Orientadores: Vera Lucia Gil da Silva Lopes, Maricilda Palandi de Mello / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T04:28:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freitas_ErikaCristinaLopesBurronede_M.pdf: 6151764 bytes, checksum: 0f3baa2446e8049ec633d62c987a92a4 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Craniossinostose pode ser definida como a fusão prematura de uma ou mais suturas dos ossos chatos do crânio, afetando cerca de 0,4-1:1000 nascidos vivos. Mais de 100 síndromes diferentes com a presença de craniossinostose já foram descritas" sendo a maioria de transmissão autossômica dominante e expressividade variável. O diagnóstico clínico geralmente é dificultado pela sobreposição de sinais clínicos nas diversas síndromes. A morfogênese do crânio está relacionada a um complexo mecanismo de regulação gênica, do qual fazem parte os genes FGFR1, FGFR2, FGFR3, MSX2 e TWIST. Mutações nesses genes são causas conhecidas de craniossinostoses. Na intenção de se identificarem mutações nas principais regiões destes genes em indivíduos com craniossinostoses sindrômicas ou isoladas, 13 famílias e 8 casos isolados foram investigados. O protocolo de investigação incluiu avaliação dismorfológica e análise citogenética. A investigação molecular baseou-se num algoritmo previamente descrito e em revisão da literatura. Incluiu a busca pela mutação P252R do gene FGFR1, mutações nos exons 8 e 10 do gene FGFR2, a mutação P250R do gene FGFR3 , e mutações no exon 1 do gene TWIST. A mutação L154P no gene MSX2também foi investigada em indivíduos com forame parietal. Em um indivíduo com SSC foi encontrada uma alteração cromossômica envolvendo a região do gene TWIST (46, XX add 7(p21)). No gene FGFR2, mutações no exon 8" foram detectadas em 3/21, sendo que uma delas foi num caso de Apert, outra num caso de Pfeiffer tipo I e no terceiro, uma mutação nunca antes descrita na SSC (FGFR2 Q289P); mutações no exon 10 foram detectadas em 2/21, num caso de Crouzon e outro de Pfeiffer tipo 111.Uma família com SSC apresentava a mutação P250R no gene FGFR3 e 3 alterações foram encontradas no exon 1 do gene TWIST, sendo que todos os casos apresentavam SSC. Investigações no gene FGFR1 foram normais, assim como no gene MSX2. Dentre os indivíduos MCA, nenhuma alteração molecular foi encontrada nas regiões estudadas. Esse estudo reforça a heterogeneidade das craniossinostoses e sugere que sejam feitas investigações no gene FGFR2em casos de SSC. Futuros estudos poderão elucidar a etiologia dos casos de forame parietal e também dos casos MCA / Abstract: Craniosynostosis refers to the premature fusion of one or more of the cranial sutures, affecting about 0,4-1/1000 newborns. More than 100 distinct genetic syndromes with craniosynostosis have been described. Most of them exhibit autosomal dominant transmission and variable expressivity. Clinical diagnostic is also ofien difficulted by the overlapping features among different conditions. Maintenance of suture patency depends on regulating a complex array of factors, including FGFR1, FGFR2, FGFR3, MSX2 and TWIST. Mutations in these genes are know to cause craniosynostosis, the former by constitutive activation and the latter by haploinsufficiency. In order to identify mutations in the main regions of these genes in individuais with syndromic or isolated craniosynostosis, 13 families and 8 isolated cases were screened. The investigation protocol included dysmorphological evaluation and high resolution citogenetics analysis. Molecular investigation was based upon an algorrithm previously described and literature review. It included the P252R mutation of FGFR1, mutations in exon 8 and 10 of FGFR2 gene, P250R of FGFR3 gene, and mutations in exon 1 of TWIST gene. The mutation L154P in MSX2 were investigated in individuais with parietal foramina. One individual with SCS showed an chromosomal aberration involving the region of TWIST gene (46, XX add 7(p21». In FGFR2, mutations in exon 8 were detected in 4/21, including a previously undescribed one on SSC (FGFR2 Q289P); mutations in exon 10 were detected in 2/21. One family with SCS had a P250R FGFR3 mutation and 3 alterations in exon 1 of the TWIST gene. Investigations in FGFR1 were normal, as well as the MSX2 gene in individuais with parietal foramina. Among MCA individuais, no molecular abnormalities were found in the studied regions. This study reinforces the molecular heterogeneity of craniosynostosis and suggests the screening of FGFR2 gene as complementar step in SCS investigation. In the future, studies could elucidate the etiology of parietal foramina and MCA individuais herein evaluated. / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

Orientador: Débora Cristina Damasceno / Resumo: Introdução: O período de vida neonatal é considerado um período crítico para o desenvolvimento pancreático. Portanto, a administração de streptozotocin (STZ) após o nascimento causa necrose em células beta pancreáticas. Neste estudo utilizando modelo experimental de diabete induzido por STZ no período neonatal, os animais apresentaram recuperação parcial das células da ilhota pancreática, e diabete de intensidade moderada na vida adulta. Para melhor compreensão de como este mecanismo acontece nós investigamos a relação entre PDX-1, Ngn-3, BMP-2 e -7 em diferentes momentos ao longo do primeiro mês de vida. Materiais e método: Ratas fêmeas recém-nascidas receberam STZ no dia do nascimento para indução do diabetes, e as ratas controle receberam veículo. Os animais foram eutanaziados em diferentes momentos da vida: D5, D10, D15 e D30. O sangue foi coletado para dosagem de insulina e sérica e o pâncreas foi coletado e processado para analises imunoistoquimicas de PDX-1, Ki-67, Ngn-3, BMP-2 e -7 e co-localização de células imunomarcadas para insulina e glucagon. Resultados: Os animais diabéticos apresentaram umaporcentagem diminuída de PDX-1 nuclear (nos dias D5, D15 e D30), com aumento de células se proliferando aos 5 e 10 dias de vida e maior imunomarcação de Ngn-3 nuclear em todos os momentos nas células das ilhotas pancreáticas. Além disso, a proporção de imunomarcação para BMP-2 e BMP-7 foi aumentada nas células das ilhotas pancreáticas nos grupos diabéticos quando comparado a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: The neonatal period of life is a critical window for the pancreatic development. Then, as streptozotocin (STZ) administration after birth causes necrosis in beta (β)-pancreatic cell. In this STZ-induced diabetic model, the rats present a partial recovery of pancreatic islet cell, and mild diabetes status at adulthood. To better understand how this occur we investigate the relationship between PDX-1, Ngn-3, BMP-2 and -7 in different moments in first month of their life. Materials and method: Female newborn rats received STZ at birth for diabetes induction, and control received the vehicle. The animals were euthanized at different life days: D5, D10, D15, and D30. Blood was collected for insulin measurement and pancreas was collected and processed for immunohistochemical analysis of PDX-1, Ki-67, Ngn-3, BMP-2 and –7 and co-localization for labeling of insulin and glucagon. Results: The diabetic animals presented a lower immunostaining of PDX-1 (on D5, D15 and D30), a higher labeling of cell proliferation on D5 and D10 and higher immunostaining of nuclear Ngn-3 in all moments in pancreatic islet cell. Besides, the ratio for BMP-2 and –7 immunostaining was increased in pancreatic islet cell in diabetic groups compared to respective control. Conclusion: During neonatal period, PDX-1, Ngn-3, BMP-2 and –7 participate in intricate approach for physiological pancreatic remodeling in control and diabetic rats. However, diabetic animals present a reduced capability for β-cel... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

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O tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico na mulher adulta com hipopituitarismo inclui diversas alternativas terapêuticas de estrógenos e progestágenos, sendo a via oral a de menor custo e a de maior comodidade à paciente. A rota estrogênica oral, entretanto, exerce marcada influência sobre o eixo hormônio de crescimento/fator de crescimento insulinasímile número 1 (GH/IGF-1) nessas mulheres. O tratamento com estrógenos orais, concomitante ao uso de GH em pacientes com hipopituitarismo, antagoniza as ações biológicas do GH e agrava as anormalidades de composição corporal e o metabolismo em geral. Presume-se que o estrógeno oral iniba a secreção/produção de IGF-1 através de um efeito de primeira passagem hepática, causando um aumento da secreção de GH através de inibição do feedback negativo de IGF-1 em mulheres normais. Isso é demonstrado clinicamente por redução da massa magra, aumento da massa gorda, perfil lipídico aterogênico e prejuízo do bem-estar psicológico. Alguns estudos apontam que os progestágenos com ação androgênica revertem o efeito de diminuição dos níveis séricos de IGF-1 induzida pelos estrógenos orais. Progestágenos neutros não apresentam esse efeito, porém, quanto maior a potência androgênica, maior será a reversão do efeito de diminuição de IGF-1. Na presente revisão da literatura, serão abordados os aspectos clínicos da reposição com estrógenos e progestágenos nas mulheres com hipopituitarismo, suas interações nas outras deficiências hormonais, bem como o impacto do uso de estrógenos sobre as ações metabólicas do GH. / Treatment of hypogonadotropic hypogonadism in adult woman with hypopituitarism can include a wide range of estrogen and progestogen treatment alternatives, and oral administration is the route of least cost and greatest patient comfort. The oral estrogen route has a major impact on the growth hormone-insulin-like growth factor I (GH-IGF-I) axis. Oral estrogen therapy, when given concurrently with GH to patients with hypopituitarism, antagonizes the biological effects of GH treatment and aggravates the abnormalities of body composition and the metabolism in general. It is presumed that oral estrogen suppresses the secretion/production of IGF-1 by a hepatic first-pass mechanism, resulting in increased GH secretion by means of suppressing the IGF-I negative feedback that is present in healthy women. This is manifest clinically in reduced lean body mass, increased fat mass, an atherogenic lipid profile and damage to psychological well-being. Some studies have indicated that progestogens with androgenic actions reverse the effect of reduced serum IGF-1 levels that is induced by the oral estrogens. Neutral progestogens do not exert this effect, however the stronger the androgenic potential, the more the effect of reduced IGF-1 will be reversed. This bibliographical review will deal with the clinical aspects of estrogen and progestogen replacement in women with hypopituitarism, their interactions with other hormone deficiencies and the impact of estrogen treatment on the metabolic actions of GH.

O tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico na mulher adulta com hipopituitarismo inclui diversas alternativas terapêuticas de estrógenos e progestágenos, sendo a via oral a de menor custo e a de maior comodidade à paciente. A rota estrogênica oral, entretanto, exerce marcada influência sobre o eixo hormônio de crescimento/fator de crescimento insulinasímile número 1 (GH/IGF-1) nessas mulheres. O tratamento com estrógenos orais, concomitante ao uso de GH em pacientes com hipopituitarismo, antagoniza as ações biológicas do GH e agrava as anormalidades de composição corporal e o metabolismo em geral. Presume-se que o estrógeno oral iniba a secreção/produção de IGF-1 através de um efeito de primeira passagem hepática, causando um aumento da secreção de GH através de inibição do feedback negativo de IGF-1 em mulheres normais. Isso é demonstrado clinicamente por redução da massa magra, aumento da massa gorda, perfil lipídico aterogênico e prejuízo do bem-estar psicológico. Alguns estudos apontam que os progestágenos com ação androgênica revertem o efeito de diminuição dos níveis séricos de IGF-1 induzida pelos estrógenos orais. Progestágenos neutros não apresentam esse efeito, porém, quanto maior a potência androgênica, maior será a reversão do efeito de diminuição de IGF-1. Na presente revisão da literatura, serão abordados os aspectos clínicos da reposição com estrógenos e progestágenos nas mulheres com hipopituitarismo, suas interações nas outras deficiências hormonais, bem como o impacto do uso de estrógenos sobre as ações metabólicas do GH. / Treatment of hypogonadotropic hypogonadism in adult woman with hypopituitarism can include a wide range of estrogen and progestogen treatment alternatives, and oral administration is the route of least cost and greatest patient comfort. The oral estrogen route has a major impact on the growth hormone-insulin-like growth factor I (GH-IGF-I) axis. Oral estrogen therapy, when given concurrently with GH to patients with hypopituitarism, antagonizes the biological effects of GH treatment and aggravates the abnormalities of body composition and the metabolism in general. It is presumed that oral estrogen suppresses the secretion/production of IGF-1 by a hepatic first-pass mechanism, resulting in increased GH secretion by means of suppressing the IGF-I negative feedback that is present in healthy women. This is manifest clinically in reduced lean body mass, increased fat mass, an atherogenic lipid profile and damage to psychological well-being. Some studies have indicated that progestogens with androgenic actions reverse the effect of reduced serum IGF-1 levels that is induced by the oral estrogens. Neutral progestogens do not exert this effect, however the stronger the androgenic potential, the more the effect of reduced IGF-1 will be reversed. This bibliographical review will deal with the clinical aspects of estrogen and progestogen replacement in women with hypopituitarism, their interactions with other hormone deficiencies and the impact of estrogen treatment on the metabolic actions of GH.