-se que a CEC promove alterações na farmacocinética e nas concentrações plasmáticas de propofol, com conseqüente diferença no grau de hipnose em relação aos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sem utilização de CEC / Cardiopulmonary bypass (CPB) can alter predicted plasmatic concentration of drugs administered during anesthesia. The aim of this study was evaluate the effects of cardiopulmonary bypass under pharmacokinetics, pharmacodynamics and plasmatic concentration of propofol in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery (CABG) with or without CPB, comparing measured plasmatic concentration with predicted concentration administered by target-controlled infusion. Ten patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery with CPB (CPB Group, n=10) and ten without CPB (off-pump Group, n=10) were compared in relaction to measured plasmatic concentration using high performance liquid chromatography (HPLC) and predicted concentration administered by target-controlled infusion, pharmacokinetics (t1/2 ß, volume of distribution and total clearance), hypnosis degree (bispectral index) and hemodynamics parameters (mean arterial pressure and heart rate) during and after surgery. Statistical analysis was done using analysis of variance for repeated measures (*p<0,05). Measured plasmatic concentration was higher in off-pump group in the moments 120 min (3,32±1,76 in off-pump group and 2,48±1,12 in CPB group, p=0,005) and 240 min (3,24±2,71 in off-pump group and 2,23±2,48 in CPB group, p=0,0212) after the beginning of surgery. Measured plasmatic concentration was higher than predicted in two groups, with superior values in off-pump group (p=0,02). T1/2 ß was greater in off-pump group (3,67±1,15 in off-pump group and 1,82±0,5 in CPB group, p=0,0005) and total clearance was higher in CPB group (28,36±11,40 in CPB group and 18,29±7,67 in off-pump group, p=0,03). Hypnosis degree was greater in CPB group. Hemodynamics parameters did not differ between the groups. In conclusion, CPB causes alterations on pharmacokinetics and under propofol plasmatic concentration with higher hypnosis degree when compared with patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery without CPB (off-pump group)

A circulação extracorpórea (CEC) pode alterar a concentração plasmática prevista para fármacos administrados durante a anestesia. Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos da CEC sobre a farmacocinética, farmacodinâmica e as concentrações plasmáticas do propofol em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (RM) com ou sem utilização de CEC, correlacionando-se às concentrações plasmáticas obtidas com as previstas por infusão contínua alvo-controlada. Dez pacientes submetidos à RM com CEC (Grupo CEC) e dez sem CEC (Grupo sem CEC) foram comparados em relação à concentração plasmática obtida, utilizando-se cromatografia líquida de alta eficiência e aquela prevista por infusão alvo-controlada, em relação à farmacocinética (t1/2ß, volume de distribuição e clearance plasmático), ao grau de hipnose (índice bispectral) e aos parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial média e freqüência cardíaca), avaliados nos períodos intra-operatório e pós-operatório imediato. Os dados foram avaliados pela análise de variância para medidas repetidas, considerando-se significativo p < 0,05. A concentração obtida de propofol foi maior no grupo sem CEC nos momentos 120 min (3,32±1,76 no grupo sem CEC e 2,48±1,12 no grupo CEC, p=0,005) e 240 min (3,24±2,71 no grupo sem CEC e 2,23±2,48 no grupo CEC, p=0,0212) após o início da cirurgia. A concentração medida de propofol foi maior que a prevista nos 2 grupos, com valores superiores no grupo sem CEC (p=0,02). O t1/2 ß foi maior no grupo sem CEC (3,67±1,15 grupo sem CEC e 1,82±0,5 no grupo CEC, p=0,0005) e o clearance plasmático maior no grupo CEC (28,36±11,40 no grupo CEC e 18,29±7,67 no grupo sem CEC, p=0,03). O grau de hipnose foi superior no grupo CEC. Os grupos não diferiram quanto à análise hemodinâmica. Conclui-se que a CEC promove alterações na farmacocinética e nas concentrações plasmáticas de propofol, com conseqüente diferença no grau de hipnose em relação aos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sem utilização de CEC / Cardiopulmonary bypass (CPB) can alter predicted plasmatic concentration of drugs administered during anesthesia. The aim of this study was evaluate the effects of cardiopulmonary bypass under pharmacokinetics, pharmacodynamics and plasmatic concentration of propofol in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery (CABG) with or without CPB, comparing measured plasmatic concentration with predicted concentration administered by target-controlled infusion. Ten patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery with CPB (CPB Group, n=10) and ten without CPB (off-pump Group, n=10) were compared in relaction to measured plasmatic concentration using high performance liquid chromatography (HPLC) and predicted concentration administered by target-controlled infusion, pharmacokinetics (t1/2 ß, volume of distribution and total clearance), hypnosis degree (bispectral index) and hemodynamics parameters (mean arterial pressure and heart rate) during and after surgery. Statistical analysis was done using analysis of variance for repeated measures (*p < 0,05). Measured plasmatic concentration was higher in off-pump group in the moments 120 min (3,32±1,76 in off-pump group and 2,48±1,12 in CPB group, p=0,005) and 240 min (3,24±2,71 in off-pump group and 2,23±2,48 in CPB group, p=0,0212) after the beginning of surgery. Measured plasmatic concentration was higher than predicted in two groups, with superior values in off-pump group (p=0,02). T1/2 ß was greater in off-pump group (3,67±1,15 in off-pump group and 1,82±0,5 in CPB group, p=0,0005) and total clearance was higher in CPB group (28,36±11,40 in CPB group and 18,29±7,67 in off-pump group, p=0,03). Hypnosis degree was greater in CPB group. Hemodynamics parameters did not differ between the groups. In conclusion, CPB causes alterations on pharmacokinetics and under propofol plasmatic concentration with higher hypnosis degree when compared with patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery without CPB (off-pump group)

Orientador: Desanka Dragosavac, Luis Alberto Magna / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T08:33:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Antunes_Nilson.pdf: 1392711 bytes, checksum: 89e9cd241a2037104655c013c2724bfc (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Objetivo: Investigar a eficácia da ultrafiltração na remoção de mediadores inflamatórios liberados pela circulação extracorpórea e correlacionar ultrafiltração com alterações da função orgânica de acordo com o "Seqüential Organ Failure Assessment Score". Métodos: Quarenta pacientes foram incluídos e randomizados em dois grupos: "sem ultrafiltração" (n=20; Grupo I) e "ultrafiltração" (n=20; Grupo II). Complementos 3 e 4 ativados, interleucina 1beta, 6, 8 e fator de necrose tumoral alfa foram dosados antes da indução anestésica (T1), 5 minutos antes da circulação extracorpórea (T2), no líquido ultrafiltrado (T3), 30 minutos (T4), 6 (T5), 12 (T6), 24 (T7), 36 (T8) e 48 (T9) horas após término da circulação extracorpórea. "Sequential Organ Failure Assessment Score" foi avaliado nos tempos 1, 6 e 9. Significância estatística foi estabelecida com p = 0,05. Resultados: No líquido ultrafiltrado, apenas níveis de fator de necrose tumoral alfa foram detectados. Níveis de complemento 3 ativado, nos tempos 5 e 7, e complemento 4 ativado, nos tempos 5 e 6, foram significativamente elevados no grupo sem ultrafiltração, e níveis de interleucina 6 foram elevados no grupo ultrafiltrado, nos tempos 7 e 8. Interleucina 1beta, 8, fator de necrose tumoral alfa, e "Sequential Organ Failure Assessment Score" não tiveram diferenças significantes entre os grupos. Conclusões: Ultrafiltração retira significativamente fator de necrose tumoral alfa, mas isto não influencia nos níveis séricos desta citocina. Ultrafiltração com o tipo de filtro usado neste estudo não filtra outros mediadores inflamatórios estudados e não diminui a disfunção orgânica no pós-operatório. Deverá ser usada apenas para controle volêmico nos pacientes submetidos à circulação extracorpórea. / Abstract: Objective: To investigate the effectiveness of ultrafiltration in removing inflammatory mediators released by cardiopulmonary bypass and to correlate ultrafiltration with alterations in organic function according to the Sequential Organ Failure Assessment Score. Methods: Forty patients were included and randomized into two groups: "no ultrafiltration" (n=20; Group I) and "ultrafiltration" (n=20; Group II). Activated complement 3 and 4, interleukins 1beta, 6, 8 and tumor necrosis factor alfa were measured prior to anesthesia induction (Time 1), 5 minutes before cardiopulmonary bypass (Time 2), in the ultrafiltrated fluid (Time 3), 30 minutes (Time 4), and 6 (Time 5), 12 (Time 6), 24 (Time 7), 36 (Time 8) and 48 (Time 9) hours following cardiopulmonary bypass. Sequential Organ Failure Assessment Score was evaluated at Time 1, 6 and 9. Statistical significance was established at p = 0.05. Results: In the ultrafiltrated fluid, only tumor necrosis factor alfa levels were detected. Levels of activated complement 3 at Times 5 and 7 and activated complement 4 at Times 5 and 6 were significantly higher in the unfiltered Group, and levels of interleukin 6 were higher in the filtered Group at Times 7 and 8. Interleukins 1beta, 8, tumor necrosis factor alfa, and the Sequential Organ Failure Assessment score were not significantly different between the groups. Conclusions: Ultrafiltration significantly filtered tumor necrosis factor alfa but did not influences serum levels of this cytokine. Ultrafiltration with the type of filter used in this study had no effect in organic dysfunction and should be used only for volemic control in patients undergoing cardiopulmonary bypass. / Universidade Estadual de Campi / Pesquisa Experimental / Doutor em Cirurgia

Orientadores: Eduardo Tavares Costa, Francisco Ubaldo Vieira Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Elétrica e de Computação / Made available in DSpace on 2018-08-19T00:09:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MedeirosJunior_JohannesDantasde_M.pdf: 2215491 bytes, checksum: e35d132e2a61efa2d559a4dba08e356e (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Circulação extracorpórea é um processo no qual o sangue circula externamente ao corpo com o intuito de manter a oxigenação e o fluxo do sangue adequados durante a realização de determinados procedimentos cirúrgicos; para realizá-la é utilizado um conjunto de técnicas e equipamentos cuja função é substituir temporariamente o coração e os pulmões. Contudo, a circulação extracorpórea é percebida pelo organismo como um agente agressor e um dos principais parâmetros relacionados aos danos que ela provoca é a hemólise. O uso de bombas propulsoras é um dos causadores de hemólise em procedimentos envolvendo circulação extracorpórea e um dos principais tipos de bombas propulsoras é a bomba de roletes. A hemólise provocada pelo uso de bomba de roletes é devida principalmente ao grau de oclusão utilizado. Há dois métodos geralmente utilizados para calibração da bomba de roletes: o método de velocidade de queda e o método de calibração dinâmica. Nesse trabalho é proposto um dispositivo para auxiliar o perfusionista a ajustar bombas de roletes por um método menos oclusivo, a calibração dinâmica. O dispositivo é baseado em um microcontrolador PIC 18F4523 e é utilizado em conjunto com transdutores de pressão descartáveis normalmente utilizados em procedimentos cirúrgicos. Foram determinadas as curvas características de três transdutores de pressão na faixa de 0 a 1000 mmHg. Os resultados das calibrações realizadas com o protótipo desenvolvido foram comparados com os resultados obtidos com uma placa de aquisição de dados comercial. Dois, dos três transdutores, foram submetidos a testes de fadiga e um foi mantido como referência. Para validação do dispositivo, sendo utilizado para realizar calibração dinâmica, foram testados ajustes em 150, 250, 350, 450 e 500 mmHg. Em cada ajuste foram realizadas 8 medições simultâneas de pressão média de calibração dinâmica com o dispositivo e com uma placa de aquisição de dados comercial. Após a realização de todos os testes, os transdutores foram novamente caracterizados. As curvas características dos três transdutores obtidas na caracterização inicial mostraram igualdade estatística (p > 0,05). Após os testes de fadiga não foram observadas alterações nas respostas dos transdutores de pressão no início e após a realização dos testes, nos mesmos pontos de pressão (p > 0,05). As medidas de pressão de calibração dinâmica realizadas com o protótipo apresentaram igualdade estatística (p > 0,05) para toda a faixa de pressão testada, quando comparados com os respectivos resultados obtidos com a placa de aquisição de dados. Conclui-se que os transdutores utilizados atualmente em procedimentos cirúrgicos podem ser utilizados na calibração dinâmica sem perdas de características e que o dispositivo construído pode ser utilizado em ambiente operatório para ajustes de bombas de roletes pelo método de calibração dinâmica / Abstract: Cardiopulmonary bypass is a procedure in which blood circulates outside the body in order to maintain oxygenation and blood flow conditions during the performance of certain surgical procedures; for this procedure, it is used a set of equipments whose function is to temporarily replace the heart and lungs. However, the cardiopulmonary bypass is perceived by the body as an aggressor agent and one of the main parameters related to the damage it causes is hemolysis. The use of driving pumps is a cause of hemolysis in procedures involving cardiopulmonary bypass and one of the main types of driving pumps is the roller pump. Hemolysis caused by the use of roller pump is mainly due to the degree of roller occlusion used. There are two methods commonly used for adjusting the roller pump: the method of drop rate and the dynamic calibration method. In this work, we developed a device to assist the perfusionist adjust roller pumps by a less occlusive method, the dynamic calibration method. The device is based on a PIC 18F4523 microcontroller and is used in conjunction with disposable pressure transducers commonly used in surgical procedures. We have characterized three pressure transducers in the range of 0 to 1000 mmHg. Calibration results obtained with the prototype were compared with those obtained with a data acquisition board. Two of the three transducers were submitted to fatigue tests and one was kept as a reference. To validate the constructed device, being used to perform dynamic calibration, adjustments were at 150, 250, 350, 450 and 500 mmHg, in each set were performed eight simultaneous measurements of dynamic calibration mean pressure with the device and with a data acquisition board. After all tests were conducted, the transducers were re-characterized. The three characteristic curves obtained in the initial characterization showed statistically equivalence (p > 0.05) among themselves. After the fatigue tests no changes were observed in the responses of pressure transducers in the beginning and in the end of the tests, at the same pressure points (p > 0.05). Measurements of dynamic calibration pressure obtained with the prototype showed statistically equivalence (p > 0.05) throughout the tested pressure range, when compared with the results obtained with the data acquisition board. We conclude that the transducers currently used in surgical procedures may be used for dynamic calibration without losing their characteristics and that the constructed device can be used in surgery to adjust the roller pumps by the dynamic calibration method / Mestrado / Engenharia Biomedica / Mestre em Engenharia Elétrica