Esta tesis se articula como compendio de publicaciones. En ella se incluyen tres estudios originales y una revisión que se enmarcan en una misma línea de investigación clínica enfocada a analizar la implementación de diferentes estrategias durante la ventilación mecánica invasiva de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda grave. Las maniobras estudiadas se han dirigido a la optimización individual de los parámetros ventilatorios, a la mejora del intercambio de gases y a la minimización los efectos de la carga mecánica asociados a la humidificación de los gases inspirados en el transcurso de la ventilación mecánica. En concreto, nos hemos centrado principalmente en tres aspectos. En primer lugar hemos estudiado los efectos fisiológicos agudos de las maniobras de reclutamiento alveolar (RM) a altas presiones de vía aérea en pacientes con lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). En segundo lugar, hemos evaluado los efectos en la mecánica respiratoria y el intercambio de gases del empleo de diferentes dispositivos de humidificación en la LPA y el SDRA. En tercer lugar hemos comparado los efectos de estos diferentes tipos de humidificación sobre la resistencia al flujo aéreo del tubo endotraqueal y el consecuente aumento del trabajo respiratorio durante la retirada de la ventilación mecánica. Los principales resultados obtenidos muestran que: - El uso de RM realizadas a altas presiones puede mejorar la oxigenación de los pacientes en fase precoz de la LPA y el SDRA. Sin embargo, la mecánica respiratoria puede empeorar de forma heterogénea y no predecible, tanto en términos de presiones meseta como en términos de compliancia pulmonar. Además, durante el procedimiento, se puede provocar inestabilidad hemodinámica importante. El uso de parámetros ventilatorios habituales que combinen niveles moderados de volumen circulante y presión positiva al final de la espiración hace innecesaria la indicación rutinaria de estas maniobras. - El simple cambio de los dispositivos de humidificación pasiva por sistemas de humidificación activa, es una estrategia sencilla y útil para disminuir el espacio muerto instrumental y, consecuentemente, los niveles de dióxido de carbono arteriales. Este efecto nos ha permitido disminuir el volumen respiratorio circulante pautado, con la consecuente disminución de la carga ventilatoria en nuestros pacientes. El análisis fisiopatológico de los cambios en la mecánica respiratoria tras la disminución del espacio muerto y la reducción del volumen circulante sugieren fuertemente una disminución de la sobredistensión alveolar. - La comparación del aumento de las resistencias del tubo endotraqueal causada por la adherencia de secreciones respiratorias en su interior durante la ventilación mecánica no muestra diferencias entre los pacientes humidificados con dispositivos activos y pasivos. Esto es así cuando la asignación del tipo de humidificación se realiza siguiendo las necesidades clínicas y mecánicas individuales de los pacientes. El aumento de la resistencia puede ser clínicamente limitante durante la fase de desconexión de la ventilación mecánica. Todos estos resultados han aportado datos clínicos relevantes para la comprensión de la fisiopatología de la insuficiencia respiratoria aguda grave en pacientes sometidos a ventilación mecánica. Además, los datos obtenidos en los estudios demuestran la aplicabilidad en la clínica rutinaria de las estrategias ventilatorias propuestas, habida cuenta de que se trata de técnicas que se pueden llevar a cabo en cualquier Servicio de Medicina Intensiva de forma sencilla, segura y a la cabecera de la cama. / This thesis is organized as a compendium of publications. It includes three original studies and a review paper. All of these papers follow the same line of clinical research. Such research analyzed different therapeutic strategies in patients with severe acute respiratory failure during invasive mechanical ventilation. Specifically, we mainly focused on three aspects. First we studied the acute physiological effects of lung recruitment maneuvers (RM) performed at high airway pressures in patients with acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Second, we evaluated the effects on respiratory mechanics and gas exchange of the use of different humidification devices in ALI and ARDS. Third, we compared the effects of these different types of humidification on the airflow resistance of the endotracheal tube and the consequent increased work of breathing during withdrawal of mechanical ventilation. The main results observed were: - The use of RM performed at high airway pressures may improve oxygenation of patients in early stage of ALI and ARDS. However, it may worsen respiratory mechanics in some. The response is heterogeneous and is unpredictable (in terms of plateau pressures and lung compliance). In addition, the RM procedure can cause significant hemodynamic instability. The use of ventilatory parameters that combine moderate levels of tidal volume and positive end-expiratory makes unnecessary the routine use of these maneuvers. - The change of a passive humidification device to an active humidification system is a simple and useful strategy to reduce the instrumental dead space and, consequently, the levels of arterial carbon dioxide. This effect allowed to decrease the tidal volume, with the consequent decrease in driving pressures. The analysis of changes in respiratory mechanics after instrumental dead space and tidal volume reduction strongly suggest a decrease in alveolar overdistension. - The increase in airflow resistance of the endotracheal tube caused by the adhesion of respiratory secretions adhesion during routine mechanical ventilation showed no difference between active and passive humidification devices. The increase in resistances, however, may be clinically relevant during the weaning phase of mechanical ventilation. All these results have provided relevant clinical data for the understanding of the pathophysiology of acute respiratory failure in patients undergoing mechanical ventilation. Furthermore, our results can be extrapolated to the routine practice of mechanical ventilation in every intensive care department.

Per les especials característiques de funcionament i d'organització dels serveis de urgència (SU) la comunicació metge-pacient pot ser especialment dificultosa en aquest àmbit. Considerant que és important que el pacient estigui correctament informat per tal d'obtenir una adequada eficiència del seu tractament, es va plantejar la realització de la present tesi amb dos objectius: primer, descriure com és la prescripció i la informació farmacològica en els SU del nostre entorn, i segon proposar i valorar unes mesures de intervenció, dirigides tant al pacient com al metge, amb la finalitat de augmentar la qualitat de la prescripció i de la informació en els SU. L'estudi es va realitzar en dos fases diferenciades:- Primera fase: estudi descriptiu transversal multicèntric en sis SU de la comarca del Vallès Occidental (Barcelona), cinc SU d'Atenció Primària (AP) de l'Institut Català de la Salut i un SU hospitalari de l'Hospital Parc Taulí de Sabadell, entre novembre de 1999 i juliol de 2000. En aquesta fase es va observar que en el 34,8% dels pacients (n=746) i en el 48,4% dels pacients (n=891), el metge no coneixia si el pacient era o no al·lèrgic a algun medicament o si estava o no prenent medicació concomitant, respectivament. Tanmateix, només en el 46,4% de las prescripcions analitzades (n=1.258), el pacient sabia tota la pauta del tractament prescrit en el SU. La informació es va obtenir, principalment, mitjançant enquestes realitzades als pacients.- Segona fase: estudi quasi-experimental d'intervenció controlat sense aleatorització on es valorava l'eficàcia de uns pòsters i fulls informatius dirigits bàsicament als pacients, en els SU d'AP, però que també podien actuar de recordatori pels metges. Els missatges a transmetre per aquests elements de comunicació eren que el pacient informés al metge del SUM sobre les seves al·lèrgies i sobre la medicació que ja estava prenent, a més a més de què s'assegurés de que entenia bé les instruccions que li donava el metge. El període de recollida de dades va ser entre octubre de 2002 i abril de 2003. Per valorar l'eficàcia de la intervenció es va realitzar la prova de Breslow-Day i Tarone. Els pòsters i fulls informatius es van mostrar clarament efectius en augmentar el coneixement del metge del SU sobre la medicació concomitant (grup intervenció disminució, referent a la primera fase, del 25% de pacients en què el metge desconeixia aquest fet, front a una disminució del 12,5% del grup control) i especialment efectius en augmentar la comprensió sobre la pauta del tractament prescrit por part del pacient (increment en el grup intervenció, referent a la primera fase, del 16,8% de las prescripcions en que hi havia un coneixement total de la posologia per part del pacient, comparat amb una disminució del 1% del grup control). Així, com a conclusions principals, el present estudi va posar de manifest que existeix un escàs coneixement per part del metge dels SU de les al·lèrgies i medicació concomitant dels pacients, a més a més de una insuficient comprensió del tractament prescrit per part del pacient. Els pòsters i fulls informatius han contribuït a disminuir el desconeixement del metge de l'historial farmacoterapèutic del pacient i a augmentar la comprensió total de la pauta del tractament per part del pacient. / Objective: To assess whether to distribute an informational poster/pamphlets to emergency services' patients may increase the knowledge of doctor about patients' allergy and concomitant medication and to increase the comprehension of patients about their prescription medication.Design: First phase: descriptive, cross-sectional, multicentric. Second phase: quasi-experimental, controlled, no randomized, multicentric.Setting: Five outpatient emergency services (ES) and one hospital ES in Vallès Occidental region (Barcelona).Participants: Patients with prescription medication seen at the ES between November of 1999 and July of 2000 (first phase), and between October of 2002 and April of 2003 (second phase).Intervention: To distribute the informational poster/pamphlets to intervention group patients.Main measurements: 1) Number of patients whom the doctor didn't know the patient's allergy and/or concomitant medication. 2) Number of prescriptions what the patient correctly identified prescription medication's dosage. The patients were interviewed. Statistical significance was examined by means chi-square test and Breslow-Day and Tarone test.Results: Data on 1233 patients, with an average age of 29 + 18 years, and 1766 prescription were collected. Compared with the first phase results, the intervention group decreased - 25,5% (IC95: 33,5-17,5) of patients whom the doctor didn't know the patient's concomitant medication and the control group decreased -12,5% (IC95: 19,8-5,2), p=0,024. Also, the intervention group incremented +16,8% (IC95: 9,8-23,8) of prescription what the patient correctly knew the prescription medication dosage and the control group decreased -1% (p<0,001).Conclusion: To distribute the informational poster/pamphlets to patients is effective to increase the patients' knowledge about their medication and to improve the doctors' information about concomitant medication of their patients.

OBJECTIU:Realitzar una intervenció educativa dirigida pel farmacèutic que incorpori l'aspecte de formació més l'accessibilitat a consultes, dins un model integrat de gestió de malalts crònics amb patologia cardiovascular, i demostrar que la mateixa pot millorar significativament els resultats en termes de salut i utilització de recursos sanitaris.MATERIAL I MÈTODE:L'estudi es va dissenyar com un seguiment de dos grups de pacients (intervenció i control) entre 65 i 85 anys, que estan sent controlats pel seu metge de família en dues Àrees Bàsiques de Salut de Barcelona.L'avaluació del grau de coneixement i l'adherència al tractament, s'ha fet mitjançant un qüestionari que s'ha passat a la població estudiada a l'inici, meitat i final de l'estudi. Això ha permès avaluar el canvi d'actitud, la utilització de recursos i el control de la malaltia després de les intervencions fetes. Inicialment es van identificar 730 pacients amb els criteris d'inclusió establerts, que es reduïren a 387 en aplicar els criteris d'exclusió.RESULTATS I CONCLUSIONS:En el grup inicial de pacients candidats es varen detectar 236 problemes relacionats amb els medicaments PRM (32%): 14 Duplicitats terapèutiques (2.3%); 84 Interaccions de rellevància clínica (14%), i 138 Fàrmacs no recomanats per a la gent gran. Això va motivar canvis en el tractament d'acord amb el seu metge, la qual cosa va reduir en un 85% aquesta xifra. La intervenció educativa va ser dirigida pel farmacèutic i realitzada per l'equip d'infermeria. La mateixa contemplava la correcta administració del medicament però també el perquè de la seva indicació. Es va demostrar que la mateixa va augmentar el coneixement en el grup intervenció en 10 punts percentuals, fet que es traduí en un canvi en l'actitud del pacient vers el seu tractament, millorant l'adherència en 34 punts %.La utilització de recursos sanitaris va disminuir de forma significativa. Així, després de la primera intervenció educativa la diferència en la utilització de recursos entre el grup control i el grup intervenció era de 42 punts percentuals (66% el grup control i 24% el grup intervenció). Aquesta disminució, per al grup intervenció, és especialment notable en el cas de les visites al metge de capçalera (disminució del 50% en les visites a partir de la segona intervenció realitzada).Els resultats de l'estudi permeten concloure que la intervenció educativa, beneficia als pacients en millorar el coneixement, l'adherència i reduir el nombre d'aguditzacions del seu procés clínic; però també és positiva per al conjunt del sistema sanitari, en reduir la utilització de recursos emprats per aquests pacients.El farmacèutic té un paper important com a professional sanitari integrat en els nous models de gestió de pacients amb malalties cròniques. / OBJECTIVES: To carry out an educational intervention coordinated by a pharmacist that integrates instruction and facilitated consultation in the context of an integrated care model for chronic patients suffering from cardiovascular conditions.To demonstrate that such intervention can significantly improve the outcomes related to health status and use of health resources. METHODS:This follow-up study involved two groups (intervention and control) of patients aged 65-85 regularly monitored by the general practitioner and belonging to two Basic Health Units of Barcelona.Level of knowledge and adherence to treatment was assessed through questionnaires administered at the start, middle and end of the study. This provided information on changes in attitude, use of resources and management of the condition after the intervention. From the original 730 candidates identified according to the inclusion criteria, 387 patients were finally enrolled in the study after considering the reasons for exclusion.RESULTS AND CONCLUSIONS:In the initial group of candidates, 236 drug-related problems (DRP) (32%) were found corresponding to 14 treatment duplicities (2.3%), 84 clinically significant interactions (14%) and 138 cases of medicines not indicated in elders. This prompted changes in the indicated treatment that were agreed with each patient's general practitioner, thus reducing the initial number of PRM cases by 85%. The educational intervention was directed by the pharmacist and executed by the team of nurses. It included the appropriateness of the indication of the medicine but also the reason for the indication. Results showed that the intervention group increased the knowledge by 10 percentage points, a fact that was linked to a change in patient's attitude towards the treatment, increasing adherence by 34 percentage points.The use of health resources significantly decreased. Thus, after the first educational intervention, a difference of 42 percentage points was observed between the two groups (66% control group, 24% intervention group). In the case of the intervention group, this reduction is especially notable in the case of the number of appointments with the general practitioner (50% reduction after the 2nd intervention).The results of the study allow concluding that the educational intervention benefits patients since improves knowledge, adherence and diminishes the number of exacerbation of their condition. But it has also a positive effect for the health system as a whole due to the reduction in the use of services demanded by these patients.The pharmacist plays an important role as a health professional integrated into the new models of chronic patients' management.

OBJETIVO GENERAL:Aportar conocimiento, mediante la integración de la edad y el género en los sistemas de información, del patrón de uso de medicamentos y cuantificar la influencia de estos factores sobre la prescripción de medicamentos, con la finalidad de identificar áreas de mejora en los estándares de prescripción en el ámbito de la atención primaria del Institut Català de la Salut.OBJETIVOS ESPECÍFICOS:- Determinar la prevalencia de utilización de medicamentos y productos sanitarios por grupos de edad y género.- Analizar el patrón de utilización de medicamentos y productos sanitarios. - Identificar la influencia que tiene la edad y el género en el conjunto de la prescripción de medicamentos y productos sanitarios.- Identificar la influencia que tiene la edad y el género en los grupos terapéuticos.METODOLOGÍA:Estudio descriptivo transversal. Se incluyó en el análisis los registros de facturación de recetas asociado a los datos administrativos del paciente (edad y género), de un total de 5.474.274 pacientes asignados, durante el período de 1 de enero a 31 de diciembre de 2002. Se establecieron 20 categorías edad-género. Las variables estudiadas fueron la edad, el género, el número de prescripciones y el coste. Pruebas estadísticas: Análisis de la varianza; modelo de regresión de Poisson ajustado por edad y género para el cálculo del riesgo relativo del número de prescripciones por paciente; modelo de regresión lineal multivariable para determinar la asociación entre el coste promedio por paciente, la edad y el género.RESULTADOS:La prevalencia de uso de medicamentos fue del 74,5% (mujeres 80,9; hombres 67,8). Fue más elevada en los grupos de 0-4 años, y en los &#8805;55 años. La edad resultó ser más significativa (p<0.001) que el género (p<0.05). Los grupos terapéuticos más utilizados fueron analgésicos (30,5%), antiinflamatorios no esteroidales (28,4%), antiulcerosos (14,4%), ansiolíticos (13,8%), expectorantes y mucolíticos (12,6%) y la asociación amoxicilina-ác. clavulánico (11,5%). Se observaron diferencias significativas por grupos de edad y género (p<0,0001). Se observó mayor prevalencia de utilización de antidepresivos y ansiolíticos en las mujeres comparado con los hombres. Esto aún fue más notable en los grupos de edad de 35-44, 45-54, y 55-64 años.El riesgo de prescripción fue un 23% más elevado en las mujeres que en los hombres (RR 1,23, IC95% 1,11-1,37, p<0.001). Respecto a los costes, éstos variaron por grupos de edad, de 1-19,7 veces respecto al grupo de referencia (0-4 años). El número de prescripciones y los costes por paciente asignado se incrementaron con la edad, en particular a partir de los 64 años, en donde fueron muy superiores a cualquier otro grupo de edad. Esta misma tendencia se observó en el análisis a nivel de los grupos terapéuticos, con la excepción del grupo de edad de 0-4 años. El incremento fue más pronunciado a las edades de 55-84 años, en la mayoría de grupos terapéuticos, siendo el cardiovascular el grupo que presentó el mayor coste por paciente y la mayor variación entre grupos de edad. Se observaron diferencias en el coste medio por paciente asignado entre hombres y mujeres en el sistema nervioso central, el músculo-esquelético y tracto alimentario y metabolismo. CONCLUSIONES:Se confirmó la edad y el género como condicionantes de los patrones de prescripción en el ámbito de la atención primaria del Institut Català de la Salut. La variabilidad observada en el número de prescripciones y en los costes por paciente asignado en los diferentes grupos de edad y grupos terapéuticos sugiere la conveniencia de realizar ajustes por edad y género en los procesos de evaluación de la prescripción en la atención primaria. / To determine the prevalence and usage patterns of prescription drugs according to patients' age and gender, and to identify their relative importance in the prescription costs, in primary health care within the Catalan Health Institute.METHODS:This was a cross-sectional study using computerized pharmacy dispensing records for 5 474 274 members registered, during 2002. Twenty age-gender categories were established. Use of a drug group was defined as filling at least one prescription. The variables studied were age, gender, number of prescriptions and net cost. The prevalence of use, the number of prescriptions and cost issued to each age category were reported.RESULTS:The overall prevalence of drug use was 74.53% (women 80.9%, men 67.8%). This was higher in the group of 0-4 year-olds, and in the &#8805; 55 year-olds. Age (P < 0.001) produced a statistically more significant effect than gender (P<0.05).The most used therapeutic groups were analgesics (30.5%), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (28.4%), antiulcer drugs (14.4%), anxiolytics (13.8%), expectorants and mucolytics and amoxicillin-clavulanate (11.5%). The number of prescriptions and costs per patient rose with age and showed great variation in the use of these groups for patients in different age groups. The risk of prescription in women was 23% higher than in men (RR 1.23, 95% CI 1.11, 1.37, P < 0.001).The prescribing based rates / cost for specific therapeutic groups showed great variation in their use in different age-gender group. For the majority of therapeutic groups the prescription rates increased with age, except for the 0 to 4 year-old age group. This increase was much more pronounced in the groups ranged from 55 to 84, across all the therapeutic groups, but particularly so for men in the cardiovascular system group and women in the nervous system.CONCLUSIONS:The majority of subjects were exposed to one or more drugs. The variability in the number of prescriptions and in the prescribing cost per patient between the different age groups suggests that adjustments should be made for age in practitioners' prescription evaluation processes in primary health care.

Tesi realitzada a l'Institut de Ciència dels Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC) / El proyecto de investigación presentado en esta Tesis tiene como principal objetivo establecer el efecto de las monocapas auto-ensambladas (SAMs) quirales en la nucleación y crecimiento cristalino de compuestos orgánicos, y encontrar las condiciones ideales para favorecer la nucleación heterogénea y su consecuente crecimiento cristalino. La investigación realizada detalla el estudio realizado para conseguir la cristalización controlada sobre superficies funcionalizadas de determinados compuestos quirales y sales diastereoméricas. Para ello se realizaron estudios de cristalización de mencionados compuestos sobre diferentes superficies funcionalizadas. El estudio de la cristalización controlada sobre superficies funcionalizadas comienza por la funcionalización de dicha superficie con phencyphos 4-metilentiol, la cual proporcionara resultados muy prometedores debido a su influencia, demostrada en esta tesis, sobre el proceso de cristalización. La cristalización de phencyphos sobre SAMs de este compuesto, no es controlada y presenta diferentes orientaciones. El disolvente es crucial ya que tiene una enorme influencia en el proceso, según el disolvente empleado en la cristalización de phencyphos sobre superficies funcionalizadas, en el caso de usar isopropanol se obtienen los cristales ramificados, un crecimiento muy peculiar. El método conocido como impresión por microcontacto (microcontact printing en inglés) ofrece un sistema en la superficie que permite favorecer el transporte de masa hacia la zona deseada de la superficie. Las cristalizaciones sobre superficies micropaternadas, tanto de phencyphos como de la sal diastereomérica (p-metilphencyphos y feniletilamina) se han conseguido controlar tras un estudio detallado del efecto del disolvente, el tiempo de la superficie en la disolución, la forma del patrón en superficie, los tioles combinados en superficie y la velocidad de evaporación. / The research presented in this Thesis has as the main objective of the establish the effect of chiral self-assembled monolayers (SAMs) on the nucleation and the crystal growth of organic compound, and find conditions which favour heterogeneous nucleation and subsequent growth. The possibility to control crystallization processes using self-assembled monolayers is an extremely interesting and promising approach in organic materials. This control has achieved by the use of inorganic crystalline substrates where nucleation is induced via epitaxy, although organic single crystals and SAMs have been used to control the polymorphic selectivity of the compound to crystallize, which is based on the lattice match between the molecular cluster and crystalline substrate terraces. According to this concept, SAMs have been used as controlled nucleation centres. This research describes the study in order to achieve the controlled crystallization of the compound phencyphos and diastereomeric salts on functionalized surfaces, and shows the differences between homogenous SAMs and combined SAMs (Microcontact printing method). The controlled crystallisation study starts with the formation of SAMs on gold with a novel chiral thiol, which has potential for nucleating crystal growth, (phencyphos 4-methylenthiol, PMT), and the crystallisation of phencyphos on them. The functionalisation of gold with monolayers of this compound has provided significant results due to its demonstrated influence in the crystallisation process. Thus, the successful functionalisation of the gold substrate by this resolving agent type molecule provided the chiral property to the self-assembled monolayer on gold. Phencyphos crystallises on PMT monolayer following different orientations and grow off the surface; depending on the solvent used these crystals grow as branched crystals (in isopropanol) on the functionalised surface. The microcontact printing method favours the mass transport to the desired thiol, minimizing evaporation effect at small scale. The surface combined of PMT and dodecanethiol has been the key for the development of surfaces which can induce the nucleation process on surface. On micropatterned surfaces, phencyphos crystallizes following a preferential orientation. Crystal growth is highly depending on the solvent used to crystalize phencyphos. The same enantiomer of phencyphos crystallized in different solvent (Chloroform and Isopropanol), yield different crystal growth, because the heterogeneous nucleation is effective when the solvent is allowed to evaporate slowly from the surface, allowing good mass transport to the desired regions. The diastereomeric salt most studied and presented here is the one formed by a phencyphos derivate, p-methyl phencyphos which provides a pair of crystalline salts with chiral amines. X-ray crystal structure of this diastereomeric salt reveal 10-membered rings constructed through hydrogen bonds, in which two ammonium groups formally replace phencyphos molecules seen in the phencyphos hydrate structure. The hydrogen bonds are strong and provide several polar faces to the crystalline structure, thus diastereomeric salts should have their crystals templated easily on polar SAM. There are several parameters that also have a dramatic influence on the crystallisation process such as the pattern shape and size which are critical. Thus the motif size which presents better results of favour the nucleation is for dots of 5 μm diameter spaced by 10 μm, for both crystallisation systems. The Dutch resolution has been also studied on micropatterned surfaces. The complexity of the family type crystallisation will require the development of specific additives to favour heterogeneous nucleation.

El cáncer infantil constituye un problema de salud mundial. El desarrollo de nuevos antineoplásicos y nuevos métodos para la planificación del tratamiento de radioterapia, han logrado aumentar la sobrevida, hasta en un 90% a más de 5 años en algunos tipos de tumores. La radioterapia es una modalidad de tratamiento importante en los niños con cáncer. Los efectos del tratamiento con radiaciones pueden ser evidentes inmediatamente después de finalizar el tratamiento con radioterapia o décadas después, por lo que no dejan de ser preocupantes los efectos secundarios de la radioterapia. La planificación del tratamiento debe ser meticulosa, logrando el control local del tumor con una mínima irradiación a tejidos normales. Algunas instituciones han iniciado a utilizar el PET para la planificación del tratamiento con radioterapia ya que provee datos basados en el metabolismo del tumor que aportan datos extras acerca del volumen a radiar. En pacientes pediátricos se requieren estudios que comparen las diferencias entre los volúmenes blanco con la utilización de TAC vs. Integración de imágenes PET/TAC. Métodos: Se seleccionaron pacientes menores de 21 años, con diagnóstico de enfermedad de Hodgkin (EH); que contaran con PET/TAC de estadiaje y que hubieran recibido radioterapia supradiafragmática incluyendo mediastino. Posterior a que los pacientes finalizaron el tratamiento de radioterapia (planificado en base a la TAC de diagnóstico), se realizo una nueva planificación del tratamiento de radioterapia, delimitando los volúmenes tumorales en base a la integración de imágenes PET/TAC, se realizaron nuevas dosimetrías y se realizo la comparación de la dosimetría de planificación en base a la TAC diagnóstica vs. La planificación realizada en base a la integración PET/TAC. Resultados: Se analizaron 22 pacientes pediátricos con un promedio de edad de 15 años, con EH y afectación ganglionar supradiafragmática incluyendo mediastino. Los 22 pacientes recibieron tratamiento multimodal con quimioterapia sistémica y RT. En todos los casos la RT se aplico posterior a la aplicación de tratamiento con quimioterapia. La dosis de radiación total aplicada fue en promedio de 23.3 Gy con un fraccionamiento de 1.8-2 Gy por día, 5 días a la semana. En 16 pacientes el volumen delimitado por PET/TAC fue mayor al delimitado por PET. En 8 de estos pacientes se detecto enfermedad en zonas que no fueron detectadas por TAC (4 en región cervical, 2 en región supraclavicular, 1 en región de mediastino y uno en región axilar). En 6 pacientes el volumen delimitado en base a la PET/TAC fue menor que el delimitado en base a la TAC. El volumen blanco promedio del PTV delimitado por TAC fue de 501.4 cm3 y el volumen promedio del PTV delimitado en base a la PET/TAC fue de 644.8 cm3.diferencia estadísticamente significativa. (p < 0.001). El volumen promedio coincidente entre el PTV basado en TAC y el PTV basado en PET/TAC fue de 360.5 cm3, el volumen promedio no coincidente se cuantifico en 360.5 cm3. La diferencia entre el volumen coincidente con el volumen del PTV basado en TAC y en PET/TAC fue estadísticamente significativa (p<0.001). Al analizar las dosis de radiación a los órganos críticos, se observó que el corazón, la glándula tiroides y la médula espinal recibían en mayor porcentaje de su volumen 5 Gy, 10Gy y 15 Gy, y que a la dosis de 20 Gy nuevamente corazón, fue de los órganos más afectados. EL pulmón izquierdo recibió 20Gy a un 14% de su volumen y el pulmón derecho a 11% de su volumen. En la planificación de RT basada en PET/TAC se encontró que en general los órganos críticos recibían irradiación mayor en mayor porcentaje de su volumen. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. / Childhood cancer is a worldwide health problem. The development of new antineoplastic and new methods for radiation treatment planning, have managed to increase survival, up to 90% over 5 years in some types of tumors. Radiotherapy is an important treatment modality in children with cancer. The effects of radiation therapy may be evident immediately after completion of treatment with radiotherapy or decades later, so that they are still worrisome side effects of radiotherapy. Treatment planning must be meticulous, achieving local tumor control with minimal normal tissue irradiation. Some institutions have begun to use PET for radiotherapy treatment planning as it provides data based on tumor metabolism that provide additional data about the volume to radiate. In pediatric studies are needed to compare the differences between the target volumes with the use of TAC vs. Image Integration PET / CT. Methods: We selected patients younger than 21 years, diagnosed with Hodgkin's disease (HD) to count with PET / CT staging and who had received supradiaphragmatic radiotherapy including mediastinum. After the patients completed radiation treatment (planned on the basis of CT diagnosis), we made a new radiotherapy treatment planning and identified the tumor volumes based on the integration of imaging PET / CT, there were new dosimetry and were compared dosimetry planning based on diagnostic CT vs. The planning dosimetry based on the integration PET / CT. Results: We analyzed 22 paediatric patients with a mean age of 15 years with EH and supradiaphragmatic including mediastinal lymph node involvement. The 22 patients received multimode treatment with systemic chemotherapy and RT. In all cases, the RT was applied after application of chemotherapy. The total applied radiation dose averaged 23.3 Gy with a fractionation of 1.8-2 Gy per day, 5 days a week. In 16 patients a limited volume by PET / CT was higher than defined by PET. In 8 of these patients disease was detected in areas that were not detected by CT (4 in cervical region, 2 in supraclavicular region, mediastinum region 1 and one axillary). In 6 patients a limited volume based on PET / CT was lower than the defined based on the TAC. The average target volume defined by CT PTV was 501.4 cm3 and the average volume of PTV defined on the basis of PET / CT was 644.8 cm3.diferencia statistically significant. (p <0.001). In analyzing the radiation doses to critical organs, it was observed that the heart, thyroid and spinal cord received greater percentage of its volume 5 Gy, 10Gy and 15 Gy, and that a dose of 20 Gy heart again, was the most affected organs. The left lung received 20Gy to 14% of its volume and the right lung to 11% by volume. In RT planning based on PET / CT was found that in general the critical organs received more radiation in a greater percentage of its volume. These differences were statistically significant.

La nistatina es un polieno macrólido, antifúngico de amplio espectro, restringido en principio al uso tópico, debido a su toxicidad tras administración sistémica. Los objetivos de este trabajo son el diseño, desarrollo y optimización de una emulsión parenteral de nistatina apta para su administración por vía intravenosa. Se diseñó y optimizó un sistema de circuito cerrado que permitió la elaboración de las emulsiones lipídicas inyectables (ELI) por sonicación. La formulación resultante se compara con un producto comercial disponible en el mercado (Intralipid® 20%). Las condiciones de fabricación se optimizaron mediante un diseño factorial. Las formulaciones se evaluaron en términos de parámetros físico-químicos, estabilidad, perfil de liberación y l actividad antimicrobiana. Los valores de tamaño medio de gota oscilaron entre 192,5 y 143,0 nm, el índice de polidispersidad entre 0.170 y 0.135, el potencial zeta entre -46 y -44 mV, el pH entre 7.11 y 7.53 y el volumen (LD99) entre 580 y 670 nm. La formulación de nistatina seleccionada (NYS- ELI 4), integrada por aceite de soja (30%), lecitina de soja (2%), Solutol ® HS 15 (4%) y glicerol (2,25%) es físicamente estable durante al menos 60 días. Los estudios in vitro de liberación de fármaco de esta formulación sugieren un perfil de liberación sostenida, presentando además una actividad antimicrobiana más alta que el fármaco libre, por lo que se presenta como un potencial sistema de administración de fármacos para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas. / Nystatin is a polyene macrolide with broad antifungal spectrum restricted to topical use owing to its toxicity upon systemic administration. The aims of this work were the design, development and optimization of Nystatin loaded lipid emulsion for intravenous administration. A closed circuit system was designed to apply ultrasound during the elaboration of the lipid intravenous emulsions. Additionally a comparison with the commercially available Intralipid® 20% was also performed. Manufacturing conditions were optimized by a factorial design. Formulations were evaluated in term of physicochemical parameters, stability, release profile and antimicrobial activity. The average droplet size, polydispersity index, zeta-potential, pH and volume distribution values ranged between 192.5 and 143.0 nm, 0.170 and 0.135, -46 and -44 mV, 7.11 and 7.53, 580 and 670 nm, respectively. The selected nystatin loaded lipid intravenous emulsion (NYS-LIE54) consisted of soybean oil (30%), soybean lecithin (2%), Solutol® HS 15 (4%) and glycerol (2.25%) was stable for at least of 60 days. In vitro drug release studies of this formulation suggested a sustained release profile. Equally, NYS-LIE54 showed the best antimicrobial activity being higher than the free drug. Thus it could be a promising drug delivery system to treat systemic fungal infections.

El objetivo del presente trabajo es el diseño de un excipiente tecnoprocesado para compresión directa exento de lactosa en razón del handicap que supone, actualmente, su presencia en la mayoría de formulaciones de comprimidos. Excipiente que además presente una disgregación rápida que permita la vehiculación de fármacos tipo antiinflamatorios, analgésicos y antihipertensivos que requieren una rápida liberación con objeto de que esta fase del LADME no constituya una limitación para la consecución de una rápida acción terapéutica a nivel sistémico.La tecnología de la compresión directa presenta, entre otras ventajas, una simplificación de las fases operativas y en consecuencia ventajas económicas, cuando se aplica a nivel industrial. La elección de los diluyentes por compresión directa considera las características intrínsecas de los polvos (tamaño de partícula, forma, densidad aparente, y solubilidad) como las características necesarias para la elaboración de formas compactas. Una de las líneas de investigación actuales en este campo, se dirige hacia el desarrollo de excipientes tecnoprocesados, referenciados en la bibliografía anglosajona como "multipurpose excipients", o "co-processed excipients". Técnicamente, estos productos son granulados constituidos por mezclas de distintos componentes obtenidos por diferentes técnicas de granulación. La primera etapa en el diseño de un nuevo excipiente tecnoprocesado es la de determinar la composición cuali y quantitativa de sus componentes. Se propone la utilización de asociaciones fosfatodicálcico dihidratado/celulosa microcristalina ya que permiten compensar las deficiencias de compresibilidad del fosfato y las de capacidad de flujo de la celulosa y constituir composiciones "sinérgicas" que permitan conseguir las especificaciones requeridas y exigibles a un buen excipiente para compresión directa. En este sentido, se estudian en una primera fase, el comportamiento de diferentes mezclas físicas se caracterizan en cada caso determinando: ángulo de reposo, velocidad de deslizamiento e índices de Hausner y de Compresibilitat como parámetros reológicos. Se comprimen las diferentes mezclas, se estudia el ciclo de Heckel para cada una de ellas y por último se determinan los parámetros farmacotécnicos de los comprimidos obtenidos con las mismas. En paralelo se estudian las mezclas físicas anteriormente descritas sometidas a un proceso de granulación por vía húmeda con el objetivo de mejorar las características de las mismas. Estos granulados constituyen los primeros prototipos del proyecto. Este estudio preliminar permite seleccionar una serie de granulados con características reológicas adecuadas (elevada resistencia a la rotura, rápida disgregación y baja friabilidad) y que muestran su aptitud para la compresión en un amplio intervalo de fuerzas. En el proceso de obtención del prototipo de excipiente tecnoprocesado, a través de granulación húmeda, se involucran diferentes variables La utilización de métodos estadísticos de diseño experimental permiten optimizar el proceso.A partir de estos resultados se escogen las variables para el diseño estadístico de experiencias. Se optimizan los granulados elaborados en los estudios preliminares y obtenemos una primera propuesta de excipiente tecnoprocesado.Una vez determinadas las condiciones óptimas para el proceso de elaboración del excipiente tecnoprocesado, se escogen los dos lotes que se acercan más a las mismas con objeto estudiar el comportamiento del mismo cuando se le incorpora un trazador, en este caso se escoge la hidroclorotiazida como modelo de principio activo poco soluble en agua. / The aim of this study is the design of a coprocessed excipient for direct compression, free of lactose, because of the handicap that lactose supposes with its presence in most tablet formulations.This excipient must have furthermore, a fast disintegration for tablets containing antiinflammatory, analgesic and antihypertensives drugs that require a fast liberation so that this phase of the LADME does not constitute a limitation for the attainment of a rapid therapeutic action at systemic level.The potential advantages of tablet production by direct compaction are well known. The most striking feature of direct compaction is its apparent simplicity.The main aim of co-processing is to obtain a product with added value related to the functionality/price ratio. Development of co-processed directly compressible adjuvant starts with the selection of the excipients to be combined, their targeted proportion, and selection of preparation method to get an optimized product with desired physico-chemical parameters.The used excipients are dicalciumphosphate and microcrystalline cellulose in a proportion of 75-25% respectively. In the process of obtaining the coprocessed excipient prototype, through wet granulation, involves different variables. The use of statistical methods for experimental design allows the optimization of the process.Once determined the optimal conditions for the elaboration process of the coprocessed excipient, two lots are chosen, both with the best object of study behaviours. Then, the drug is added, in this case, the hydrochlorothiazide as a model of a poorly hydrosoluble water drug.

La investigació s'ha centrat en la preparació d'estructures basades en sals d'imidazoli que per tractament en medi bàsic puguin transformar-se en carbens N-heterocíclics (NHCs) i complexar metalls de transició proporcionant complexes organometàl·lics amb potencial aplicació com a catalitzadors homogenis. D'altra banda, els sistemes moleculars que incorporen sals d'imidazoli poden presentar capacitat per al reconeixement molecular d'anions d'interès en el camp biològic. Inicialment, es prepararen blocs fonamentals i mòduls moleculars de N-arilazoles, impedits estèricament, mitjançant reaccions d'acoblament catalitzades per coure entre halogenurs d'aril i imidazole, optimitzant-se els protocols sintètics pel 1,3-bis(imidazolil)benzè i alguns N-arilimidazoles descrits a la literatura. A partir d'aquests, s'han sintetitzat sals de bis(imidazoli). En primer lloc, es quaternitzaren els anells heteroaromàtics del 1,3-di(N-imidazolil)benzè incorporant altres funcionalitzacions que poguessin aportar punts d'ancoratge addicionals per a la formació de complexos organometàl·lics. Així, s'han sintetitzat les sals de bis(fosfino-imidazoli) i de bis(piridil-imidazoli) amb bons rendiments. Paral·lelament, es va plantejar augmentar la distància entre l'anell d'imidazoli i l'espaiador interanular aromàtic, inserint cadenes alquíliques de metilè, etilè i propilè, que proporcionen certa flexibilitat a la molècula. Es seleccionà com a espaiador el mesitilè donat que pot condicionar la disposició de les cadenes laterals de forma perpendicular al pla de l'anell aromàtic i aportar els electrons &#61552; necessaris per a l'estabilització dels complexos formats amb metalls de transició. En aquest sentit, s'han preparat les sals de bis(metilen-, etilen i propilen-imidazoli) per quaternització de N-alquil o N-arilimidazoles amb bons rendiments. Seguint amb la investigació de nous sistemes basats en sals d'imidazoli, s'han sintetitzat estructures en les que coexisteixen una unitat d'imidazoli i una unitat d'oxazolina, capaç d'aportar parells d'electrons per cedir al metall al formar complexos organometàl·lics i introduir estereocentres a la molècula. La preparació d'aquestes sals no fou fàcil donada la dificultat que representa la incorporació de dos heterocicles diferents a la mateixa molècula, tot i així s'ha desenvolupat una ruta sintètica eficient per a la seva preparació la qual ens permet obtenir sistemes d'oxazolina-imidazoli amb bons rendiments. El protocol sintètic utilitzat pot aplicar-se a altres sistemes quirals de potencial aplicació en síntesi asimètrica. Amb les sals d'oxazolinil-imidazoli, i altres bis(oxazolines) preparades, s'ha procedit a l'avaluació de la seva capacitat d'actuació com a lligands en sistemes catalítics front la reacció de Suzuki-Miyaura, generant el sistema catalític in situ amb acetat de pal·ladi. Els resultats mostren que els cations impedits estèricament són eficaços tant amb bromurs com amb clorurs d'aril, fins i tot utilitzant baixes proporcions de catalitzador. Per altra banda, també s'ha estudiat el comportament de les sals de bis(fosfino-imidazoli) i bis(piridil-imidazoli) en la reacció de Suzuki-Miyaura, però cap d'elles ha mostrat una activitat catalítica remarcable. També, s'han intentat preparar complexes de NHC-Ag i NHC-Pd d'algunes de les sals de bis(imidazoli) preparades. Així mateix, s'ha realitzat l'estudi estructural en estat gas per ESI-MS, i en dissolució per RMN-1H. A més, s'ha estudiat la velocitat d'intercanvi protó/deuteri del protó del C-2 de l'anell d'imidazoli en metanol deuterat, calculant-se la constant d'intercanvi sempre que el compost ho ha permès. El valor d'aquesta constant és indicativa de la facilitat que presenten els compostos estudiats per a formar carbens i de la influència que exerceix l'anió que acompanya a les sals d'imidazoli. La preparació i estudi de nous complexos organometàl·lics, així com l'avaluació de la capacitat d'aquests sistemes en el reconeixement molecular d'anions serà objecte d'estudis posteriors. La present Tesi Doctoral ha donat lloc, fins al moment de la seva defensa, a dues publicacions en revistes internacionals (Eur. J. Org. Chem., 2005, 1637-1643; Synthesis, 2007, en premsa) i a altres dues pendents d'enviament, a més dels resultats que s'obtinguin amb la profundització d'alguns aspectes inacabats. / Our investigation has been focused on imidazolium-based molecular structures, potential precursors of N-heterocyclic carbenes (NHCs) which have emerged as a relevant family of ancillary ligands in organometallic chemistry due to their practical applications in homogeneous catalysis, and in anion recognition chemistry which is of revelant interest to field of biology. Firstly, we pursued the synthesis of more or less sterically hindered N-arylazoles using a mild protocol for a Cu-catalyzed coupling reactions between aryl halides and imidazole optimizing the synthesis of 1,3-bis(imidazolyl)benzene and other N-arylimidazoles described in literature. Subsequently, 1,3-bis(N-imidazolyl)benzene heteroaromatic ring quaternization and incorporation of other funcionalizations that contribute additional anchorage points for the formation of organometallic complex afforded bis(phosphine-imidazolium) and bis(pyridyl-imidazolium) salts in good yields. Moreover, bis(methylene-, ethylene- and propylene-imidazolium) salts were prepared in good yields from quaternization with N-alkyl or N-arylimidazoles. In this case, a mesitylene spacer was selected because it can orientate lateral chain arrangement perpendicular in respect to the aromatic ring plane and contribute to organometallic complex stabilization. In addition, oxazolinyl-imidazolium salts were prepared using an efficient multistep sequence, which can be adapted to a variety of chiral frameworks with catalytic performance in asymmetric reactions. A Suzuki-Miyaura reaction was used to illustrate the activity of the catalyst systems produced in situ from these salts and palladium(II)acetate. Also, it has been studied the behaviour of bis(phosphine-imidazolium) and bis(pyridyl-imidazolium) salts as a polidentate ligand precursors. Finally, the structural study in the gas phase using ESI-MS and in solution by 1H-NMR has been carried out. Additionally, it has been observed the proton/deuterium exchange rate of imidazolium C-2 proton in methanol-d4, which indicates its acidity and the suitability of NHC formation. This Doctoral Thesis has resulted in the publication of two articles in international journals (Eur. J. Org. Chem.,2005, 1637-1643; Synthesis, 2007, in press) and also two further articles subject to acceptance.

Els entramats moleculars d'imidazoli-calix[4]arè constitueixen sistemes oligocatiònics macrocíclics amb un potencial atractiu en l'estudi de propietats a nivell supramolecular.Des de fa més de 20 anys la investigació en el nostre grup de reserca gira entorn de l'estudi de la química dels sistemes catiònics i oligocatiònics basats en sals d'imidazoli. Concretament, en la present Tesi Doctoral s'ha accedit a entramats moleculares d'imidazoli-calix[4]arè, la particular estructura química dels quals ha permés la formació de carbens N-heterocíclics (NHC), accedint, així, als nous complexos organometàl·lics de bis(carbè N-heterocíclic)-pal·ladi, a més, aquests darrers i els corresponents precursors, han estat valorats en reaccions d'acoblament creuat, essent la reacció de Suzuki-Miyaura seleccionada com a model, mostrant la seva eficiencia en front de cloro i bromoarens.Anàlogament, s'ha mostrat la seva capacitat en el reconeixement molecular d'anions, mitjançant el mètode de les titriacions per RMN de protó, i parells iònics, observant-se la cooperació en l'associació del parell iònic potassi-benzoat.Paral·lelament, s'ha sintetitzat una petita col·lecció de líquids iònics a temperatura ambient (RTILs) mitjançant un procediment innovador, basat en la utilització d'una resina de bescanvi iònic amb l'anió seleccionat mitjançant dos metodologies. Aquest estudi s'ha extès a altres sitemes catiònics i dicatiònics com són els derivats de bis(n-butilimidazoli)-calix[4]arè. / "IMIDAZOLIUM-CALIX[4]ARENE AS MOLECULAR FRAMEWORKS"TEXT:Imidazolium-calix[4]arene molecular scaffolds constitute oligocationics and macrocyclic compounds with a great potential towards the study of their own properties in Supramolecular Chemistry.For more than twenty years Prof. Ermitas Alcalde's research group has been working on the study of the chemistry of imidazolium-based frameworks. Specifically, in this Thesis we provide the synthesis of imidazolium-calix[4]arene molecular frameworks. Thanks to its own particular chemical structure, we have reported the synthesis of the bis(N-heterociclic carbenes) (NHC) as new bidentated ligands, carring out the preparation of the new bidentate palladium (II) complexes from the bis(imidazolium)-calix[4]arene salts. The Suzuki-Miyaura reaction was used to study their activity as catalyst, when they were prepared either in situ or from a well-defined complex, showing their effectiveness with chloro and bromoarenes.Analogously, as part of our ongoing research, we have described the anion binding properties of the dicationic bis(imidazolium) salts directly bonded to the upper rim of the calixarene structure then were studied by 1H NMR spectroscopic methods. In paralel, the hability of bis(imidazolium)-calixarene-crown-5 scaffold was examined in ion-pair binding. Remarkably, the cooperation effect in potassium-benzoate ion-pair binding of dicationic calix[4]arene-crown-5 was showed. On the other hand, a series of room temperature ionic liquids have been prepared by using an ion exchange resin with the anionic species selected by two methodologies. This study has been extended to another cationic and dicationic imidazolium frameworks as the bis(n-butylimidazolium)-calix[4]arene scaffold.