Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) b/d est un facteur de transcription impliqué dans l’activation de la voie d’oxydation des lipides qui possède également une fonction anti-inflammatoire. Étudié chez les macrophages, son rôle reste très peu connu dans d’autres cellules immunitaires comme les lymphocytes T. Nous avons généré un nouveau modèle murin où PPARb/d est surexprimé spécifiquement dans les lymphocytes T (souris Tg T-PPARb), afin d’étudier l’effet de sa surexpression sur le développement ainsi que la fonction des lymphocytes T grâce à deux types de challenges : métabolique et immunitaire. Nos résultats ont permis de mettre en évidence un rôle de PPARb/d dans le développement des lymphocytes T ab (blocage de leur développement) mais pas des lymphocytes T gd. On observe alors une diminution de 70% du nombre de lymphocytes T ab dans les organes lymphoïdes conduisant à une diminution du ratio de Lymphocytes T ab/gd. Les lymphocytes T ab qui arrivent tout de même à se développer ne surexpriment pas PPARb/d. Au cours d’un challenge métabolique (régime hyperlipidique), nous avons observé que les souris Tg T-PPARb sont partiellement protégées contre l’obésité. Elles présentent également une amélioration de leur phénotype métabolique (sensibilité à l’insuline et au glucose, stéatose hépatique) et inflammatoire (diminution de l’inflammation des dépôts de tissus adipeux). Au cours d’un challenge immunitaire (injection de LPS), nous observons une diminution du nombre de macrophages pro-inflammatoires M1 dans la cavité péritonéale des souris Tg T-PPARb dès 1h post-injection. Chez les souris contrôles, ce phénomène est visible à partir de 3h postinjection de LPS. Il semble ainsi que la réponse immunitaire des souris Tg T-PPARb soit plus précoce que celle des souris contrôles en réponse à un challenge immunitaire. En conclusion, la surexpression de PPARb spécifiquement dans les lymphocytes T semble provoquer une altération des populations de lymphocytes T ainsi qu’une potentielle modification de leur fonction qui pourraient expliquer que les souris Tg T-PPARb réagissent mieux que les souris contrôles lorsqu’elles sont soumises à différents types de challenges (immunitaire ou métabolique). / The Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) b/d is a transcription factor involved in the activation of the lipid oxidation pathway that also has an anti-inflammatory function. While well-studied in macrophages, its role in other immune cells like in T cells remains largely unknown. We have generated a new mouse model in which PPARb/d is specifically overexpressed in T cells (Tg T-PPARb mice) and studied the effect of its overexpression on the development and the function of T cells through two types of challenge: metabolic and immune. Our results show a role of PPARb/d in the development of ab T cells (blocking their development) but not gd T cells. There is then a 70% decrease in the number of ab T cells in lymphoid organs leading to a decrease in the ab/gd T cell ratio. ab T cells that are still able to develop do not overexpress PPARb/d. During a metabolic challenge (high fat diet), we observed that Tg T-PPARb mice are partially protected against high fat diet inducedobesity. They also show an improvement in their metabolic (insulin and glucose sensitivity, hepatic steatosis) and inflammatory phenotype (decrease in inflammation in adipose tissue depots). During an immune challenge (LPS injection), we observed a decrease in pro-inflammatory M1 macrophage number in the peritoneal cavity of Tg TPPARb mice at 1h post-injection. In control mice, this phenomenon is seen at 3h post-injection of LPS. Thus, it appears that the immune response in Tg T-PPARb mice is faster than the one in control mice in response to an immune challenge. In conclusion, PPARb/d overexpression specifically in T cells appears to cause an alteration in T cell population as well as a potential change in their function which could explain that Tg T-PPARb mice respond better than control mice when they are subjected to different types of challenges (immune or metabolic).

Obesity is very widespread and detrimental to health. Obesity brings with it many changes including heightened immune function, and a higher prevalence of major cardiovascular disorders, cancer, diabetes, and Alzheimer disease. Obesity is also associated with shortened lifespan. The detrimental effects of obesity are linked to the "metabolic syndrome", a broad range of changes in metabolic processes and immune function. As a first approximation, we agree with this formulation but we will then proceed to document some of its weaknesses. (i) Crude mortality rates increase with increasing body mass index (BMI) but as the BMI approaches the normal range, mortality rates reverse (the now classic "J-shaped curve") so that individuals with reduced BMI have elevated mortality. (ii) A multiplicity of medical and surgical conditions have been reported where short term and medium term outcomes are better for overweight patients. These conditions are placed under the heading of "obesity paradox". (iii) The medical community has introduced a binary system for the metabolic syndrome ---- yes, patient has it or no, the patient does not have it, despite the fact that all of the changes that are considered components of the metabolic syndrome are continuous variables. Our work is focused on sharpening focus and improving...

Obesity is very widespread and detrimental to health. Obesity brings with it many changes including heightened immune function, and a higher prevalence of major cardiovascular disorders, cancer, diabetes, and Alzheimer disease. Obesity is also associated with shortened lifespan. The detrimental effects of obesity are linked to the "metabolic syndrome", a broad range of changes in metabolic processes and immune function. As a first approximation, we agree with this formulation but we will then proceed to document some of its weaknesses. (i) Crude mortality rates increase with increasing body mass index (BMI) but as the BMI approaches the normal range, mortality rates reverse (the now classic "J-shaped curve") so that individuals with reduced BMI have elevated mortality. (ii) A multiplicity of medical and surgical conditions have been reported where short term and medium term outcomes are better for overweight patients. These conditions are placed under the heading of "obesity paradox". (iii) The medical community has introduced a binary system for the metabolic syndrome ---- yes, patient has it or no, the patient does not have it, despite the fact that all of the changes that are considered components of the metabolic syndrome are continuous variables. Our work is focused on sharpening focus and improving...

Dietary intervention remains a popular, albeit challenging, approach for combating obesity. In recent years, dietary interventions that increase consumption of medium-chain triglycerides (MCT) instead of long-chain triglycerides (LCT) have gained attention. Pre-clinical research has demonstrated that rats fed a high-fat diet (HFD) induce adiposity, but a dietary shift from LCT to MCT suppresses this effect. To date, the extent to which this effect operates via suppressed hyperphagia is not fully understood. In the present study, we sought to determine how consuming a HFD composed of different fat types affects energy intake, adiposity, and hippocampal brain-derived neurotropic factor (BDNF) levels. Rats were assigned to one of four diet groups – rat chow (CHOW), LCT-enriched HFD (LCT-HFD), MCT-enriched HFD (MCT-HFD), or coconut oil-enriched HFD (COCO-HFD), which composes a mixture of LCT and MCT. In Experiment 1, all animals were given <i>ad libitum</i> access to their assigned diet, whereas in Experiments 2 and 3, HFD-subjects were pair-fed to CHOW to prohibit hyperphagia. In Experiments 1 and 2, subjects were aged 20-24 weeks, whereas in Experiment 3, subjects were aged 10-11 weeks. Across experiments, we found that the effect of MCT consumption on suppressing HFD-induced adiposity is causally related to suppressed HFD-induced hyperphagia. Additionally, we failed to detect an effect of HFD consumption on hippocampal BDNF. Therefore, our findings did not support or oppose the hypothesis that MCT consumption attenuates HFD-induced BDNF deficiency. Future studies should focus on determining the causal relationship between MCT consumption, energy expenditure, and HFD-induced adiposity.

Le concept de programmation métabolique repose sur les études épidémiologiques pionnières menées par David Barker à la fin des années 1980 : une sous-nutrition maternelle durant la grossesse est un contributeur majeur au faible poids de naissance d’une part, et au développement du syndrome métabolique à l’âge adulte d’autre part. Ces dernières années, le concept de programmation métabolique a été étendu de l’état physiopathologique à l’état de santé. Le concept « Developmental Origins of Health and Disease » (DOHaD) postule que l’environnement périnatal (grossesse et allaitement) conditionne la physiologie de la descendance à long terme. Au delà d’une sous-nutrition périnatale, de nombreuses études expérimentales menées chez l’animal ont montré qu’un régime maternel hyperlipidique périnatal pouvait également entrainer des modifications métaboliques chez les descendants adultes.Au niveau central, le noyau arqué hypothalamique (ARC) est un régulateur important du métabolisme. L’environnement périnatal altère-t-il certaines régulations moléculaires dans l’ARC ? Chez les mammifères, l’expression du génome est modulée par de petits ARN d’une vingtaine de nucléotides, les microARN (miARN), inhibiteurs de la traduction des ARNm en protéines ou initiateurs de leur dégradation. Les miARN participent-ils à la régulation de l’expression génique dans l’ARC ? Un régime hyperlipidique modifie-t-il leur expression ? C’est l’hypothèse que j’ai testée au cours de ma thèse.Mon travail de thèse a consisté d’une part à caractériser physiologiquement un modèle de programmation métabolique par un régime maternel hyperlipidique chez le rat, et d’autre part à étudier les populations de miARN dans l’ARC de la descendance. Pour cela, des mères ont été nourries avec un régime équilibré ou différents régimes hyperlipidiques (HF1 et HF2) durant les périodes de gestation et lactation.Le régime maternel hyperlipidique HF1 entraine une hyperinsulinémie attestant une insulino-résistance qu’il soit donné durant la période périnatale ou à l’âge adulte. La conjonction d’un régime HF durant la période périnatale et à l’âge adulte entraine en plus une hyperglycémie.J’ai étudié la descendance de mères nourries avec le régime HF1 (mères HF) à cinq stades postnataux (P4, P8, P14, P21 et P28), un stade juvénile (P75) et un stade adulte (P216). J’ai également étudié l’éventuel effet additif d’un régime hyperlipidique donné à l’âge adulte.J’ai étudié les profils d’expression de plus de 500 miARN pour chaque ARC par la technologie de séquençage haut-débit. J’ai tout d’abord établi la cinétique d’expression des miARN de chacune de ces descendances. 10% à 20% des miARN montrent une différence d’expression supérieure à trois fois stade à stade. Ceci est vrai que les descendants soient nés de mères nourries avec le régime équilibré ou HF1. Le régime maternel HF1 montre peu d’impact sur les profils d’expressions de miARN à ces stades de développement précoces. A chaque stade, seuls 3% à 7% des miARN ont une expression statistiquement supérieure à trois fois. Ces données démontrent que les miARN présentent une expression robuste au cours du développement post-natal, c’est à dire durant la période de maturation des circuits neuronaux de l’ARC.Aucune différence n’est observée durant la période juvénile. Cependant à l’âge adulte, 8% des miARN ont une expression statistiquement supérieure à trois fois chez les descendants HF1. L’ensemble de ces résultats démontre que l’expression des miARN chez l’adulte, après une période de latence, reflète le contexte lipidique périnatal. L’expression des miARN de l’ARC, tout comme la sensibilité à l’insuline, est soumis à une programmation par le régime alimentaire maternel. / The concept of metabolic programming is based on the pioneering epidemiological studies realised by David Barker in the late 1980s : maternal undernutrition during pregnancy is a major contributor to low birth weight on one hand and the development of metabolic syndrome in adulthood on the other hand. In the last few years, the metabolic syndrom spreads to the“Developmental Origins of Health and Disease”(DOHaD) concept that postulates that the perinatal (pregnancy and lactation) environment influences the long term offspring’s physiology. Beyond the perinatal undernutrition impact, many experimental studies carried out on the animals have highlighted that a maternal perinatal high fat diet is responsible for metabolic disorders on the offspring.In the central nervous system, the arcuate nucleus (ARC) is an important regulator of metabolism. May an perinatal environment impares the molecular regulations in the ARC ? In the mammals, the genome expression is modulated by small RNAs of about twenty nucleotides, the microRNAs (miRNAs), that regulate, post-transcriptionnally, target mRNA degradation or translation. May the miARN participate to the gene expression regulation in the ARC ? May a high fat diet modify their expression ? This is the hypothesis tested in my thesis.My thesis work consisted on one hand to characterized a metabolic programming experimental model by a high fat maternal diet in the rat and on the other hand to study the miRNA populations of the ARC of the offspring. To this end, the dams were fed with a balanced or different high fat diet (HF1 and HF2) during gestation and lactation.The maternal HF1 diet lead to an hyperinsulinemia revealing the insulino-resistance when the diet is given during the perinatal periode or adulthood stages. The combination of a HF diet during the perinatal period and in adulthood leads to an hyperglycaemia.I have studied the offspring of dams fed HF1 (dams HF1) at five developmental stages (P4, P8, P14, P21 et P28), one juvenile stage (P75) and one adulthood stage (P216). I also studied the potential impact of an additionnal high fat diet given at adulthood stages.I have studied the expression pattern of over 500 miARN for each ARC by the high throughput sequencing technology. First of all, I have established the miARN expression kinetiks of each offspring. 10 percent to 20 percent of miARN have a fold-change more than 3 between stages. This is right for the offspring of HF dams or balanced dams. The maternal HF1 diet reveals few impacts on miRNA expression pattern during the early post-natal period. At each stages, only 3 percent to 7 percent of miARN have a fold-change more than 3. This results demonstating the high dynamics and robustness of miRNA populations in ARC at a time of maturation and circuitry organization of ARC neurons.No differences were observed during the juvenile period. However, in adulthood, 8% of miRNAs have a fold-change more than 3 in offspring HF1. All of these results demonstrating that the miARN expression of the adult, after a period of latence, reflects the perinatal lipidic context. The miARN expression of the ARC, as well as the insulin sensitivity, is submitted to a programming by a maternal diet.

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Abstract : Pro-inflammatory cytokines play a key role in pathogenesis of obesity and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). IL-15 is a pro-inflammatory cytokine, which signals through a receptor complex composed of the IL-15 receptor (IL-15R) alpha chain, the IL-2/IL-15R beta chain and the common gamma chain. The functions of IL-15 have been extensively described in immune cells but less is known about its functions in others tissues such as the liver. The aim of this thesis is to investigate the role of IL-15 in fatty liver disease. C57BL/6 wildtype (WT) and IL-15 knockout (Il15[superscript -/-]) mice were maintained on high fat diet (HFD) or normal control diet (NCD). After 16 weeks, body weight, liver mass, fat accumulation in the liver, serum lipid levels and gene expression in the liver were evaluated. Intrahepatic lymphocytes (IHL) were also analysed. Primary hepatocytes were stimulated with IL-15 and chemokines gene expression was studied. IHLs were examined in WT, Il15[superscript -/-] and Il15ra[superscript -/-], as well as in macrophage- and hepatocyte-specific Il15ra[superscript -/-] mice. We found that IL-15 deficiency prevents weight gain and accumulation of lipids in the liver. Circulating levels of cholesterol and non-esterified fatty acids were elevated in WT mice but not in Il15[superscript -/-] mice. Hepatic expression of chemokines such as Ccl2, Ccl5 and Cxcl10 was increased in WT mice under HFD, but not in Il15[superscript -/-] mice. The livers of Il15[superscript -/-] and Il15ra[superscript -/-] mice also showed decreased expression of Tnfa and iNOS, and macrophage markers Cd68 and F4/80. Accordingly, stimulation of primary hepatocytes with IL-15 induced chemokine gene expression in WT but not in Il15ra[superscript -/-] hepatocytes. Furthermore, hepatocyte-specific ablation of IL-15Rαreduced infiltration of NK and NKT cells in the liver, suggesting that IL15Rα expression in the hepatocytes is needed for the recruitment and/or maintenance of the NK cell population in the liver. In conclusion, IL-15 promotes fat accumulation in the liver, and this is associated with increased inflammatory response in the liver. Increased availability of IL-15 in obesity may stimulate hepatocytes to secrete chemokines that promote hepatic inflammation resulting in fatty liver disease. IL-15Rα expression in hepatocytes appears to play a role in the maintenance of NK, NKT and iNKT cells. // Résumé : Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle important dans la pathogenèse de l’obésité et la stéatose hépatique. L'IL-15 est une cytokine pro-inflammatoire qui est trans-présentée par l'IL-15Rα aux chaines IL-2/IL-15Rβ et γc. La fonction de l'IL-15 a été largement décrite dans les cellules immunitaires, mais ses fonctions dans d'autres tissus sont moins connues. Le but de ce mémoire est d'élucider le rôle de l'IL-15 dans la stéatose hépatique. Les souris C57BL/6 de type sauvage (WT) et Il15[indice supérieur -/-] ont été soumises à un régimehyperlipidique (HFD) ou à un régime normal. Après 16 semaines, le poids corporel, lamasse hépatique, l'accumulation de lipides dans le foie, les taux de lipides sériques et l'expression des différents gènes reliés à l’inflammation et au métabolisme dans le foie ont été évalués. Les lymphocytes intra-hépatiques (IHL) ont été également étudiés. Des hépatocytes primaires ont été stimulés avec IL-15, et l'expression génique de chimiokines a été déterminée. Les populations de IHLs ont été également caractérisées chez les souris WT, Il15[indice supérieur -/-] et Il15ra[indice supérieur -/-], ainsi que chez des souris dont la déficience dans l’expression d’IL-15Rα est ciblée aux macrophages ou aux hépatocytes. Nos résultats montrent que la déficience en IL-15 empêche l'accumulation de lipides dans le foie. Les taux de cholestérol et d’acides gras non estérifiés dans le sang étaient élevés chez les souris WT, mais pas chez les souris Il15[indice supérieur -/-]. L'expression hépatique des chimiokines Ccl2, Ccl5, Cxcl10 et des marqueurs de macrophages était augmentée chez les souris WT sous HFD, mais pas chez les souris Il15[indice supérieur -/-]. La stimulation des hépatocytes primaires avec l'IL-15 induit l'expression des gènes des chimiokines chez les hépatocytes WT, mais pas chez les Il15ra[indice supérieur -/-]. En outre, nous avons trouvé une infiltration réduite des cellules NK et NKT dans le foie des souris déficientes en Il15ra[indice supérieur -/-] dans les hépatocytes, ce qui suggère que l'expression d’IL15Rα chez les hépatocytes est nécessaire aurecrutement des cellules NK, NKT et / ou à leur maintien. En conclusion, nous proposons que l’IL-15 favorise l'accumulation de lipides dans le foie, et que ceci est associée à une réponse inflammatoire accrue. La disponibilité accrue de l'IL-15 dans l'obésité pourrait stimuler les hépatocytes à secréter des chimiokines ce qui favorise l'inflammation hépatique et conduirait à la stéatose hépatique. L’expression de l'IL-15Rα dans les hépatocytes semble jouer un rôle principal dans l’infiltration des cellules NK, NKT et iNKT dans le foie.

Background: The 22q11 deletion syndrome (22q11DS), also known as DiGeorge Syndrome, affects ~1/5000 live born children. Congenital heart defects (typically outflow tract and interrupted aortic arch) are present in 75% of individuals with 22q11DS and are the major cause of mortality. Other defects are cleft palate, thymus hypoplasia, inner ear defects and neuropsychiatric abnormalities. Df(16)1 mice carry a ~1 Mb hemizygous deletion on mouse chromosome 16 in a region syntenic with 22q11 and phenocopies 22q11DS. TBX1 is a DNA-binding transcription factor located in this interval and is required for neural crest cell proliferation and migration and for cardiac development. TBX1 point mutations have been identified in patients with DiGeorge syndrome. Thus TBX1 is thought to be a major gene responsible for the cardiac phenotype in 22q11DS. A key unresolved issue is the mechanism of reduced penetrance of cardiac malformations. One possibility is environmental variation during cardiogenesis. A second possibility is that variation in the TBX1 protein interaction network results in variable penetrance of the phenotype. Mutations in TBX1 or interacting partners could affect the structure of this protein interaction network. Aim: The aim of this thesis is to characterize the molecular mechanism of TBX1 function using biochemical and genetic approaches and to define the role of environmental variation on the DiGeorge phenotype. Results First part. Interaction of Df(16)1 with high-fat maternal diet. To determine if a maternal high-fat diet affects the penetrance of cardiac and thymus malformations in the Df1 deletion mouse model, wild-type and Df1 heterozygous embryos from control and high-fat diet groups were analyzed. No significant difference in the penetrance or the severity of cardiac malformations between these groups was found. These results do not support the idea that change in the fat content of maternal diet affects phenotype in this model. Thus, it is possible that high-fat diet interacts specifically with left-right patterning rather than with the genetic control of pharyngeal arch development and neural crest cell migration and survival. Second part. George, a novel ENU induced mutation in Tbx1. The George mutation, identified and mapped to Chr16 between rs4161352 and D16Mit112, results in fully penetrant cleft palate, cardiac malformations (VSD, IAA, CAT), absent cochlea and abnormal semicircular canals, and absent thymus resembling the human DiGeorge phenotype. Tbx1 lies in this interval and sequencing identified a G > A point mutation in exon 3 which is predicted to cause a Arginine to Glutamine change at amino acid position 160. George fails to genetically complement a Tbx1 null allele, confirming that it is causative and that George is functionally a null allele. RT-PCR showed that the George mutation affects splicing, resulting in a transcript lacking exon 3. This causes the loss of 34 amino acids within the TBX1 T-box domain, thus predicting that it affects DNA binding. Transactivation assays show that while the R160Q amino acid substitution significantly reduces the transactivation capacity of TBX1, surprisingly the loss of exon 3 does not affect this function. Analysis of endogenous TBX1 in developing embryos by Western blot showed that the protein expression is absent or significantly reduced. This finding suggests that the observed George phenotype is caused primarily by a loss of TBX1 protein expression. Third part. Investigation of the protein interaction network surrounding TBX1. In order to get a better insight into the protein network surrounding TBX1, a TBX1 split renilla-luciferase protein complementation assay was set up which allowed to test the physical interaction between TBX1 and several putative interactors. It was found that GATA4, SMARCAD1, RBBP5 and PTDSR interact with wild-type TBX1 in HEK293T cells. The R160Q point mutation and the loss of exon 3 affect some of these interactions supporting the idea that variation in the protein interaction network may, at least in part, be responsible for the DGS phenotype.

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont l’amplitude et les répercussions sont de plus en plus préoccupantes dans le monde médical ou biomédical. Elle est associée à l’obésité, au syndrome métabolique et au diabète sucré de type II. La recherche de la thérapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisqu’aucun traitement n’est suffisamment efficace à ce jour. La présente étude fait le point sur de nouvelles possibilités de traitements qui se sont avérés efficaces pour contrer les différentes lésions métaboliques et cellulaires rencontrées dans un modèle in vivo chez le rat où le NASH est induit par l’ingestion d’une diète riche en gras. Cette étude démontre, tout d’abord, que les traitements durant six semaines avec l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et son dérivé le NCX 1000, possédant des propriétés donatrices de monoxyde d’azote, à doses équimolaires, protègent de manière équivalente le foie contre le stress oxydatif, l’hyperinsulinémie, l’inflammation et la fibrose causés par la stéatohépatite. De plus, la combinaison d’une plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulièrement au niveau des paramètres du stress oxydatif. Par ailleurs, l’étude illustre aussi que la silibinine, composé polyphénolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilisé en traitement pendant 5 semaines, possède un pouvoir hépatoprotecteur, des propriétés antioxydantes et un effet hypoinsulinémique dans ce modèle de stéatohépatite d’origine nutritionnelle. Le potentiel thérapeutique de ces composés en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui méritent de faire l’objet d’études cliniques poussées. / Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a serious liver condition related to the metabolic syndrome, obesity, and type II diabetes mellitus whose prevalence is drastically rising in developed countries and worldwide. Several remedies were investigated for the treatment of NASH but an efficient therapy has yet to be developed. In the present study, we explored novel therapeutic possibilities that were thought to be effective for the treatment of experimental high-fat diet-induced NASH the in rat. Our results show that a chronic six week treatment with a high dose of NCX 1000, a derivative of ursodeoxycholic acid (UDCA) with nitric oxide (NO) donating properties, is efficient at reversing steatosis, oxidative stress, inflammation, insulin resistance and fibrosis; major hallmarks of experimental NASH. We also demonstrated that the mother molecule, UDCA, is as efficacious in controlling the same parameters at equimolar doses. Moreover, our study demonstrates that NCX 1000 at lower doses can exert similar potent properties when combined with lipophilic antioxidants like vitamin E. On the other hand, we found that a 5-week treatment with silibinin, the major active component of milk thistle extract, improved liver steatosis and inflammation and decreased NASH-induced oxidative stress, insulin resistance, and fibrosis. These compounds have therefore the potential for being developed for the treatment of NASH. Clinical evidences are needed.