Objective: To identify genetic susceptibility variants for hypertension associated microalbuminuria. Methods: The study design was a nested case-control genetic association study. Three hundred and three patients were selected from one prospective cohort recruited in the hypertension clinic of two different hospitals with the objective of identify clinical factors associated with microalbuminuria. All the patients were less than 50y, hypertensive grade I and naïve regarding to the treatment at the time of the recruitment. Cases were those who developed microalbuminuria (UAE>=30 mg/day) during the follow up and controls were those who remained with an UAE less than 30 mg/day. UAE was assessed in 24 hour urinary and in two or three samples. The Nsp array of the Affymetrix Gene-Chip Human Mapping 500K was used for genotyping, BRLMM algorithm for inferring the genotypes and PLINK software for performing the association analysis after quality control procedures. Results: The final sample size compromised of 201 controls and 102 cases with genotypes for 250000 SNPs. A few polymorphisms and haplotypes resulted in an association with the presence of an increment in UAE expressed as a qualitative or as a quantitative trait. The significantly associated loci were 8p22 for UAE as a qualitative trait and 8q12.1, 2p11.2, 9p22.2 and 18q23 for the quantitative trait. Some possible candidate genes within the significantly associated loci are: MSR1 for the qualitative trait and IMPAD1, REEP1, BNC2, and CNDP1 for the quantitative trait. There was another group of SNPs which did not reach the statistical significance but they seemed to stand out from the rest of SNPs. Within those regions there were also some possible candidate genes such as ELMO, LOX1, NRP1 or PEBP1 among others. Conclusions: GWAS strategy has enabled the identification of some genomic areas with potential influence on UAE in hypertensive patients. We were able to replicate some of the previously reported linked or associated loci with renal damage. / Objetivo: Identificar variantes genéticas de susceptibilidad al desarrollo de microalbuminuria en la hipertensión arterial esencial Métodos: Se trata de un estudio de asociación genética tipo caso-control anidado. Trescientos tres pacientes fueron seleccionados en las unidades de hipertensión de dos hospitales dentro un estudio de cohortes encaminado al estudio de aquellos factores clínicos que influyen en el desarrollo de microalbuminuria. Los pacientes seleccionados eran menores de 50 años con niveles de presión arterial en rango normal-alto o hipertensión grado 1 al inicio del periodo de seguimiento. Los casos fueron aquellos pacientes que desarrollaron microalbuminuria (EUA >=30 mg/día) durante el seguimiento y los controles aquellos que permanecieron normoalbuminuricos (EUA menor de 30 mg/día). EUA se determinó en orina de 24 horas y en dos o tres muestras consecutivas. Como plataforma de genotipado se utilizó el array Nsp del Gene-Chip Human Mapping 500K de Affymetrix. El algoritmo BRLMM se utilizó para inferir los genotipos y el software PLINK para realizar el estudio de asociación una vez realizados todos los controles de calidad oportunos característicos de este tipo de estudios. Resultados: La muestra final incluyó 201 controles y 102 casos con genotipos para mas de 250000 SNPs. Unos pocos polimorfismos y haplotipos resultaron asociados con el incremento de los niveles de EUA expresados como variable cualitativa o cuantitativa. Los loci que presentaron asociación significativa fueron: 8p22 para la EUA expresada como variable cualitativa y 8q12.1, 2p11.2, 9p22.2 y 18q23 fpara la asociación con la variable cuantitativa. Algunos de los posibles genes candidatos en la zonas de asociación geneética fueron:: MSR1 para la variable qualitativa y IMPAD1, REEP1, BNC2, y CNDP1 para la EUA expresada de forma cuantitativa. Otro grupo de marcadores no alcanzó la significación estadística a nivel de genoma completo pero aparecieron claramente destacados del resto. Dentro de esas regiones algunos posibles genes candidatos fueron : ELMO, LOX1, NRP1 o PEBP1 entre otros. Conclusiones: La estrategia de estudio genómico completo ha permitido la identificación de regiones cromosómicas con influencia potencial sobre la EUA en hipertensos. Algunas de las regiones cromosómicas previamente asociadas en estudios de asociación o de ligamiento han podido ser replicadas.

Pese al beneficio de la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) en pacientes con insuficiencia respiratoria (IRA), no se ha establecido una clara indicación en hipoxemia. Con esta premisa, se planteó como hipótesis de trabajo si la VMNI puede ser una alternativa a la VMI en IRA hipoxémica. OBJETIVOS: Objetivo primario reducción de la mortalidad en comparación con la VMI. Objetivos secundarios: aquellos derivados de un menor porcentaje de intubación: mejoría de la oxigenación, disminución de días de ventilación mecánica, menor estancia en UCI y hospitalaria, menor tasa complicaciones. METODOLOGÍA: Se incluyeron pacientes médico/quirúrgicos ingresados en UCI, con IRA hipoxémica según los criterios: 1) disnea en reposo y frecuencia respiratoria>35rpm; 2) paO2< 65 mmHg con FiO2  0,4 o paO2/fiO2< 250 con fiO2  0,5, además los enfermos no presentaban ninguna contraindicación para el uso de VMNI y fueron excluidos enfermos con broncopatia crónica descompensada (EPOC), edema agudo de pulmón (EAP), edad < 18 años y >80. Si persistía la IRA a pesar de la oxigenoterapia, los pacientes fueron asignados al grupo a estudio (VMNI) o grupo control (VMI), previa aleatorización mediante método simple. Se recogieron variables demográficas, hemodinámicas y respiratorias al ingreso y durante el proceso ventilatorio. El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética Asistencial y se solicitó consentimiento informado. Se estimó un tamaño muestral de 94 casos con nivel de confianza del 95% (p=0,05) y una potencia del 80%, que mostraba una mortalidad en el grupo VMNI del 20% frente al 47% grupo control. Se empleó el método de T-Student o U-Mann Whitney para las variables cuantitativas, según muestras paramétricas o no paramétricas. Para las variables cualitativas se utilizó la prueba del Chi cuadrado. Significación estadística si p<0,05. Se determinó la supervivencia acumulada por el método de Kaplan-Meier y el test log-rank para la significación entre ambos grupos a los 90 días de la randomización. Para determinar los factores relacionados con la supervivencia se realizó análisis univariante y multivariante mediante regresión logística binaria, odds ratio (OR) con su intervalo de confianza al 95% (IC 95. La capacidad discriminativa del modelo predictivo de supervivencia se estimó mediante la curva de características operativas del receptor (ROC) y la bondad del ajuste del modelo a través de la prueba de Hosmer-Lemeshow RESULTADOS: Entre junio de 2001 hasta julio de 2006 se incluyeron un total de 64 pacientes de una muestra de 230 pacientes que cumplían criterios de inclusión. Tras una exclusión en un segundo paso, finalmente se analizaron 49 pacientes (25 casos que recibieron VMNI y 24 que recibieron VMI). La mortalidad fue semejante en ambos grupos (36% VMNI vs 33% en VMI, p=1,0), pero con una menor tasa de complicaciones en el grupo de VMNI (sobre todo fracaso renal agudo, fracaso multiorgánico, infección nosocomial), una mayor estabilidad hemodinámica, menor duración de la ventilación mecánica y de estancia en UCI en el grupo no invasivo. El porcentaje de intubación se situó en un 52%. En el análisis de subgrupos, el grupo de VMNI que fracasó presentó una mayor mortalidad con respecto al control. Dentro del grupo a estudio, los pacientes que requirieron intubación mostraron como única diferencia con respecto al grupo de éxito, un menor índice cardiaco en situación basal. Durante la evolución, este parámetro se mantuvo, a la vez que estos pacientes presentaron mayor acidosis metabólica. En el análisis multivariante, la presencia de acidosis metabólica (OR 24 [IC95%, 1,39 - 419,3] p=0,02) se identificó como factor predictivo de mortalidad con una capacidad discriminativa mediante la curva ROC del 91% (IC95%, 0,85 – 1,03) y una calibración mediante el test de Hosmer-Lemeshow que no resultó significativa. CONCLUSIONES La VMNI podría estar justificada como tratamiento del paciente hipoxémico, en base a que según nuestros resultados presentó similar mortalidad y mejoría de la oxigenación, pero con menor tasa de complicaciones que el grupo VMI. / Background: Non-invasive positive pressure ventilation (NPPV) has shown a reduction in both intubation and mortality rates in hypoxemic acute respiratory failure (ARF) patients. However there is no a firm indication of its use. Methods: Forty-nine ARF hypoxemic patients were randomized to assess the NPPV versus invasive mechanical ventilation (MV). The primary outcome was defined as a reduction of mortality rate in NPPV group. Secondary outcomes were a lower intubation rate, an improvement of oxygenation, shorter length of mechanical ventilation, ICU and hospital stay, and lower complications rate in the NPPV group. Results: Mortality rate was similar in both groups (36% NPPV versus 33% MV, p=1.0), but it was higher in the failure NPPV group (69% versus 33%, p=0.03). Intubation was required in 13 (52%) patients. The NPPV group showed shorter duration of ventilation (5 versus 14 days, p=0.02), shorter ICU (8 versus 20 days, p=0.003) and hospital stay (25 versus 31 days, p=0.32) than MV group. The NPPV group also had fewer complications. Univariate analysis for mortality in the NPPV group was related to the existence of metabolic acidosis (p=0.006), events of cardio respiratory arrest (p=0.006), and NPPV failure (p=0.001). Multivariate analysis in the NPPV group showed the increased of metabolic acidosis as a mortality predictive factor [OR 24.1 (CI 95% 1,39 – 419,3); p=0.02] with a 91% (IC95%, 0,85 - 1,03) ROC curve. Conclusions: NPPV might be justified as a treatment in hypoxemic patients with similar mortality rate and a close oxygenation improvement compared to MV group, but with lower complication rate.

La insuficiencia cardiaca (IC) es una de las patologías cardiacas cuya incidencia y prevalencia han aumentado más en los últimos años, convirtiéndose en una auténtica “epidemia cardiovascular”. Por ello, la investigación clínica y básica se centran en el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos, teniendo gran importancia la determinación de biomarcadores, moléculas cuyos niveles en sangre están aumentados como consecuencia de los distintos procesos fisiopatológicos que ocurren en la IC. Entre ellos se encuentra la familia de los péptidos natriuréticos, tomando relevancia en la IC, el péptido natriurético tipo B (BNP), y su extremo amino-terminal (NT-proBNP). Ambos péptidos son liberados por los cardiomiocitos como respuesta a un alargamiento ventricular y un aumento del estrés de pared, procesos que ocurren en en la IC. Por ello, los objetivos de esta tesis doctoral fueron: a) analizar la relación de BNP y NT-proBNP con la disfunción ventricular, y con otras hormonas implicadas en este síndrome (big endotelina-1 y aldosterona); b) evaluar la influencia de determinados factores de riesgo, como obesidad y la disfunción renal, sobre sus niveles; y c) la más importante, el papel que sus niveles en suero y orina podrían tener en el diagnóstico, pronóstico y monitorización de pacientes con IC. Como consecuencia de los resultados obtenidos hemos llegado a la conclusión de: 1) los niveles séricos de NT-proBNP se correlacionan con las áreas del ventrículo izquierdo en telesístole y telediástole (función sistólica) y con la velocidad máxima de relajación (función diastólica), así como con la concentración plasmática de big ET-1, confirmándose la asociación entre los niveles de NT-proBNP Y los cambios en tamaño y función ventriculares, y entre ambos sistemas neurohormonales en la IC; 2) los pacientes obesos mostraron un descenso del 60% en los niveles de NT-proBNP en suero, así el índice de masa corporal debería ser tenido en cuenta al utilizar la concentración de NT-proBNP en plasma para el diagnóstico y pronóstico de IC; por otro lado, el filtrado glomerular renal no sería el principal determinante de la concentración urinaria de NT-proBNP y BNP: a pesar de la alta concentración de péptidos natriuréticos filtrados en el glomérulo, los niveles en orina son bajos; 3) la detección en orina de NT-proBNP y BNP representa un nuevo marcador para el diagnóstico de IC (puntos de corte: 74 pg/mL y 2,2 pg/mL, respectivamente), pronóstico de muerte y eventos cardiovasculares (puntos de corte de: 93 pg/mL y 3,2 ORION1relativamente simple y no invasivo en la atención primaria o en ciertas condiciones donde la obtención de muestras sanguíneas pueda ser problemática; además, los niveles urinarios de BNP son efectivos, alto valor predictivo positivo (92%), en la detección de disfunción ventricular sistólica (punto de corte: 2,3 pg/mL); 4) los niveles de NT-proBNP en suero y orina muestran una buena estabilidad en pacientes estables diagnosticados de IC: variaciones mayores al 22% para la muestras séricas y un 7% para las urinarias en un seguimiento a 12 meses, y mayores que un 25% y 9%, respectivamente, para un seguimiento a 24 meses, indicarían cambios fisiopatológicos de interés clínico y diagnóstico; 5) por último, en el tejido cardiaco de pacientes sometidos a transplante existe un mayor nivel proteico de proBNP que de BNP y NT-proBNP. Además, los valores más elevados de péptidos natriuréticos se encontraron en los corazones con miocardiopatía isquémica. En resumen, la determinación de BNP y NT-proBNP tanto en sangre como en orina serían marcadores de la situación clínica y del pronóstico de pacientes con IC, y podrían ser una herramienta útil para la monitorización de la evolución de estos pacientes. / Heart failure (HF) is a disease characterized by poor prognosis and quality of life. Therefore, early identification of developing HF is required. Biochemical markers, such as the natriuretic peptide family, have been shown to be useful in the diagnosis of this syndrome, especially B-type natriuretic peptide (BNP) and its N-terminal fragment (NT-proBNP). Therefore, the aims of this thesis were: a) to analyze the relationship between BNP and NT-proBNP with left ventricular dysfunction, and with the neurohormone big ET-1; b) to evaluate the influence of obesity and renal dysfunction on natriuretic peptide levels; and c) to investigate the role of BNP and NT-proBNP in the diagnosis and prognosis of HF patients. The conclusions are: 1) serum NT-proBNP levels were correlated with end-systolic and end-diastolic areas (systolic ventricular parameter) and maximum relaxation velocity (diastolic ventricular parameter), such as with plasma concentration of big ET-1, so there is a association between NT-proBNP with changes in ventricular function and between both neurohormonal systems; 2) obese patients showed a decrease (60%) in serum NT-proBNP, so body mass index should be taken into account to establish NT-proBNP cut-off values for diagnosis and prognosis of HF; on the other hand, glomerular filtration rate is not the major determinant of urinary BNP and NT-proBNP levels; 3) urine NT-proBNP and BNP are markers of HF diagnosis (cut-off values: 74 pg/mL and 2.2 pg/mL), and prognosis (cut-off values: 93 pg/mL and 3.2 pg/mL); this fact raises the possibility of using this relatively simple non-invasive test in primary care; 4) NT-proBNP plasma and urine levels show good stability in a 24- month follow-up of patients with stable HF: variations exceeding 22% in serum and 7% in urine in a 12-month follow-up and 25% and 9% in a 24-month follow-up may indicate pathophysiological changes; 5) finally, patients undergoing heart transplant showed a higher protein quantity of proBNP than BNP or NT-proBNP; in addition, ischemic samples showed the highest natriuretic peptide levels. In summary, NT-proBNP and BNP either in serum or urine would be diagnostic and prognostic markers of HF, and could be a useful tool in the screening of these patients.

Las oscilaciones cerebrales constituyen un mecanismo para la integración temporal de la actividad de poblaciones neuronales distribuidas. La oscilación theta es característica del estado activado del hipocampo y su contribución resulta fundamental para los procesos cognitivos en que participa esta estructura y que incluyen la integración sensorimotora y los procesos de aprendizaje y memoria. La generación o modulación de esta actividad rítmica están reguladas por un complejo sistema que tiene su origen en el tronco del encéfalo y en el que intervienen de manera crítica estructuras del prosencéfalo basal y del diencéfalo. En el tegmento pontino, el núcleo incertus (NI) presenta proyecciones sobre las principales estructuras implicadas en el control de esta oscilación, lo que nos ha llevado a considerar su posible integración en el sistema tegmental de modulación de la activación hipocámpica. En un estudio previo, nuestro grupo verificó además que la estimulación de NI es capaz de generar ritmo theta en el hipocampo en ratas anestesiadas con uretano. En el trabajo de tesis que se presenta se muestra la existencia de una ruta directa desde el principal generador reticular de la oscilación, el núcleo reticularis pontis oralis, hasta el marcapasos de la oscilación, el complejo septum medial-banda diagonal mediante un estudio de inyección doble de trazadores neuronales. Además, se ha profundizado en la implicación de este núcleo en la activación de la oscilación hipocámpica. Para ello, en ratas anestesiadas con uretano, se ha realizado el registro de la actividad neuronal en NI en condiciones espontáneas y en condiciones de generación de ritmo theta en el hipocampo. El estudio de su influencia ha incluido también el análisis del efecto de su lesión o inhibición sobre la oscilación hipocámpica. Por otra parte, se ha estudiado la actividad local de campo en NI y su correlación con la hipocámpica en distintas condiciones de activación, con el objetivo de analizar si NI forma parte del sistema de estructuras que presentan una oscilación sincronizada con la del hipocampo. La actividad de NI ha sido estudiada también en ratas con electrodos implantados crónicamente. En éstas, se ha analizado tanto la actividad neuronal como la actividad eléctrica local de campo y su correlación con la sincronización hipocámpica en distintos estados de activación a lo largo del ciclo de sueño/vigilia. Los resultados obtenidos permiten afirmar que NI está implicado en la generación de la actividad theta hipocámpica y que, en determinadas condiciones, resulta necesario para que ésta se origine. Tanto en el animal anestesiado como en el ciclo de sueño/vigilia, la actividad neuronal en NI se correlaciona con estados activados del hipocampo. Además, se ha podido observar actividad rítmica a frecuencias theta en NI, que en determinadas condiciones tiene lugar a la misma frecuencia que en el hipocampo, con el que muestra una elevada coherencia. En conjunto, el trabajo presentado apoya la inclusión de NI como estructura clave en el sistema de control de la oscilación hipocámpica. / Brain oscillations provide a mechanism for temporal integration of distributed neuronal populations. Theta oscillation is characteristic of the hippocampal active state participates in cognitive processes, including sensorymotor integration, learning and memory. Theta rhythm occurs during active wakefulness and it is also characteristic of the REM sleep EEG pattern. A complex system is involved in the generation or modulation of this oscillation, arising from the brainstem and critically involving the basal forebrain and hypothalamus. In the pontine tegmentum, the nucleus incertus (NI) projects to the main structures controlling theta rhythm. This has led us to postulate the implication of NI in the brainstem control of the oscillation. Firstly, the present dissertation analyzes the existence of a neuronal pathway from the main pontine generator - the reticularis pontis oralis nucleus (RPO) - to the septal pacemaker of the rhythmicity through the NI. Moreover, the contribution of the NI in the modulation of the hippocampal function has been assessed in urethane-anaesthetized and chronically implanted rats. Single unit recordings, NI lesion and inhibition have been performed in order to analyze its relevance in theta generation. In addition, we also investigated this field activity in the NI. The results of the present study confirm the implication of the NI in theta rhythm generation. Under anaesthesia, NI neurons were activated in theta periods. In the unanaesthetized rats, NI neurons were most active during active waking, coincidently with hippocampal theta. The lowest neuronal activity was found during non-REM sleep, while in REM, the activity resulted similar to quiet waking. NI lesion or inhibition suppressed RPO-elicited theta oscillation in the hippocampus, but not theta induced by tail-pich. In addition, NI exhibited a rhythmical activity in its local field potential very close in frequencies with the hippocampus both in the anesthetized and unanaesthetized animals. The dissertation suggests the integration of NI in the brainstem network responsible for theta rhythm activation. Together with other structures belonging to the ascending reticular activating system, the NI could influence on the cognitive processes depending on the behavioural state. In conclusion, the study presents evidences for considering NI a key structure in theta circuitry.

La señalización celular por receptores nucleares y otros factores de transcripción es un proceso complejo que implica la actuación de múltiples cofactores que regulan la actividad transcripcional. La expresión alterada o la modificación de estos cofactores puede resultar en cambios en la expresión génica, provocar alteraciones en el ciclo celular y dar lugar a patologías diversas, incluyendo el cáncer. Por eso, es muy importante que la cantidad y función de estos moduladores esté bien regulada en las células. AIB1 (Amplificado en cáncer de mama), miembro de la familia de coactivadores de receptores esteroideos, es un coactivador transcripcional no sólo de receptores nucleares, sino también de otros factores de transcripción, incluyendo E2F1, AP-1, NF-κB, etcétera. Un gran número de estudios revela que AIB1 es un oncogén. La amplificación y/o sobreexpresión de AIB1 existe en una gran variedad de tumores humanos. Experimentos en modelos murinos han demostrado que AIB1 es suficiente para iniciar la tumorigénesis. Por el contrario, la deficiencia de AIB1 disminuye la incidencia tumoral y bloquea las metástasis. Los mecanismos por los cuales AIB1 promueve el inicio, la progresión del cáncer y la resistencia endocrina implican diversas vías de señalización, incluyendo la señalización por el receptor de estrógenos, la vía IGF/PI3K/AKT, la vía HER2, y la señalización por NF-κB, E2F1 y Ets. La regulación de la proliferación, supervivencia y migración celular a través de estas vías sugiere un papel central para AIB1 en la tumorigénesis. Desde la identificación de AIB1 se han realizado diversos estudios para investigar su estructura molecular, sus funciones fisiológicas, los mecanismos intermoleculares que regula, y sus efectos patológicos. Sin embargo, aunque se ha progresado mucho en el entendimiento de la función de AIB1 y en cómo influencia la tumorigénesis integrando varios mecanismos moleculares, todavía quedan por aclarar cuestiones importantes referentes a cómo se consigue su sobreexpresión o exceso de proteína. Un número limitado de estudios ha sugerido que el aumento de los niveles de AIB1 en cáncer se puede atribuir tanto a su activación transcripcional como a la estabilización postranscripcional de este coactivador. No obstante, la regulación de la estabilidad proteica representa otro mecanismo importante para incrementar los niveles de esta molécula en cáncer. En la presente tesis se han estudiado algunos de los factores implicados en la regulación de la estabilidad, degradación y actividad de AIB1. La distribución nuclear de este coactivador correlaciona con su menor vida media y facilita su degradación por el sistema ubicuitina-proteasoma. La inhibición de la vía de señalización PI3K/AKT resulta en una mayor inestabilidad para AIB1. Por el contrario, la deleción del motivo PEST, encontrado en la secuencia de este coactivador, conduce a una mayor estabilidad. Por otra parte, se ha identificado una nueva fosforilación de AIB1 específica de mitosis. El complejo Cdk1-ciclina B1 fosforila a AIB1, y esta modificación es revertida durante la progresión a G1 por alguna fosfatasa sensible a ácido okadaico y a caliculina A. La fosforilación mitótica de AIB1 parece no mediar su proteólisis, sino más bien modifica la localización subcelular y la actividad coactivadora de esta molécula. Los datos presentados en este trabajo representan un punto de apoyo para la comprensión de aspectos relacionados con los niveles y actividad del oncogén AIB1. No obstante, es necesaria más investigación en este campo para determinar los mecanismos exactos por los que AIB1 promueve tumorigénesis y para poder establecer a este coactivador como marcador tumoral y como diana terapéutica en la lucha contra el cáncer. / Cell signaling comprises a complex process which involves multiple cofactors that regulate transcriptional activity. Altered expression or modification of these cofactors might result in gene expression changes, provoke alterations in cell cycle and lead to several pathologies, including cancer. Therefore, it is essential that amount and function of these molecules are highly regulated. Amplified in breast cancer (AIB1), a member of the steroid receptor coactivator family, is a transcriptional coactivator, not only for nuclear receptors but also for several transcription factors. Compelling evidences reveal AIB1 as a clear oncogen. AIB1 amplification and/or its overexpression occur in many human tumors. Experiments in rodents have demonstrated that AIB1 alone is sufficient to initiate tumorigenesis. However, AIB1 deficiency protects from tumors. The mechanisms of AIB1 to promote cancer initiation, progression, and endocrine resistance involve a variety of signaling pathways. Regulation of cell proliferation, survival and migration through these pathways suggest a central role of AIB1 in tumorigenesis. Although great progress has been made to understand the structure and function of AIB1, the mechanisms which lead to its overexpression are still unknown. A few studies have suggested that increased levels of AIB1 in cancer might be attributable to both transcriptional activation and post-translational stabilization. However, protein stabilization represents another important mechanism. In this work, factors involved in stability regulation, degradation and activity of AIB1 have been studied. Nuclear localization correlates with lower AIB1 half-life and facilitates its degradation through the ubiquitin-proteasome system. PI3K/AKT signaling pathway inhibition results in higher instability for AIB1. However, deletion of the AIB1 PEST motif leads to greater protein stability. A novel mitotic-specific phosphorylation of AIB1 has been identified. Cdk1-cyclin B1 phosphorylates AIB1, and this modification is reverted during mitosis exit by a phosphatase sensitive to okadaic acid and calyculin A. AIB1 mitotic-phosphorylation seems to affect its subcellular distribution and its coactivation activity. Data presented in this work are essential for the comprehension of aspects linked to AIB1 levels and activity. Nonetheless, more research is required for determining the exact mechanisms by which AIB1 promotes tumorigenesis and for establishing AIB1 as a tumoral marker as well as a therapeutic target in cancer.

La prevalencia de las lesiones del cartílago articular tanto degenerativas como post-traumáticas se considera elevada. Teniendo en cuenta que se trata de un tejido avascular e hipocelular, su capacidad de respuesta reparativa mediante mecanismos biológicos se encuentra limitada. Muchas de las técnicas quirúrgicas empleadas en la actualidad para el tratamiento de dichas lesiones permiten obtener tejido fibrocartilaginoso. Las técnicas en las que se emplean soportes macroporosos, andamiajes o scaffolds sintetizados mediante ingeniería tisular han conseguido obtener cartílago regenerativo de características hialinas, evitando en gran medida la morbilidad y ciertas complicaciones inherentes a las primeras. En el presente trabajo hemos utilizado el conejo de raza New Zealand de doce semanas de edad como animal de experimentación. Siguiendo los protocolos legales establecidos para la cirugía experimental, hemos creado una lesión en la superficie del complejo osteocondral de la rodilla del animal utilizando un instrumento de biopsia cutánea de tres milímetros de diámetro. A continuación, rellenamos el defecto inducido con un implante de diferente composición según la serie considerada. Distinguimos cuatro series quirúrgicas según los biomateriales utilizados para la síntesis de cada uno de los andamiajes implantados. En la serie I, los soportes están compuestos por el 90% de acrilato de etilo (EA) y el 10% de ácido metacrílico (MAAc). La serie II es aquella cuyos scaffolds están constituidos por el 90% de EA y el 10% de acrilato de hidroxietilo (HEA). La composición química de los implantes de la serie III es EA al 50% y HEA al 50%. Por último, el polietilacrilato (PEA) es el componente único de los andamiajes de la serie IV. Cada serie la componen cuatro animales, dos en cuyos implantes se han incorporado condrocitos alogénicos y otros dos sin células condrales en el interior de sus soportes tridimensionales. Así pues, en el presente estudio se han intervenido un total de dieciséis animales. Tras la intervención, los conejos son trasladados a sus respectivas jaulas en las que pueden desplazarse y reciben agua y alimento ad libitum. A los tres meses de la cirugía, los animales son sacrificados. Las muestras obtenidas son procesadas para su posterior estudio histológico. Hemos utilizado tinciones histológicas de rutina, técnicas de histoquimia y técnicas de inmunohistoquimia para la detección de colágeno tipo II, osteocalcina y Ki-67. Todos los implantes han sido estables en el interior del defecto inducido sin la necesidad de utilizar técnicas de contención del mismo. Los andamiajes compuestos por el biomaterial más hidrófobo (PEA) han quedado en la superficie del complejo osteocondral sin signos de deformabilidad. Sin embargo, los soportes con los biomateriales más hidrófilos (HEA al 50%) utilizados en la serie III, aparecen en profundidad respecto a la superficie de la articulación y con una forma cóncava. El crecimiento celular en el interior de los andamiajes ha sido satisfactorio tanto en los que hemos introducido previamente células condrales como en los que no lo hemos hecho. Aunque en todas las series el complejo osteocondral ha quedado restituido, la mejor respuesta tisular se ha obtenido en la serie II con incorporación previa de condrocitos alogénicos en sus implantes y en la serie IV sin presiembra previa de células condrales en los mismos. / Many of the surgical techniques employed nowadays in the treatment of cartilage articular lesions allow fibrocartilaginous tissue to be obtained. In the current study, we used twelve-week old New Zealand rabbits. Following the legal protocols established for experimental surgery, a lesion on the surface of the osteochondral complex of the animal’s knee was created using a cutaneous biopsy instrument of 3 mm in diameter. The induced defect was then filled with an implant of different compositions for each specific series. Four different series of surgery were distinguished according to the biomaterials used for the synthesis of each implanted scaffold. In series I, the supports were composed of 90% ethyl acrylate (EA) and 10% methacrylic acid (MAAc). Series II employed scaffolds composed of 90% EA and 10% hydroxyl acrylate (HEA). The chemical composition of series III implants was 50% EA and 50% HEA. Finally, series IV implants were solely composed of polyethyl acrylate (PEA). Each series included four animals, two of which had implants containing allogeneic chondrocytes and the remaining two containing no chondral cells inside the three-dimensional structure. Thus, a total of sixteen rabbits were used for this study. Three months after surgery, the animals were put down. The gathered samples were processed for the subsequent histological study. We used routine histological staining, histochemistry and immunohistochemistry techniques in order to detect type-II collagen, osteocalcin and Ki-67. All the implants remained stable inside the induced defect, and did not require the use of contention techniques. The scaffolds made up of the most hydrophobic biomaterial (PEA) remained on the surface of the osteochondral complex and showed no signs of deformability. On the opposite, the structures containing more hydrophilic biomaterials (50% HEA), such as those used in series III, appeared in depth with regard to the articulation surface, and concave shaped. Although the osteochondral complex was regenerated in all of the series, the best tissular response was obtained in series II with allogeneic chondrocytes implants, and in series IV with no chondral cells.

En esta Tesis Doctoral estudiamos el efecto de la diabetes tipo 1 sobre la memoria de color. Los observadores con diabetes se clasifican en 3 grupos: 31 sujetos con fondo de ojo normal, (GDFON) 25 sujetos con retinopatía no proliferatíva, (GDRNP), y 29 sujetos con retinopatía proliferativa sometidos al tratamiento de fotocoagulación con laser, (GDTL). Determinamos, en el espacio CIELAB, las variaciones medias entre una muestra presente (test de referencia) y otra yuxtapuesta (igualación cromática simultánea) o que se recuerda (igualación cromática por memoria), correspondientes a las componentes de la diferencia de color (diferencia de claridad, ΔL*, diferencia de croma, ΔC*ab, y diferencia de tono, ΔH*ab), y a la diferencia total de color, ΔE*ab. A partir de aquí, comparamos los resultados obtenidos con cada uno de los tres grupos, entre sí y con los de un grupo control, GC, formado por 31 observadores -no diabéticos. Finalmente, medimos y comparamos los tiempos medios que precisan cada una de estos cuatro grupos en escoger, con ambos métodos de igualación cromática, la muestra que más se asemeja al test de referencia (tiempo de respuesta). Para realizar la experiencia seleccionamos 5 muestras de color, tests de referencia, de un Atlas de color Munsell. Para el estudio con cada uno de los tests utilizamos 20 muestras de comparación escogidas de un Atlas Munsell semejante al primero. De los resultados obtenidos se concluye lo siguiente: 1) Hemos comprobado que, también en el caso de los diabéticos, la igualación del color por memoria es peor que la simultánea (p ≤ 0.005). 2) Independientemente del color del test original, el grupo GDTL iguala el color del test peor que el grupo GC. Asimismo, el grupo GDTL iguala peor que los grupos GDFON (para rosa y naranja), y GDRNP (para violeta, rosa y naranja). 3) El grupo GDFON recuerda mejor el naranja original que los grupos GC (p=0.026) y GDTL (p=0.040). 4) Las diferencias entre grupos con los descriptores perceptuales del color (claridad, tono y croma) recordados no son significativos para violeta, verde azulado y rosa. 5) El grupo GDTL recuerda el verde amarillento original más claro que los grupos GC (p=0.008), GDFON (p=0.007), y GDRNP (p=0.004). 6) El grupo GC recuerda el croma del verde amarillento y del naranja más cromático que los grupos GDFON Y GDRNP; para el naranja, el croma es el descriptor perceptual que más contribuye a la diferencia de color media entre los grupos GDFON y GC. 7) Mientras el grupo GDFON recuerda el tono del verde amarillento mejor, aunque más amarillento, los grupos GC, GDRNP y GDTL lo recuerdan más verdoso. Para el naranja, el grupo GDRNP recuerda el tono original peor, más amarillento, que el de GC (p=0.015), que además, lo recuerda más rojizo. 8) Para verde azulado y naranja todos los grupos tardan el mismo tiempo en igualar. Los grupos más lentos son el GDTL para violeta, y el GC para rosa; el grupo GDFON es el más rápido tanto con verde amarillento como con rosa. Observamos que, independientemente del color del test original, los tres grupos de diabéticos tardan en igualar por memoria la mitad de tiempo que el grupo GC (p≤0.005). Según estas conclusiones diseñamos 2 tests basados en la igualación cromática simultánea y por memoria, que se podrían utilizar en atención primaria y controles médicos rutinarios. Con ellos detectaríamos si el sujeto padece o no diabetes, y en su caso, el tipo de retinopatía que presenta. Sería un test fácil de utilizar, barato, inocuo y muy útil ya que evitaría las visitas al oftalmólogo de pacientes que realmente no lo necesitan y detectaría antes la enfermedad. / Effect of type 1 diabetes on the memory of colour. The observed diabetic subjects are classified in three groups: 31 subjects with healthy rear of the eye, (GDFON), 25 subjects suffering from non-proliferative retinopathy, (GDRNP), and 29 subjects suffering from proliferative retinopathy treated with laser photocoagulation, (GDTL). We determine, on CIELAB space, the average change between a present sample and a yuxtaposed or remembered one, corresponding to the components of the change in colour (ΔL*, ΔC* ab, ΔH* ab), and to the total difference in colour, ΔE*ab. From this point, we compare the results obtained in each of the three groups, among them and with the results obtained in a control group, (CG), 31 observed non diabetic subjects. To perform the experiment we select 5 reference tests, from a Munsell colour system. To conduct the study, with every test we use 20 matching samples selected from a Munsell colour system. Conclusions: 1) The balancing of colour done by memory is worse than the one which occurs simultaneously (p ≤ 0.005). 2) GDTL balances the colour on the test worse than GC. GDTL balances colour worse than GDFON (concerning pink and orange) and GDRNP (violet, pink and orange). 3) GDFON recalls original orange better than GC (p=0.026) and GDTL (p=0.040). 4) Concerning orange, the chroma is the perceptual descriptor that contributes the most to the average change of colour between GDFON and GC. 5) Concerning orange, GDRNP recalls the original hue worse, more yellowish, than GC (p=0.015), which in spite of everything, recalls it more reddish. According to these conclusions we design two tests based on the chromatic balancing, simultaneous and by memory, which could be used in routine medical checkups.We would detect if the subject suffers from diabetes or not, and in case the tests were positive, we could establish the kind of retinopathy. It would not only be an easy to use test but it also would be cheap, harmless and really useful as it would save appointments at the ophthalmologist to pacients who really don't need it and we would detect the disease earlier.

INTRODUCCIÓN: La vía anticoagulante de la proteína C (PC) es un potente mecanismo fisiológico antitrombótico. Prueba de ello es que la mayoría de los factores de riesgo trombótico de origen genético conocidos, se localizan en las proteínas que componen esta vía o bien en aquellas que modulan su actividad. OBJETIVOS: Nos planteamos caracterizar las principales mutaciones identificadas en los genes que codifican para los dos receptores endoteliales implicados en la activación de la PC, el receptor endotelial de la PC (EPCR) y la trombomodulina (TM), con la finalidad de conocer cómo modifican el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes consecutivos o en individuos que ya tienen un factor de riesgo trombótico conocido, como son los portadores de la mutación 20210A del gen de la protrombina (PT), en pacientes con la enfermedad de Behçet y pacientes que han sufrido un infarto de miocardio precoz, patologías en las que la inflamación juega un papel muy importante, y en las que las acciones antiinflamatorias y citoprotectoras del sistema de la PC pueden jugar un papel relevante. Además, nos planteamos estudiar los niveles de glucosilceramida (GlcCer), con actividad anticoagulante, así como identificar las posibles mutaciones en el gen que codifica para el enzima responsable de la síntesis de la GlcCer, la UGCG, que pudieran influir sobre los niveles de GlcCer y sobre el riesgo trombótico. MATERIAL Y MÉTODOS: Tras la selección del grupo de pacientes y controles adecuado a cada estudio, se realizó una extracción de sangre periférica empleando tubos con diferentes tipos de anticoagulantes según el ensayo a realizar para la determinación de los diferentes parámetros plasmáticos. La detección de las diferentes mutaciones se realizó empleando diferentes técnicas de biología molecular. RESULTADOS: En presencia del haplotipo A3 del gen del EPCR aumenta el riesgo de TEV en portadores de la mutación 20210A del gen de la PT, posiblemente debido a los niveles aumentados de EPCR soluble asociados con este haplotipo. Por otra parte, el alelo 1418T del gen de la TM reduce significativamente el riesgo trombótico. Este efecto protector puede deberse a la asociación de este alelo con una mayor estabilidad de la TM en la membrana de la célula endotelial. Así, en el estudio con células endoteliales de cordón umbilical humano, se observó que las células portadoras del alelo 1418T muestran un elevado nivel de TM en la membrana y un menor nivel en el sobrenadante del cultivo. Los resultados también demuestran que niveles reducidos de GlcCer y de PC activada (APC) constituyen un factor de riesgo independiente para el TEV, además, la deficiencia combinada de ambos eleva el riesgo individual de cada uno de ellos. El estudio del gen de la UGCG mostró que la inserción de 10 pb en posición -222 en homocigosis, se asocia con niveles aumentados de GlcCer y con una reducción del riesgo trombótico. Además, individuos portadores de los haplotipos A1 y A3 del gen del EPCR tienen un menor riesgo de infarto de miocardio precoz. Este efecto protector se debe, posiblemente, a los elevados niveles circulantes de APC y EPCR soluble asociados con estos haplotipos. Por último, los resultados preliminares para la enfermedad de Behçet sugieren que los haplotipos A1 y A3 del gen del EPCR también parecen disminuir el riesgo de sufrir un TEV en pacientes con esta enfermedad. CONCLUSIONES: Estos resultados reflejan el papel de las principales mutaciones descritas en las proteínas que componen o regulan la vía de la PC, mediadas por las diferentes funciones que pueden ejercer tanto la APC como el EPCR soluble. Así, la APC muestra efectos anticoagulantes y citoprotectores en la trombosis venosa y arterial, mientras que el EPCR soluble puede expresar una función procoagulante en la trombosis venosa y una función citoprotectora en la trombosis arterial. / The protein C (PC) anticoagulant pathway plays a crucial role in the regulation of blood coagulation. In the last years, several reports have suggested the association between mutations in the proteins that form or those that regulate this pathway and an increased risk of thrombosis. In the present study, we evaluated the functionality of the main mutations identified in the genes of two of the membrane-bound proteins involved in the activation of PC, thrombomodulin (TM) and endothelial PC receptor (EPCR), in a group of consecutive patients with venous thromboembolism (VTE), carriers of the prothrombin 20210A mutation, patients with premature myocardial infarction patients with Behcet’s disease, and in an age and sex-matched control group for each patients group. On the other hand, we assessed the association between levels of GlcCer, a glycolipid with anticoagulant activity, activated PC (APC) and the risk of VTE. The UGCG is the enzyme that synthesizes GlcCer, so we evaluated if any mutation in the UGCG gene modify the risk of VTE. Our results were as follow: 1) carriers of the 20210A mutation and the A3 haplotype of EPCR have increased risk of VTE, probably due to the increased levels of soluble EPCR observed, associated with this haplotype; 2) Carriers of EPCR A1 and A3 have lower risk of premature myocardial infarction, probably due to the increased levels of APC and soluble EPCR observed, associated with these haplotypes; 3) Patients with Behçet disease present a lower risk for VTE in the presence of EPCR A1 and A3 haplotypes; 4) Patients with VTE carrying the TM 1418T allele have lower risk of VTE, probably due to an increased stability of the membrane-bound TM in the presence of this allele; 5) Decreased levels of GlcCer are an independent risk factor for VTE, potentiated by low levels of APC; 6) The presence of the ins10pb -222 in the UGCG gene, is associated with elevated levels of GlcCer and reduced risk of VTE. In conclusion, these results showed the role of the main mutations described in the proteins that form or regulate the PC pathway, such as EPCR, TM and GlcCer. These functions are mediated by the anticoagulant and cytoprotective properties of the APC and soluble EPCR in venous and arterial thrombosis.

La Enfermedad Celiaca (EC) es de origen multifactorial (gluten y otros factores ambientales no bien definidos) y poligénico. La predisposición genética viene dada por la tasa de concordancia entre familiares de primer grado (10%) y la tasa de concordancia entre gemelos monocigotos de hasta un 70%. Los genes del sistema HLA (antígeno Humano de Histocompatibilidad) case II han sido identificados como factores de riego genético claves en la susceptibilidad de la EC otorgándoles un 40% del riesgo genético global. En nuestra población española (Comunidad Valenciana) se analizó la asociación entre los genes HLA clase II y EC. En nuestra muestra se han estudiado a un total de 185 pacientes (que cumplían los criterios ESPGAN 1990 para el diagnóstico de la EC) y a sus familiares en primer grado. En nuestra población hemos encontrado asociación individual entre la EC y los antígenos de sistema HLA DRB1*03, DRB1*07, DRB3*, DQB1*02:01, DQB1*02:02 y DQA1*05:01, sin embargo, no encontramos asociación con los alelos DRB1*04, DQB1*03:02 ni DQA1*03:01-03, que codificarían para la molécula heterodímera DQ8. El 92.9% de los sujetos son portadores de DQ2 y el 69.7% de los pacientes presentan el haplotipo DRB1*03:01-DQB1*02:01-DQA1*05:01 (DR3-DQ2), existiendo un número importante de pacientes con el haplotipo DRB1*07:01-DQB1*02:02-DQA1*02:01/ DRB1*11-DQB1*03:01-DQA1*05:05 (DR7-DQ2/DR5-DQ7) que codificarían para la molécula heterodímera DQ2 en trans (18.9%). El 3.7% son positivos para DQ8 y negativos para DQ2. Únicamente 1.6% de todos los pacientes no porta alguno de haplotipos asociados clásicamente a la EC. Las combinaciones de los haplotipos DR3–DQ2 con DR7–DQ2, y DR7–DQ2 con DR5–DQ7, presenta 2 veces el riesgo comparado con cada haplotipo en homocigosis. En el test de independencia para el haplotipo DR3-DQ2 mostró que la susceptibilidad para la EC no se asocia de forma primaria con ninguno de los loci estudiados sino con el haplotipo completo. Por el contrario en el caso del haplotipo DR7-DQ2 la asociación con DRB1*07 es secundaria a DQB1/DQA1. El tipaje de los alelos HLA en la EC nos reporta un alto valor predictivo negativo siendo útil como guía para el despistaje de la EC en familiares y grupos de riesgo o en aquellos casos con dudas diagnósticas. No encontramos relación entre las diversas combinaciones de haplotipos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, grado de lesión o momento de debut. Si realizamos el estudio HLA en los familiares como despistaje de EC en un 22,7% se excluiría la enfermedad no precisando seguimiento clínico ni serológico. En el estudio del locus CTLA-4, existe una transmisión estadísticamente significativa mayor del alelo A frente al alelo G a los individuos afectos de enfermedad celíaca en el caso del marcador +49*A/G. / Coeliac Disease (CD) is a polygenic (multiple gene) and multifactorial (gluten and other still unidentified environmental factors) disease. Genetic predisposition to CD is illustrated by a high prevalence rate among first-degree relatives (10%) and a concordance rate of approximately 70% in monozygotic twins. Human leukocyte antigen (HLA) genes encoding class II molecules have been firmly identified as key genetic risk factors in CD, this region by its own is believed to confer up to 40% of the increased risk of CD. The association between HLA class II antigens and CD was analyzed in a Spanish population (Valencian Community). In our CD population (185 patients who fulfil ESPGAN criteria) we found iassociation between CD and the HLA alleles DRB1*03, DRB1*07, DRB3*, DQB1*02:01, DQB1*02:02 and DQA1*05:01 but no association with DRB1*04 and DQB1*0302 was noted. The 92.9% of the subjects were DQ2 being the main associated haplotype in a 69.7% of the cases DRB1*03–DQB1*0201–DQA1*0501(DR3–DQ2), followed by DRB1*07– DQB1*0202–DQA1*0201 (DR7–DQ2) haplotype, which is associated with DRB1*11–DQB1*0301–DQA1*0505 (DR5–DQ7) in an 18.9%. The combinations of DR3–DQ2 with DR7–DQ2, and DR7–DQ2 with DR5–DQ7, present a twofold risk compared with each haplotype in homozygosis. An independence test in DR3-DQ2 haplotype found that association with CD was attributable to the whole haplotype, but for DR7-DQ2 was secondary to DQB1/DQA1. There is no need of a double gene dosage to increase the risk. CD-associated alleles typing demonstrate a very high negative predictive value to exclude CD in risk groups. No relation between clinical manifestations, age of onset or mucosal damage degree could be related with any kind of haplotype combination. If HLA typing was performed among first degree relatives following up of 22, 5% of them could be excluded as they do not share the risks HLA haplotypes. In the evaluation of the CTLA 4 locus in our population we found a small but significant association with the SNP +49*A/G.

El envejecimiento humano está asociado a una pérdida de masa muscular que se inicia en la cuarta década de la vida con una pérdida de fuerza de un 1% al año y que se acelera con el transcurso de los años. Las causas del envejecimiento del organismo son complejas. Una amplia variedad de procesos se considera que están implicados en el declive de los distintos aparatos y sistemas con el paso de los años. Dentro los factores implicados en la pérdida de la funcionalidad del músculo esquelético podemos destacar: la muerte celular programada, el estrés oxidativo, las alteraciones en la síntesis de proteínas, la inflamación, las alteraciones hormonales, el desuso y las disfunción mitocondrial. El objetivo general de la presente tesis es determinar el posible papel de PGC- 1 (un coactivador transcripcional descubierto en 1998) en la prevención de los efectos del envejecimiento sobre la masa muscular, el contenido mitocondrial y la defensa antioxidante en animales de experimentación. Para el desarrollo de la presente tesis doctoral utilizamos un total de 24 ratas Wistar (12 jóvenes y 12 viejas) y 20 ratones C57BL/6J (10 silvestres y 10 deficientes de PGC-1 ). Los animales fueran divididos en dos grupos experimentales: entrenados y no entrenados. Los animales jóvenes y viejos realizaron un entrenamiento aeróbico de 3 semanas de duración, mientras que los ratones silvestres y deficientes PGC-1 realizaron un entrenamiento aeróbico de 5 semanas de duración. Transcurrido el período de entrenamiento los animales fueron sometidos a una prueba de resistencia y sacrificados. Los tejidos (distintos tipos musculares) y la sangre fueron extraídos y congelados. Se analizaron: la expresión de factores de transcripción relacionados con la biogénesis mitocondrial (PGC-1 , NRF-1 y Tfam), la expresión de proteínas marcadoras de contenido mitocondrial (citocromo c y citocromo c oxidasa), la expresión de factores miogénicos en el músculo esquelético (MioD y miogenina), la expresión de proteínas oxidadas en el músculo esquelético y en el plasma, la expresión de enzimas antioxidantes (catalasa y Mn-SOD) y el rendimiento físico de los animales. Nuestros resultados demuestran que el proceso de biogénesis mitocondrial se encuentra bloqueado en los animales viejos y deficientes en PGC-1 , lo que se manifiesta en una disminución del rendimiento aeróbico de estos animales. Las similitudes observadas entre el modelo de animales deficientes en PGC-1 y el modelo de animales viejos, indican que la disfuncionalidad de PGC-1 podría ser la causa de las alteraciones mitocondriales que se producen en el músculo esquelético durante el envejecimiento. En relación al proceso de miogénesis, nuestros resultados muestran un aumento en la expresión de la miogenina en el grupo de animales viejos, lo que consideramos se puede interpretar como una respuesta compensatoria para minimizar las pérdidas de células musculares asociadas al envejecimiento. En relación a la expresión de enzimas antioxidantes, la catalasa se encuentra aumentada en los músculos de animales viejos y deficientes en PGC-1 como respuesta al aumento de estrés oxidativo (en forma de proteínas carboniladas) encontrado en los músculos de ambos grupos experimentales. El principal hallazgo de nuestra investigación es que el entrenamiento de corta duración no supone un estímulo suficiente para la activación del proceso de biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético de los animales viejos. La escasa reactividad de PGC-1 al estímulo del ejercicio, requiere del estudio de estrategias alternativas (nutricionales y/o farmacológicas) para mejorar la inducción de este importante coactivador transcripcional y su aplicación en el tratamiento y prevención de la sarcopenia senil. / Human aging is associated with a loss of muscle mass that begins in the fourth decade of life with a loss of strength of 1% per year and is accelerated over the years. The causes of aging of the body are complex. A wide variety of processes are considered to be implicated in the decline of the various devices and systems over the years. Among the factors involved in the loss of skeletal muscle function can include: programmed cell death, oxidative stress, alterations in protein synthesis, inflammation, hormonal changes, disuse and mitochondria ldysfunction. The overall objective of this thesis is to determine the possible role of PGC- 1& (a transcriptional coactivator discovered in 1998) in preventing the effects of aging on muscle mass, mitochondrial content and antioxidative defense in experimental animals. The main finding of our research is that the short-term training is not a sufficient stimulus to activate the process of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle of old animals. The low reactivity of PGC-1& to the stimulus of exercise, requires the study of alternative strategies (nutritional and / or pharmacological) to improve the induction of this important transcriptional coactivator and its application in the treatment and prevention of senile sarcopenia.