京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20610号 / 医博第4259号 / 新制||医||1023(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 村井 俊哉, 教授 渡邉 大, 教授 林 康紀 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Hintergrund Durch die Entwicklung neuer in vivo Bildgebungsmethoden, z.B. der Computertomographie (CT) und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), konnte in den letzten Jahren das Verständnis über die Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (acute respiratory distress syndrome, ARDS) maßgeblich verbessert werden. So zeigten PET/CT-Messungen, dass beim ARDS pathophysiologische Veränderungen von Lungenbelüftung und -durchblutung zu einer Störung des Gasaustausches beitragen. Die deshalb erforderliche mechanische Beatmung kann allerdings zu einer weiteren Schädigung der Lunge führen (ventilator induced lung injury, VILI). Bisher konnten weder die exakten pathophysiologischen Mechanismen des ARDS noch der potentiell schädigende Einfluss der mechanischen Beatmung vollständig geklärt werden. Fragestellung In dieser Doktorarbeit wurden PET/CT-Bildgebungstechniken für die Quantifizierung der pulmonalen Belüftung, neutrophilischen Inflammation und Perfusion im experimentellen Modell des ARDS verwendet. Hierfür wurden zwei Substudien durchgeführt. Ziel der ersten Substudie war es, in einem tierexperimentellen Modell des ARDS den relativen Einfluss der beiden wesentlichen Mechanismen von VILI, das zyklische Öffnen und Schließen von Alveolen (Atelektrauma) und die alveoläre Überdehnung (Volutrauma), auf die pro-inflammatorische Antwort der Lunge zu untersuchen. Die zweite Substudie hatte das Ziel, die Anwendung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären für Messungen der pulmonalen Perfusionsverteilung in akut geschädigten Lungen zu validieren. Es sollte geprüft werden, ob ex vivo Messungen mittels Fluoreszenz-markierten Mikrosphären alternativ zu in vivo PET/CT-Messungen mittels Gallium-68 (68Ga)-markierten Mikrosphären im experimentellen Modell das ARDS herangezogen werden können. Material und Methoden Es wurden zwei Substudien in analgosedierten, intubierten und mechanisch beatmeten Schweinen durchgeführt. Die Induktion des ARDS erfolgte durch repetitives, bronchoalveoläres Lavagieren mit isotonischer Kochsalzlösung. In der ersten Substudie erfolgten Untersuchungen an 10 Tieren. Nach Rekrutierung beider Lungen wurde eine absteigende Titration des positiven, end-exspiratorischen Drucks (positive end-expiratory pressure, PEEP) durchgeführt. Es folgte eine randomisierte Zuordnung der Versuchstiere zu einer vierstündigen Beatmungstherapie der linken, VILI Lunge zur Induktion eines Atelektraumas oder Volutraumas. In beiden Versuchsgruppen wurde ein vergleichbares Tidalvolumen von 3 ml/kg Körpergewicht appliziert. Zur Induktion von Volutrauma wurde ein hoher PEEP gewählt (2 cmH2O oberhalb des Levels, an dem sich die dynamische Compliance während der PEEP-Titration um mehr als 5 % erhöht). Zur Induktion von Atelektrauma wurde ein niedriger PEEP appliziert (PEEP, bei dem eine mit Volutrauma vergleichbare Atemwegsdruckdifferenz (Differenz aus Spitzendruck und PEEP) auftritt). In der rechten Lunge, welche als Kontrolllunge diente, wurde ein kontinuierlicher, positiver Atemwegsdruck von 20 cmH2O aufrechterhalten. Der Gasaustausch, insbesondere die Eliminierung von Kohlenstoffdioxid, wurde extrakorporal unterstützt. Nach vierstündiger Beatmung der linken, VILI Lunge erfolgte die Bildgebung. Für die Quantifizierung von Ausmaß und regionaler Verteilung der pulmonalen Inflammation wurde 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG) intravenös injiziert und die Aktivität mittels dynamischen PET/CT-Aufnahmen erfasst. Die Erfassung der Lungenperfusion erfolgte mittels intravenös injizierten, 68Ga-markierten Mikrosphären und statischen PET/CT-Aufnahmen. Anschließende CT-Aufnahmen während Atemmanövern am Ende der Inspiration, Exspiration und am mittleren Atemvolumen dienten der Bestimmung von Lungenbelüftung, zyklischer Überdehnung und Rekrutierung. In der zweiten Substudie wurde in 7 Schweinen die Perfusion der linken und rechten Lunge untersucht (n = 14 Lungen). Nach jeweils einstündiger mechanischer Beatmung mittels zweiphasigem, positivem Beatmungsdruck überlagert mit einem Anteil an Spontanatmung am Minutenvolumen von 0 % oder > 60 % wurden Fluoreszenzmarkierte und 68Ga-markierte Mikrosphären intravenös injiziert. Unmittelbar im Anschluss erfolgten PET/CT-Messungen der Verteilung der 68Ga-markierten Mikrosphären. Für die Analyse der Verteilung der Fluoreszenz-markierten Mikrosphären wurden die Lungen am Versuchsende entnommen, getrocknet, in Würfel gesägt und die emittierende Fluoreszenz sowie das Gewicht jedes Würfels gemessen. Die in vivo PET-Aktivitätsmessungen wurden auf die mittels CT bestimmte Lungenmasse normalisiert (QRM). Die QRM-Daten wurden auf die Auflösung der Fluoreszenzmessungen herunterskaliert (QRM,downscaled). Die Analyse der ex vivo Fluoreszenzmessungen erfolgte durch Normalisierung auf die Masse der Lungenwürfel (QFM,Mass), auf deren Volumen (QFM,Volume) und auf Würfelmasse und -volumen (QFM,Mass,Volume). Die Auflösung und die äußeren Konturen der Lungen wurden zwischen ex vivo und in vivo Messungen verglichen. Lineare Regressionen von Perfusion und axialer Verteilung jedes Lungenvolumenelementes dienten der Bestimmung von Perfusionsgradienten entlang der ventro-dorsalen und kranio-kaudalen Achse. Die Anstiege der Regressionsgeraden wurden zwischen den Messmethoden verglichen. Für jede Lunge wurde die globale und regionale Perfusionsheterogenität bestimmt und zwischen den Messmethoden verglichen. Ergebnisse In der ersten Substudie verdeutlichten PET/CT-Messungen, dass, trotz vergleichbarer Perfusion, Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma zu einer höheren spezifischen Aufnahme von 18F-FDG in den beatmeten, VILI Lungen führte. Dieser Effekt trat hauptsächlich in zentralen Lungenregionen auf. Weiterhin führte Volutrauma, aber nicht Atelektrauma, zu einer höheren spezifischen 18F-FDG-Aufnahme in den beatmeten, VILI Lungen im Vergleich zu den nicht-ventilierten Kontrolllungen. CT-Aufnahmen verdeutlichten, dass Atelektrauma einen höheren Anteil an nicht belüfteten Lungenkompartimenten und mehr zyklische Rekrutierung zur Folge hatte. Volutrauma bedingte hingegen höhere Anteile an überblähten und normal belüfteten Lungenarealen und mehr zyklische Überdehnung. Die Atemwegsdruckdifferenzen waren anfänglich zwischen den Gruppen vergleichbar, stiegen im Verlauf bei Atelektrauma, aber nicht bei Volutrauma, an. In der zweiten Substudie verdeutlichten sowohl ex vivo QFM,Volume-Messungen, als auch in vivo QRM-Messungen die Existenz von Perfusionsgradienten entlang der ventrodorsalen und kranio-kaudalen Achsen, trotzdem QFM-Messungen eine 21-fach geringere Auflösung aufwiesen und die erforderliche Lungenentnahme und -trocknung eine Lungendeformation bedingte. Beide Messverfahren zeigten stärkere Perfusionen dorsaler und kaudaler im Vergleich zu ventraler und kranialer Lungenareale. Im Vergleich zu QRM,downscaled-Messungen wiesen QRM-Messungen höhere globale Perfusionsheterogenitäten auf. Verglichen mit QRM,downscaled-Messungen wiesen sowohl QFM,Volume-Messungen, als auch QFM,Mass,Volume-Messungen vergleichbare regionale Perfusionsheterogenitäten auf. Schlussfolgerungen In der ersten Substudie führte Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma, trotz vergleichbarem Tidalvolumen, geringerer Atemwegsdruckdifferenz und vergleichbarer Perfusion, zu einer höheren pulmonalen Inflammation. Dies deutet darauf hin, dass in diesem Modell des ARDS die mit Volutrauma assoziierten hohen statischen Drücke im Vergleich zu dynamischen Einflüssen die schädlicheren Mechanismen von VILI sind. Die zweite Substudie verdeutlichte, dass ex vivo Messungen der Verteilung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären bei Volumennormalisierung, trotz geringerer Auflösung und auftretenden Lungendeformationen, vergleichbare Messergebnisse hinsichtlich der Existenz und des Ausmaßes von Lungengradienten mit in vivo PET/CTMessungen aufzeigen. Eine Anpassung der Auflösung der in vivo Perfusionsmessungen an die der ex vivo Messungen verringerte sowohl die globale, als auch die regionale Perfusionsheterogenität. Bei gleicher Auflösung zeigten ex vivo QFM,Volume-Messungen vergleichbare globale und regionale Perfusionsheterogenitäten wie in vivo Messungen. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass für die Quantifizierung von pulmonalen Perfusionsgradienten ex vivo QFM,Volume-Messungen alternativ zu in vivo PET/CTMessungen durchgeführt werden können.

Hintergrund Durch die Entwicklung neuer in vivo Bildgebungsmethoden, z.B. der Computertomographie (CT) und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), konnte in den letzten Jahren das Verständnis über die Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (acute respiratory distress syndrome, ARDS) maßgeblich verbessert werden. So zeigten PET/CT-Messungen, dass beim ARDS pathophysiologische Veränderungen von Lungenbelüftung und -durchblutung zu einer Störung des Gasaustausches beitragen. Die deshalb erforderliche mechanische Beatmung kann allerdings zu einer weiteren Schädigung der Lunge führen (ventilator induced lung injury, VILI). Bisher konnten weder die exakten pathophysiologischen Mechanismen des ARDS noch der potentiell schädigende Einfluss der mechanischen Beatmung vollständig geklärt werden. Fragestellung In dieser Doktorarbeit wurden PET/CT-Bildgebungstechniken für die Quantifizierung der pulmonalen Belüftung, neutrophilischen Inflammation und Perfusion im experimentellen Modell des ARDS verwendet. Hierfür wurden zwei Substudien durchgeführt. Ziel der ersten Substudie war es, in einem tierexperimentellen Modell des ARDS den relativen Einfluss der beiden wesentlichen Mechanismen von VILI, das zyklische Öffnen und Schließen von Alveolen (Atelektrauma) und die alveoläre Überdehnung (Volutrauma), auf die pro-inflammatorische Antwort der Lunge zu untersuchen. Die zweite Substudie hatte das Ziel, die Anwendung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären für Messungen der pulmonalen Perfusionsverteilung in akut geschädigten Lungen zu validieren. Es sollte geprüft werden, ob ex vivo Messungen mittels Fluoreszenz-markierten Mikrosphären alternativ zu in vivo PET/CT-Messungen mittels Gallium-68 (68Ga)-markierten Mikrosphären im experimentellen Modell das ARDS herangezogen werden können. Material und Methoden Es wurden zwei Substudien in analgosedierten, intubierten und mechanisch beatmeten Schweinen durchgeführt. Die Induktion des ARDS erfolgte durch repetitives, bronchoalveoläres Lavagieren mit isotonischer Kochsalzlösung. In der ersten Substudie erfolgten Untersuchungen an 10 Tieren. Nach Rekrutierung beider Lungen wurde eine absteigende Titration des positiven, end-exspiratorischen Drucks (positive end-expiratory pressure, PEEP) durchgeführt. Es folgte eine randomisierte Zuordnung der Versuchstiere zu einer vierstündigen Beatmungstherapie der linken, VILI Lunge zur Induktion eines Atelektraumas oder Volutraumas. In beiden Versuchsgruppen wurde ein vergleichbares Tidalvolumen von 3 ml/kg Körpergewicht appliziert. Zur Induktion von Volutrauma wurde ein hoher PEEP gewählt (2 cmH2O oberhalb des Levels, an dem sich die dynamische Compliance während der PEEP-Titration um mehr als 5 % erhöht). Zur Induktion von Atelektrauma wurde ein niedriger PEEP appliziert (PEEP, bei dem eine mit Volutrauma vergleichbare Atemwegsdruckdifferenz (Differenz aus Spitzendruck und PEEP) auftritt). In der rechten Lunge, welche als Kontrolllunge diente, wurde ein kontinuierlicher, positiver Atemwegsdruck von 20 cmH2O aufrechterhalten. Der Gasaustausch, insbesondere die Eliminierung von Kohlenstoffdioxid, wurde extrakorporal unterstützt. Nach vierstündiger Beatmung der linken, VILI Lunge erfolgte die Bildgebung. Für die Quantifizierung von Ausmaß und regionaler Verteilung der pulmonalen Inflammation wurde 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG) intravenös injiziert und die Aktivität mittels dynamischen PET/CT-Aufnahmen erfasst. Die Erfassung der Lungenperfusion erfolgte mittels intravenös injizierten, 68Ga-markierten Mikrosphären und statischen PET/CT-Aufnahmen. Anschließende CT-Aufnahmen während Atemmanövern am Ende der Inspiration, Exspiration und am mittleren Atemvolumen dienten der Bestimmung von Lungenbelüftung, zyklischer Überdehnung und Rekrutierung. In der zweiten Substudie wurde in 7 Schweinen die Perfusion der linken und rechten Lunge untersucht (n = 14 Lungen). Nach jeweils einstündiger mechanischer Beatmung mittels zweiphasigem, positivem Beatmungsdruck überlagert mit einem Anteil an Spontanatmung am Minutenvolumen von 0 % oder > 60 % wurden Fluoreszenzmarkierte und 68Ga-markierte Mikrosphären intravenös injiziert. Unmittelbar im Anschluss erfolgten PET/CT-Messungen der Verteilung der 68Ga-markierten Mikrosphären. Für die Analyse der Verteilung der Fluoreszenz-markierten Mikrosphären wurden die Lungen am Versuchsende entnommen, getrocknet, in Würfel gesägt und die emittierende Fluoreszenz sowie das Gewicht jedes Würfels gemessen. Die in vivo PET-Aktivitätsmessungen wurden auf die mittels CT bestimmte Lungenmasse normalisiert (QRM). Die QRM-Daten wurden auf die Auflösung der Fluoreszenzmessungen herunterskaliert (QRM,downscaled). Die Analyse der ex vivo Fluoreszenzmessungen erfolgte durch Normalisierung auf die Masse der Lungenwürfel (QFM,Mass), auf deren Volumen (QFM,Volume) und auf Würfelmasse und -volumen (QFM,Mass,Volume). Die Auflösung und die äußeren Konturen der Lungen wurden zwischen ex vivo und in vivo Messungen verglichen. Lineare Regressionen von Perfusion und axialer Verteilung jedes Lungenvolumenelementes dienten der Bestimmung von Perfusionsgradienten entlang der ventro-dorsalen und kranio-kaudalen Achse. Die Anstiege der Regressionsgeraden wurden zwischen den Messmethoden verglichen. Für jede Lunge wurde die globale und regionale Perfusionsheterogenität bestimmt und zwischen den Messmethoden verglichen. Ergebnisse In der ersten Substudie verdeutlichten PET/CT-Messungen, dass, trotz vergleichbarer Perfusion, Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma zu einer höheren spezifischen Aufnahme von 18F-FDG in den beatmeten, VILI Lungen führte. Dieser Effekt trat hauptsächlich in zentralen Lungenregionen auf. Weiterhin führte Volutrauma, aber nicht Atelektrauma, zu einer höheren spezifischen 18F-FDG-Aufnahme in den beatmeten, VILI Lungen im Vergleich zu den nicht-ventilierten Kontrolllungen. CT-Aufnahmen verdeutlichten, dass Atelektrauma einen höheren Anteil an nicht belüfteten Lungenkompartimenten und mehr zyklische Rekrutierung zur Folge hatte. Volutrauma bedingte hingegen höhere Anteile an überblähten und normal belüfteten Lungenarealen und mehr zyklische Überdehnung. Die Atemwegsdruckdifferenzen waren anfänglich zwischen den Gruppen vergleichbar, stiegen im Verlauf bei Atelektrauma, aber nicht bei Volutrauma, an. In der zweiten Substudie verdeutlichten sowohl ex vivo QFM,Volume-Messungen, als auch in vivo QRM-Messungen die Existenz von Perfusionsgradienten entlang der ventrodorsalen und kranio-kaudalen Achsen, trotzdem QFM-Messungen eine 21-fach geringere Auflösung aufwiesen und die erforderliche Lungenentnahme und -trocknung eine Lungendeformation bedingte. Beide Messverfahren zeigten stärkere Perfusionen dorsaler und kaudaler im Vergleich zu ventraler und kranialer Lungenareale. Im Vergleich zu QRM,downscaled-Messungen wiesen QRM-Messungen höhere globale Perfusionsheterogenitäten auf. Verglichen mit QRM,downscaled-Messungen wiesen sowohl QFM,Volume-Messungen, als auch QFM,Mass,Volume-Messungen vergleichbare regionale Perfusionsheterogenitäten auf. Schlussfolgerungen In der ersten Substudie führte Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma, trotz vergleichbarem Tidalvolumen, geringerer Atemwegsdruckdifferenz und vergleichbarer Perfusion, zu einer höheren pulmonalen Inflammation. Dies deutet darauf hin, dass in diesem Modell des ARDS die mit Volutrauma assoziierten hohen statischen Drücke im Vergleich zu dynamischen Einflüssen die schädlicheren Mechanismen von VILI sind. Die zweite Substudie verdeutlichte, dass ex vivo Messungen der Verteilung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären bei Volumennormalisierung, trotz geringerer Auflösung und auftretenden Lungendeformationen, vergleichbare Messergebnisse hinsichtlich der Existenz und des Ausmaßes von Lungengradienten mit in vivo PET/CTMessungen aufzeigen. Eine Anpassung der Auflösung der in vivo Perfusionsmessungen an die der ex vivo Messungen verringerte sowohl die globale, als auch die regionale Perfusionsheterogenität. Bei gleicher Auflösung zeigten ex vivo QFM,Volume-Messungen vergleichbare globale und regionale Perfusionsheterogenitäten wie in vivo Messungen. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass für die Quantifizierung von pulmonalen Perfusionsgradienten ex vivo QFM,Volume-Messungen alternativ zu in vivo PET/CTMessungen durchgeführt werden können.

No Brasil, a difusão de conceitos da física nuclear na área médica ganhou destaque ao longo da última década com o uso do FDG-18F, substância análoga à glicose marcada radioativamente para atuar em procedimentos de diagnóstico e tratamento em oncologia, neurologia e cardiologia. Das três especialidades é no uso oncológico que estão suas aplicações de maior relevância como a detecção precoce de metástase e outras formas de monitoramento tumoral que resultam em maiores chances de sobrevida ao paciente. Estas possibilidades passaram a fazer parte da realidade nacional com a incorporação da tecnologia híbrida de PET-CT, equipamento gerador de imagens anatômicas e metabólicas para mapeamento preciso de lesões por meio da concentração de FDG-18F. O uso médico deste composto ganhou tamanha repercussão que a necessidade de expandir a oferta de FDG-18F para além dos bolsões geográficos contemplados pela produção pública culminou na aprovação de emenda constitucional que abriu o mercado de radiofármacos no país. O presente estudo aborda a formação da cadeia produtiva de radiofármacos irradiados em cíclotron a partir da quebra do monopólio de produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta, em 2006, para demonstrar que, ao consolidar a cadeia produtiva de FDG-18F, instituições e atores sociais nela envolvidos constituíram um subsistema nacional de inovação em saúde / In Brazil, nuclear physics concepts become prominent in healthcare throughout the last decade with FDG-18F use, a glucose similar substance radioactively marked to be used in diagnosis and treatment procedures in oncology, neurology and cardiology, but it´s in oncology treatments that we can find the biggest relevance application with the early cancer metastasis detection and many other cancerous tumor monitoring forms that may be revert in patient life time gain. PET-CT hybrid technology incorporation made these possibilities become part of national reality. The equipment is able to produce integrated anatomical and metabolic images that shows tiny tissue damages tracking FDG-18F concentration. This medical composition become renowned enough to claim loud for geographic offer expansion until it raised a new law allowing private initiative taking part in radiopharmaceuticals production market. This research intent to describe the cyclotron radiopharmaceuticals irradiated supply chain building up process since productive and commercial public monopoly broke up in 2006, so then it will be able to prove that a new innovative healthcare subsystem has resulted by the social actors and institutions efforts to establish FDG-18F supply chain

No Brasil, a difusão de conceitos da física nuclear na área médica ganhou destaque ao longo da última década com o uso do FDG-18F, substância análoga à glicose marcada radioativamente para atuar em procedimentos de diagnóstico e tratamento em oncologia, neurologia e cardiologia. Das três especialidades é no uso oncológico que estão suas aplicações de maior relevância como a detecção precoce de metástase e outras formas de monitoramento tumoral que resultam em maiores chances de sobrevida ao paciente. Estas possibilidades passaram a fazer parte da realidade nacional com a incorporação da tecnologia híbrida de PET-CT, equipamento gerador de imagens anatômicas e metabólicas para mapeamento preciso de lesões por meio da concentração de FDG-18F. O uso médico deste composto ganhou tamanha repercussão que a necessidade de expandir a oferta de FDG-18F para além dos bolsões geográficos contemplados pela produção pública culminou na aprovação de emenda constitucional que abriu o mercado de radiofármacos no país. O presente estudo aborda a formação da cadeia produtiva de radiofármacos irradiados em cíclotron a partir da quebra do monopólio de produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta, em 2006, para demonstrar que, ao consolidar a cadeia produtiva de FDG-18F, instituições e atores sociais nela envolvidos constituíram um subsistema nacional de inovação em saúde / In Brazil, nuclear physics concepts become prominent in healthcare throughout the last decade with FDG-18F use, a glucose similar substance radioactively marked to be used in diagnosis and treatment procedures in oncology, neurology and cardiology, but it´s in oncology treatments that we can find the biggest relevance application with the early cancer metastasis detection and many other cancerous tumor monitoring forms that may be revert in patient life time gain. PET-CT hybrid technology incorporation made these possibilities become part of national reality. The equipment is able to produce integrated anatomical and metabolic images that shows tiny tissue damages tracking FDG-18F concentration. This medical composition become renowned enough to claim loud for geographic offer expansion until it raised a new law allowing private initiative taking part in radiopharmaceuticals production market. This research intent to describe the cyclotron radiopharmaceuticals irradiated supply chain building up process since productive and commercial public monopoly broke up in 2006, so then it will be able to prove that a new innovative healthcare subsystem has resulted by the social actors and institutions efforts to establish FDG-18F supply chain

Les pathologies cardio-vasculaires d’origine athéroscléreuse, premières causes de mortalité dans les pays occidentaux, sont insuffisamment prises en charge par les outils de dépistage et de suivi thérapeutique actuels. La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est susceptible d’apporter au clinicien des outils puissants pour le diagnostic et le suivi thérapeutique des patients, en particulier grâce au traceur Fluorodésoxyglucose marqué au fluor 18 ([18F]-FDG). Cependant, l’Effet de Volume Partiel (EVP), dû notamment à la résolution spatiale limitée dans les images (plusieurs millimètres) en regard des faibles dimensions (de l’ordre du millimètre) des VOlumes d’Intérêt (VOIs), et les fluctuations statistiques du signal mesuré présentent des défis pour une quantification fiable.Un modèle original de lésion athéromateuse, paramétré par ses dimensions et sa concentration d’activité, a été développé et des simulations Monte-Carlo d’acquisitions TEP au [18F]-FDG de 36 lésions ont été produites. A partir des acquisitions simulées, nous avons montré que le nombre d’itérations des reconstructions itératives, le post-filtrage appliqué et le moyennage dans le VOI,paramètres relevés comme hautement variables dans une revue de la littérature dédiée, peuvent induire des variations des valeurs de fixation mesurées d’un facteur 1.5 à 4. Nous avons montré qu’une modélisation de la réponse du tomographe pouvait réduire le biais de mesure d’environ 10% par rapport au biais mesuré sur une image reconstruite avec un algorithme itératif standard et pour un niveau de bruit comparable. Sur les images reconstruites, nous avons montré que la fixation mesurée reste très biaisée (sous-estimation de plus de 50% du SUV réel) et dépend fortement des dimensions de la lésion à cause de l’EVP. Un contraste minimum de 4 par rapport à l’activité sanguine est nécessaire pour qu’une lésion soit détectée. Sans correction d’EVP, la mesure présente une corrélation faible avec la concentration d’activité, mais est très corrélée à l’activité totale dans la lésion. L’application d’une correction d’EVP fournit une mesure moins sensible à la géométrie de la lésion et plus corrélée à la concentration d’activité mais réduit la corrélation à l’activité totale dans la lésion.En conclusion, nous avons montré que l’intégralité de la fixation du [18F]-FDG dans les lésions athéromateuses inflammatoires totale peut être caractérisée sur les images TEP. Cette estimée ne requiert pas de correction de l’EVP. Lorsque la concentration d’activité dans la lésion est estimée, les mesures sont très biaisées à cause de l’EVP. Ce biais peut être réduit en mesurant le voxel d’intensité maximale, dans les images reconstruites sans post-filtrage avec au moins 80 itérations incluant un modèle de réponse du détecteur. La mise en œuvre d’une correction d’EVP facilite la détection des changements d’activité métabolique indépendamment de changements de dimensions de la zone siègede l’inflammation. Une quantification absolue exacte de la concentration d’activité dans les lésions ne sera possible que via une amélioration substantielle de la résolution spatiale des détecteurs TEP. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in western countries. New strategies and tools for diagnosis and therapeutic monitoring need to be developed to manage patients with atherosclerosis, which is one major cause of cardiovascular disease. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) is a powerful imaging technique that can detect at early stages plaques prone to rupture. Yet, Partial Volume Effect (PVE), due to the small lesion dimensions (around 1 mm) with respect to the scanner spatial resolution (around 6 mm full width at half maximum), and statistical variations considerably challenge the precise characterization of plaques from PET images. An original model of atheromatous lesion parameterized by its dimensions and activity concentration, was developed. Thirty six Monte Carlo simulations of FDG-PET acquisitions were produced. Based on the simulations, we showed that the number of iterations in iterative reconstructions, the post filtering of reconstructed images and the quantification method in the Volume Of Interests (VOI) varied sharply in an analysis of the dedicated literature. Changes in one of these parameters only could induce variations by a factor of 1.5 to 4 in the quantitative index. Overall, inflammation remained largely underestimated (> 50% of the real uptake). We demonstrated that modeling the detector response could reduce the bias by 10% of its value in comparison to a standard OSEM recontruction and for an identical level of noise. In reconstructed images, we showed that the measured values depended not only on the real uptake but also on the lesion dimensions because of PVE. A minimum contrast of 4 with respect to blood activity was required for the lesion to be observable. Without PVE correction, the measured values exhibited a correlation with activity concentration but were much more correlated with the total uptake in the lesion. Applying a PVE correction leads to an activity estimate that was less sensitive to the geometry of the lesion. The corrected values were more correlated to the activity concentration and less correlated to the total activity. In conclusion, we showed that the total activity in inflammatory lesions could be assessed in FDG-PET images. This estimate did not require PVE correction. Tracer concentration estimates are largely biased due to PVE, and the bias can be reduced by measuring the maximum voxel in the lesion in images reconstructed with at least 80 iterations and by modeling the detector response. Explicit PVE correction is recommended to detect metabolic changes independent of geometric changes. An accurate estimation of plaque uptake will however require the intrinsic spatial resolution of PET scanners to be improved.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:41:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:41:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Antes de se iniciar os estudos clínicos de uma nova droga, é necessário realizar uma bateria de testes de segurança, para avaliar o risco humano. Os radiofármacos como qualquer outra nova droga, devem ser testados levando em conta sua especificidade, duração de tratamento e principalmente a toxicidade de ambas as partes, a molécula não marcada e a sua radioatividade em si, além das impurezas provindas da radiólise. Órgãos regulatórios como o Food and Drug Administration-EUA (FDA) e a Agência de Medicina Européia (EMEA), estabelecem guias para a regulamentação de produção e pesquisas de radiofármacos, No Brasil a produção de radiofármacos não era regulamentada até o final de 2009, quando foram estabelecidas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) as resoluções nº 63, que visa as Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos e a nº 64 que visa o registro do radiofámaco. Para a obtenção do registro de radiofármacos são necessárias a comprovação da qualidade, segurança, eficácia e especificidade do medicamento. Para a segurança dos radiofármacos devem ser apresentados estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica como também a toxicidade reprodutiva, mutagênica e carcinogênica. Hoje o IPEN-CNEN/SP produz um dos radiofámacos mais importantes da medicina nuclear, o 18F-FDG, que é utilizado em muitas aplicações clínicas, em particular no diagnóstico e estadiamento de tumores. O objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade sistêmica (aguda/subaguda) do radiofármaco 18F- FDG em um sistema teste in vivo, conforme preconiza a RDC nº 64, que servirá de modelo para os protocolos de toxicidade dos radiofármacos produzidos no IPEN. Os ensaios realizados foram: os testes de toxicidade aguda e de toxicidade subaguda, estudos de biodistribuição do 18F-FDG, ensaio cometa e toxicidade reprodutiva. Na toxicidade aguda, ratos sadios foram injetados com 18F- FDG e observados durante 14 dias enquanto na toxicidade subaguda os animais foram observados durante 28 dias. Os resultados não mostraram nenhuma evidência de toxicidade na exposição ao 18F-FDG na toxicidade aguda e na subaguda. A biodistribuição demonstrou resultados semelhantes aos da literatura, onde a bexiga é o órgão que mais recebe radiação. O ensaio cometa mostrou que a radiação do radiofármaco não foi significativa para gerar danos no DNA. Na toxicidade reprodutiva, casais de ratos expostos ao 18F-FDG geraram filhotes completamente normais e saudáveis. Por fim, o 18F-FDG não evidenciou nenhuma toxicidade. / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Introduction: In Positron Emission Tomography (PET), the use of resolution modelling (RM) in iterative image reconstruction enables the modelling of aspects of detection which result in mispositioning of measured data and the subsequent blurring of reconstructed images. RM reconstruction can result in significant improvements in spatial resolution, voxel variance and count rate bias and could be a software alternative to detection hardware that is able to achieve higher resolution. Such hardware typically consists of small scintillation crystals, small bore diameters and depth of interaction discrimination, such as for the High Resolution Research Tomograph (HRRT, Siemens), which used a double crystal layer phoswich detector system. However, RM implementation comes with penalties such as slower rates of convergence, potentially higher region of interest variance and Gibbs artefacts. Methods: Assessment of the benefits and drawbacks of RM was done in the first part of this thesis together with the measurement and modelling of spatially varying resolution kernels for different scanner configurations and PET isotopes for the HRRT. It is also unclear as to whether high resolution scanning offers significant advantages over clinical PET-CT scanners for applications in the head. Through direct comparison to our HRRT, we explore whether there are significant advantages of high resolution scanning for an application in the head over clinical PET-CT. For this comparison our Biograph TruePoint TrueV (Siemens) optimised for whole body imaging was used and a novel clinical study using both scanners was set where we scanned Neurofibromatosis 2 (NF2) patients with vestibular schwannomas (VS) using [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) and [18F]fluorothymidine (FLT). The clinical objective was to assess if uptake within VS of FLT and FDG could be measured and whether this uptake was predictive of tumour growth. Finally an assessment of the feasibility and impact of reducing the original injected activities in our clinical study was performed using bootstrapping resampling. Conclusions: RM provides greater but additive improvements in image resolution compared to DOI on the HRRT. Isotope specific image based RM could be estimated from published positron range distributions and measurements using fluorine-18. With the clinical project, uptake of FDG and FLT within the VS lesions was observed, these uptake values were correlated to each other, and high uptake was predictive of tumour growth with little differences in predictive power between FLT and FDG. Although there were benefits of the HRRT for imaging small lesions, in our clinical application there was little difference between the two scanners to discriminate lesion growth. Using the PET-CT scanner data and knowledge of lesion location, doses could be reduced to 5-10% without any significant loss of ability to discriminate lesion growth.

Le cerveau humain adhère à deux principes organisationnels fondamentaux et complémentaires, l'intégration fonctionnelle et la spécialisation fonctionnelle, selon lesquels des aires corticales anatomiquement éloignées et spécialisées dans des tâches très spécifiques sont liées via la connectivité effective. Le rôle fonctionnel joué par une population neuronale spécialisée est défini par ses connexions avec d'autres régions corticales: la formation de ces réseaux distribués, à travers des interactions dynamiques, est la base de l'intégration fonctionnelle. Ces connexions sont soumises à des changements qui participent au processus de plasticité cérébrale ;l’étude de cette plasticité permet d’étendre nos connaissances sur la signification fonctionnelle des réseaux cérébraux intégrés, chez le sujet sain et au cours d’affections neurologiques. Ce travail de thèse est consacré à l’investigation de la plasticité du cerveau dans des conditions physiologiques et pathologiques. Il fait appel à des mesures régionales du métabolisme du glucose, grâce à la tomographie par émission de positons (PET) et à un traceur du métabolisme glucidique, le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Dans une première étude, les changements de l'intégration fonctionnelle ont été abordés du point de vue physiologique, en testant leur évolution en fonction de l'âge. Une augmentation de la connectivité effective a été mise en évidence entre diverses structures cérébrales entre l’âge de 6 ans et l’âge de 50 ans. L’évolution la plus importante touche les relations entre le cortex cingulaire antérieur et le cortex temporal, l’hippocampe, le thalamus et le cervelet. Une deuxième étude a concerné les changements de connectivité dans l’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale. Dans l’hémisphère opposé au foyer épileptique, des modifications de connectivité ont été démontrées entre diverses structures corticales frontales, temporales et cingulaires. Dans une troisième étude portant également sur une population de patients atteints d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale, une relation a été démontrée entre les performances mnésiques attribuables à l’activité de l’hémisphère sain (testées lors d’une injection hétérolatérale d’amobarbital) et l’activité métabolique mésiotemporale dans cet hémisphère.En conclusion, ce travail démontre une réorganisation de l'intégration fonctionnelle cérébrale entre l’enfance et l’âge adulte, en relation probable avec le développement des fonctions cognitives. Des changements induits par l'épilepsie dans l'intégration fonctionnelle représentent un corrélat neuronal des troubles cognitifs, émotionnels et décisionnels fréquemment présentés par les patients atteints de cette maladie. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished