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Análise do nível sangüíneo ideal de ciclosporina no pós-transplante renal precoce / Identifying cyclosporin optimal blood levels in early renal transplantationBritto, Zita Maria Leme 06 May 2004 (has links)
Níveis sangüíneos de ciclosporina A (CSA) que minimizam a rejeição celular aguda (RCA) no transplante renal com o menor efeito tóxico vêm sendo o alvo de recentes pesquisas. A escolha de terapia imunossupressora com várias drogas permite o uso de doses mais baixas e com menores efeitos colaterais. Níveis de CSA necessários para evitar RCA podem variar com diferentes esquemas terapêuticos. Este estudo prospectivo realizado em um único centro avaliou a eficácia e segurança de dois diferentes níveis sangüíneos de CSA através da área sob a curva de doze horas (AUC 0-12). Cinqüenta e oito receptores de transplante renal foram randomizados para dois grupos, 25 para o grupo AUC0-12 alta (9000-11000 ng.h/mL) e 33 para o grupo AUC0-12 baixa (5000-7000 ng.h/mL). Após a introdução da CSA, a AUC foi avaliada nos dias 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 e 90. Os grupos foram comparáveis em idade, sexo, cor, tipo de doador, uso de indução e outras drogas imunossupressoras. Não houve diferença estatística na incidência de RCA. Foi realizada análise dos pacientes que apresentaram RCA em comparação com os pacientes livres de RCA. A análise de regressão logística mostrou que é necessária uma AUC 0-12 >- 9500 ng.h/mL com especificidade de 84% e sensibilidade de 76%, AUC 0-4 4000 ng.h/mL com especificidade de 91% e sensibilidade de 84% e C2 (concentração sangüínea na segunda hora pós- 6 dose) com especificidade de 92% e sensibilidade de 84% >- 1450 ng/ml, para predizer ausência de RCA. Quando utilizada terapia de indução, níveis mais baixos de AUC0-12, AUC0-4 e C2 (8160 3636 ng.h/ml, 3146 +- 262 ng.h/ml, 1043 +- 151 ng/mL, respectivamente) foram necessários para evitar RCA, em relação aos pacientes que não rejeitaram e não receberam indução (11072 +- 3809 ng.h/ml, 5403 +- 1782 ng.h/ml e 1816 +- 151ng/mL, respectivamente). Esses dados confirmam a necessidade de altos níves de CSA, na ausencia de indução para prevenção de RCA nos três primeiros meses pós-transplante renal e, o emprego de indução permite que níveis sangüíneos mais baixos de CSA sejam empregados com o intuito de prevenir RCA nos primeiros 90 dias após transplante renal / Multiple-drug therapy allows the use of lower doses with fewer side effects. Cyclosporin A (CSA) levels necessary to avoid rejection may vary with different drug combinations. To address this issue, fifty-eight kidney transplant recipients were randomized into two groups: 25 patients to the twelve-hour area under the curve (AUC0-12) high arm (9000-11000 ng.h/mL) and 33 to the AUC0-12 low arm (5000-7000 ng.h/mL). After CSA introduction, AUC0-12 was measured at days 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84, and 90. The two groups were comparable regarding age, gender, race, donor type, induction therapy and other immunosuppressive drugs. There was no significant difference in the rate of acute cellular rejection episodes between the two groups. A retrospective analysis was carried out comparing rejectors to non-rejectors, related to induction therapy status. Logistic regression analysis revealed that an AUC0-12 >- 9000 ng.h/mL or AUC0-4 >-4000ng.h/mL or two-hour post-dose cyclosporin level (C2) of >- 1450 ng/mL predicted a rejection-free course. Lower levels of C2 and AUC 0-4 (1043 +-151 ng/mL and 3146 +- 262ng/mL, respectively) were required in non-rejecting patients when induction therapy was used
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Análise do nível sangüíneo ideal de ciclosporina no pós-transplante renal precoce / Identifying cyclosporin optimal blood levels in early renal transplantationZita Maria Leme Britto 06 May 2004 (has links)
Níveis sangüíneos de ciclosporina A (CSA) que minimizam a rejeição celular aguda (RCA) no transplante renal com o menor efeito tóxico vêm sendo o alvo de recentes pesquisas. A escolha de terapia imunossupressora com várias drogas permite o uso de doses mais baixas e com menores efeitos colaterais. Níveis de CSA necessários para evitar RCA podem variar com diferentes esquemas terapêuticos. Este estudo prospectivo realizado em um único centro avaliou a eficácia e segurança de dois diferentes níveis sangüíneos de CSA através da área sob a curva de doze horas (AUC 0-12). Cinqüenta e oito receptores de transplante renal foram randomizados para dois grupos, 25 para o grupo AUC0-12 alta (9000-11000 ng.h/mL) e 33 para o grupo AUC0-12 baixa (5000-7000 ng.h/mL). Após a introdução da CSA, a AUC foi avaliada nos dias 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 e 90. Os grupos foram comparáveis em idade, sexo, cor, tipo de doador, uso de indução e outras drogas imunossupressoras. Não houve diferença estatística na incidência de RCA. Foi realizada análise dos pacientes que apresentaram RCA em comparação com os pacientes livres de RCA. A análise de regressão logística mostrou que é necessária uma AUC 0-12 >- 9500 ng.h/mL com especificidade de 84% e sensibilidade de 76%, AUC 0-4 4000 ng.h/mL com especificidade de 91% e sensibilidade de 84% e C2 (concentração sangüínea na segunda hora pós- 6 dose) com especificidade de 92% e sensibilidade de 84% >- 1450 ng/ml, para predizer ausência de RCA. Quando utilizada terapia de indução, níveis mais baixos de AUC0-12, AUC0-4 e C2 (8160 3636 ng.h/ml, 3146 +- 262 ng.h/ml, 1043 +- 151 ng/mL, respectivamente) foram necessários para evitar RCA, em relação aos pacientes que não rejeitaram e não receberam indução (11072 +- 3809 ng.h/ml, 5403 +- 1782 ng.h/ml e 1816 +- 151ng/mL, respectivamente). Esses dados confirmam a necessidade de altos níves de CSA, na ausencia de indução para prevenção de RCA nos três primeiros meses pós-transplante renal e, o emprego de indução permite que níveis sangüíneos mais baixos de CSA sejam empregados com o intuito de prevenir RCA nos primeiros 90 dias após transplante renal / Multiple-drug therapy allows the use of lower doses with fewer side effects. Cyclosporin A (CSA) levels necessary to avoid rejection may vary with different drug combinations. To address this issue, fifty-eight kidney transplant recipients were randomized into two groups: 25 patients to the twelve-hour area under the curve (AUC0-12) high arm (9000-11000 ng.h/mL) and 33 to the AUC0-12 low arm (5000-7000 ng.h/mL). After CSA introduction, AUC0-12 was measured at days 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84, and 90. The two groups were comparable regarding age, gender, race, donor type, induction therapy and other immunosuppressive drugs. There was no significant difference in the rate of acute cellular rejection episodes between the two groups. A retrospective analysis was carried out comparing rejectors to non-rejectors, related to induction therapy status. Logistic regression analysis revealed that an AUC0-12 >- 9000 ng.h/mL or AUC0-4 >-4000ng.h/mL or two-hour post-dose cyclosporin level (C2) of >- 1450 ng/mL predicted a rejection-free course. Lower levels of C2 and AUC 0-4 (1043 +-151 ng/mL and 3146 +- 262ng/mL, respectively) were required in non-rejecting patients when induction therapy was used
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Paclitaxel e metotrexato associados a uma nanoemulsão lipídica no tratamento da aterosclerose em coelhos / Paclitaxel and methotrexate associated with a lipidic nanoemulsion in the treatment of atherosclerosis in rabbitsVitório, Tatiana Solano 09 November 2009 (has links)
Em estudos anteriores, mostramos que uma nanoemulsão artificial (NEm) de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade se liga a receptores de lipoproteínas de baixa densidade após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no cancer e na aterosclerose, a NEm pode ser utilizada como veículo para direcionar drogas a estas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua ação farmacológica. Recentemente, reportamos que a associação de um derivado do agente antiproliferativo paclitaxel, o oleato de paclitaxel (OPTX) à NEm reduziu em 60% a área lesionada de aortas de coelhos submetidos à dieta rica em colesterol. Neste estudo, testamos o efeito sinérgico da terapia combinada do OPTX-NEm com um derivado do metotrexato, o di-dodecil metotrexato (DMTX), também associado à NEm. O MTX, além de sua ação antiproliferativa, também possui propriedades imunossupressoras. Coelhos machos da raça Nova Zelândia foram submetidos à dieta enriquecida com 1% de colesterol durante 8 semanas. A partir da quinta semana de consumo da dieta, 8 animais foram injetados semanalmente com solução salina por via endovenosa (grupo controle) e 8 receberam o tratamento combinado de OPTX-NEm (4mg/Kg) com DMTX-NEm (4mg/Kg), por 4 semanas. Ao final das 8 semanas, os animais foram sacrificados. As aortas dos animais foram retiradas, abertas longitudinalmente, fixadas em formalina tamponada a 10% e coradas com Escarlate R para a análise macroscópica da lesão. Os arcos aórticos foram seccionados em fragmentos de 5mm, embebidos em parafina e os cortes realizados foram corados com hematoxilina-eosina, para a determinação da área das camadas íntima e média. O tratamento combinado de OPTX-NEm com DMTX-NEm reduziu a área das lesões em 82%, em comparação ao grupo controle, e a razão da área da lesão/área total diminuiu de 0,82±0,08 para 0,08±0,06 (p<0,01). Por meio das avaliações da variação do consumo de ração, peso corporal e contagem de leucócitos totais (p>0,05), pode-se afirmar que os tratamentos não apresentaram toxicidade significativa, exceto pela queda na contagem de eritrócitos (p<0,05). Como conclusão, a quimioterapia combinada de OPTX e DMTX associados à NEm como veículo mostrou-se eficaz na redução da área de lesão aterosclerótica em coelhos e a toxicidade relacionada aos fármacos foi nitidamente reduzida. / In previous studies we have shown that an artificial nanoemulsion (NEm) that resemble LDL composition are taken-up by LDL receptors after injection into the bloodstream. As those receptors are upregulated in cells with higher proliferation rates, as occurs in cancer and atherosclerosis, NEm can be used as vehicle to direct drugs against those cells, diminishing toxicity and increasing pharmacological action. Recently, we reported that association of antiproliferative agent paclitaxel derivative, paclitaxel oleate (OPTX) to NEm reduced by 60% the lesion area of cholesterol-fed rabbits. In this study, the combined chemotherapy of OPTX-NEm with a methotrexate derivative, di-dodecil methotrexate (DMTX), also associated with NEm, was tested for synergistic effects. MTX, besides antiproliferative action, has also immunosuppressant properties. Male New Zealand rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 60 days. Starting from day 30, 8 animals were treated with 4 weekly I.V. saline solution injections (control group) and 8 with combined OPTX-NEm (4 mg/kg) plus DMTX-NEm (4 mg/kg) for additional 30 days. On day 60, the animals were sacrificed for analysis. Aorta was excised, open longitudinally, placed in 10% buffered formalin and stained in Scarlet R for lesion macroscopic analysis. Segments of 5mm of the aortic arch were embedded in paraffin and sections were taken and stained in hematoxylin-eosin for intima and media area measurement. In comparison with controls, treatment with combined OPTX-NEm plus DMTX-NEm reduced the lesion area by 82% and the lesion/total area ratio was decreased from 0,82±0,08 to 0,08±0,06 (p<0.01). Except for decrease in erythrocyte count (p<0.05), treatments were devoid of significant toxicity, as evaluated by food intake, body weight and leucocyte count (p>0.05). In conclusion, this novel approach consisting in combined chemotherapy of OPTX and DMTX using NEm as a drug-targeting vehicle showed effective lesion area regression in rabbits and marked toxicity reduction.
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Paclitaxel e metotrexato associados a uma nanoemulsão lipídica no tratamento da aterosclerose em coelhos / Paclitaxel and methotrexate associated with a lipidic nanoemulsion in the treatment of atherosclerosis in rabbitsTatiana Solano Vitório 09 November 2009 (has links)
Em estudos anteriores, mostramos que uma nanoemulsão artificial (NEm) de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade se liga a receptores de lipoproteínas de baixa densidade após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no cancer e na aterosclerose, a NEm pode ser utilizada como veículo para direcionar drogas a estas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua ação farmacológica. Recentemente, reportamos que a associação de um derivado do agente antiproliferativo paclitaxel, o oleato de paclitaxel (OPTX) à NEm reduziu em 60% a área lesionada de aortas de coelhos submetidos à dieta rica em colesterol. Neste estudo, testamos o efeito sinérgico da terapia combinada do OPTX-NEm com um derivado do metotrexato, o di-dodecil metotrexato (DMTX), também associado à NEm. O MTX, além de sua ação antiproliferativa, também possui propriedades imunossupressoras. Coelhos machos da raça Nova Zelândia foram submetidos à dieta enriquecida com 1% de colesterol durante 8 semanas. A partir da quinta semana de consumo da dieta, 8 animais foram injetados semanalmente com solução salina por via endovenosa (grupo controle) e 8 receberam o tratamento combinado de OPTX-NEm (4mg/Kg) com DMTX-NEm (4mg/Kg), por 4 semanas. Ao final das 8 semanas, os animais foram sacrificados. As aortas dos animais foram retiradas, abertas longitudinalmente, fixadas em formalina tamponada a 10% e coradas com Escarlate R para a análise macroscópica da lesão. Os arcos aórticos foram seccionados em fragmentos de 5mm, embebidos em parafina e os cortes realizados foram corados com hematoxilina-eosina, para a determinação da área das camadas íntima e média. O tratamento combinado de OPTX-NEm com DMTX-NEm reduziu a área das lesões em 82%, em comparação ao grupo controle, e a razão da área da lesão/área total diminuiu de 0,82±0,08 para 0,08±0,06 (p<0,01). Por meio das avaliações da variação do consumo de ração, peso corporal e contagem de leucócitos totais (p>0,05), pode-se afirmar que os tratamentos não apresentaram toxicidade significativa, exceto pela queda na contagem de eritrócitos (p<0,05). Como conclusão, a quimioterapia combinada de OPTX e DMTX associados à NEm como veículo mostrou-se eficaz na redução da área de lesão aterosclerótica em coelhos e a toxicidade relacionada aos fármacos foi nitidamente reduzida. / In previous studies we have shown that an artificial nanoemulsion (NEm) that resemble LDL composition are taken-up by LDL receptors after injection into the bloodstream. As those receptors are upregulated in cells with higher proliferation rates, as occurs in cancer and atherosclerosis, NEm can be used as vehicle to direct drugs against those cells, diminishing toxicity and increasing pharmacological action. Recently, we reported that association of antiproliferative agent paclitaxel derivative, paclitaxel oleate (OPTX) to NEm reduced by 60% the lesion area of cholesterol-fed rabbits. In this study, the combined chemotherapy of OPTX-NEm with a methotrexate derivative, di-dodecil methotrexate (DMTX), also associated with NEm, was tested for synergistic effects. MTX, besides antiproliferative action, has also immunosuppressant properties. Male New Zealand rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 60 days. Starting from day 30, 8 animals were treated with 4 weekly I.V. saline solution injections (control group) and 8 with combined OPTX-NEm (4 mg/kg) plus DMTX-NEm (4 mg/kg) for additional 30 days. On day 60, the animals were sacrificed for analysis. Aorta was excised, open longitudinally, placed in 10% buffered formalin and stained in Scarlet R for lesion macroscopic analysis. Segments of 5mm of the aortic arch were embedded in paraffin and sections were taken and stained in hematoxylin-eosin for intima and media area measurement. In comparison with controls, treatment with combined OPTX-NEm plus DMTX-NEm reduced the lesion area by 82% and the lesion/total area ratio was decreased from 0,82±0,08 to 0,08±0,06 (p<0.01). Except for decrease in erythrocyte count (p<0.05), treatments were devoid of significant toxicity, as evaluated by food intake, body weight and leucocyte count (p>0.05). In conclusion, this novel approach consisting in combined chemotherapy of OPTX and DMTX using NEm as a drug-targeting vehicle showed effective lesion area regression in rabbits and marked toxicity reduction.
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