La temperatura modula las propiedades electrofisiológicas del tejido cardíaco. El enfriamiento o calentamiento del miocardio en modelos animales se ha utilizado con distintos fines relacionados con la investigación de las arritmias cardíacas. Hasta el momento, las limitaciones en la metodología empleada no han posibilitado que las modificaciones térmicas de carácter regional en el epicardio fueran acompañadas de una cartografía eléctrica simultánea. Esta tesis pretende avanzar en este campo trabajando con modelos de corazón aislado y perfundido de conejo. Se ha desarrollado un dispositivo con el que posteriormente se ha realizado la investigación: un electrodo multipolar de alta resolución con capacidad de modificar la temperatura epicárdica en la zona de registro. Se han determinado sus características técnicas y funcionales más relevantes. Se ha aplicado un protocolo experimental encaminado al estudio del efecto modulador de la temperatura sobre determinados parámetros electrofisiológicos. Se ha estudiado: el intervalo QT en ritmo sinusal, la aparición de respuestas repetitivas (despolarizaciones espontáneas) y la inducción de FV en condiciones de estimulación programada, y una vez instaurada la FV: la velocidad de conducción, la longitud de onda, la refractariedad ventricular, la complejidad de los mapas de activación epicárdica ventricular y la reversión de la arritmia mediante enfriamiento selectivo y gradual epicárdico. Los resultados muestran la viabilidad del dispositivo para este tipo de investigaciones. Ello ha posibilitado la inducción de heterogeneidades en la activación eléctrica del tejido: en ritmo sinusal el intervalo QT se prolongó con la hipotermia local y se redujo con la hipertermia; en condiciones de FV, la velocidad de conducción se enlenteció con el frío y se aceleró con el calor, los cambios de temperatura modularon la longitud de onda, el intervalo fibrilatorio y la refractariedad -estimada a partir del percentil 5 del intervalo fibrilatorio / Guill Ibáñez, A. (2012). Estudio de los efectos electrofisiológicos de la modificación local de la temperatura en un modelo experimental de corazón aislado mediante un electrodo específico de alta densidad con modulación térmica [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/16885 / Palancia

La influencia de la temperatura sobre la electrofisiología cardíaca es un hecho conocido, aunque los efectos de sus variaciones regionales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y sobre las características de la activación durante la fibrilación ventricular (FV) no han sido suficientemente investigados. En modelos experimentales, el análisis del efecto modulador ejercido por los cambios locales de temperatura puede aportar información sobre los mecanismos que sustentan la FV o los procedimientos encaminados a su control efectivo. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado un sistema de modificación de la temperatura miocárdica, en modelos de corazón aislado, capaz de crear condiciones de hipotermia e hipertermia controladas circunscritas a una región limitada del tejido. En su implementación se ha empleado un electrodo extraplano fabricado en tecnología thick-film que permite la aplicación de estímulos y el registro simultáneo de los electrogramas ventriculares a distintas temperaturas. Este sistema ha sido utilizado, en corazones aislados y perfundidos de conejo, para cuantificar los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros característicos de la frecuencia de activación de la FV y sobre los parámetros electrofisiológicos obtenidos durante estimulación basal. Para ello, se ha modificado la temperatura epicárdica de la pared libre del ventrículo izquierdo entre 17 ºC y 42 ºC. Los resultados obtenidos muestran que la hipotermia local prolonga los períodos refractarios ventriculares y reduce la velocidad de conducción durante la estimulación basal, teniendo la hipertermia el efecto contrario. A pesar de estas variaciones, la longitud de onda del proceso de activación no sufre cambios significativos. Por otra parte, durante la FV la hipertermia local acelera de manera reversible la activación en la zona en la que es aplicada, mientras que la hipotermia la enlentece. En el margen de temperaturas estudiado, existe una relación / Tormos Ferrando, Á. (2005). Estudio experimental de los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y la frecuencia de activación de la fibrilación ventricular [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1824 / Palancia

[ES] Las arritmias cardíacas son un problema importante para los sistemas de salud en el mundo desarrollado debido a su alta incidencia y prevalencia a medida que la población envejece. La fibrilación auricular (FA) y la fibrilación ventricular (FV) se encuentran entre las arritmias más complejas observadas en la práctica clínica. Las consecuencias clínicas de tales alteraciones arrítmicas incluyen el desarrollo de eventos cardioembólicos complejos en la FA, y repercusiones dramáticas debido a procesos fibrilatorios sostenidos que amenazan la vida infringiendo daño neurológico tras paro cardíaco por FV, y que pueden provocar la muerte súbita cardíaca (MSC). Sin embargo, a pesar de los avances tecnológicos de las últimas décadas, sus mecanismos intrínsecos se comprenden de forma incompleta y, hasta la fecha, las estrategias terapéuticas carecen de una base mecanicista suficiente y poseen bajas tasas de éxito. Entre los mecanismos implicados en la inducción y perpetuación de arritmias cardíacas, como la FA, se cree que las dinámicas de las fuentes focales y reentrantes de alta frecuencia, en sus diferentes modalidades, son las fuentes primarias que mantienen la arritmia. Sin embargo, se sabe poco sobre los atractores, así como, de la dinámica espacio-temporal de tales fuentes fibrilatorias primarias, específicamente, las fuentes focales o rotacionales dominantes que mantienen la arritmia. Por ello, se ha desarrollado una plataforma computacional, para comprender los factores (activos, pasivos y estructurales) determinantes, y moduladores de dicha dinámica. Esto ha permitido establecer un marco para comprender la compleja dinámica de los rotores con énfasis en sus propiedades deterministas para desarrollar herramientas basadas en los mecanismos para ayuda diagnóstica y terapéutica. Comprender los procesos fibrilatorios es clave para desarrollar marcadores y herramientas fisiológica- y clínicamente relevantes para la ayuda de diagnóstico temprano. Específicamente, las propiedades espectrales y de tiempo-frecuencia de los procesos fibrilatorios han demostrado resaltar el comportamiento determinista principal de los mecanismos intrínsecos subyacentes a las arritmias y el impacto de tales eventos arrítmicos. Esto es especialmente relevante para determinar el pronóstico temprano de los supervivientes comatosos después de un paro cardíaco debido a fibrilación ventricular (FV). Las técnicas de mapeo electrofisiológico, el mapeo eléctrico y óptico cardíaco, han demostrado ser recursos muy valiosos para dar forma a nuevas hipótesis y desarrollar nuevos enfoques mecanicistas y estrategias terapéuticas mejoradas. Esta tecnología permite además el trabajo multidisciplinar entre clínicos y bioingenieros, para el desarrollo y validación de dispositivos y metodologías para identificar biomarcadores multi-dominio que permitan rastrear con precisión la dinámica de las arritmias identificando fuentes dominantes y atractores con alta precisión para ser dianas de estrategias terapeúticas innovadoras. Es por ello que uno de los objetivos fundamentales ha sido la implantación y validación de nuevos sistemas de mapeo en distintas configuraciones que sirvan de plataforma de desarrollo de nuevas estrategias terapeúticas. Aunque el mapeo panorámico es el método principal y más completo para rastrear simultáneamente biomarcadores electrofisiológicos, su adopción por la comunidad científica es limitada principalmente debido al coste elevado de la tecnología. Aprovechando los avances tecnológicos recientes, nos hemos enfocado en desarrollar, y validar, sistemas de mapeo óptico de alta resolución para registro panorámico cardíaco, utilizando modelos clínicamente relevantes para la investigación básica y la bioingeniería. / [CAT] Les arítmies cardíaques són un problema important per als sistemes de salut del món desenvolupat a causa de la seva alta incidència i prevalença a mesura que la població envelleix. La fibril·lació auricular (FA) i la fibril·lació ventricular (FV), es troben entre les arítmies més complexes observades a la pràctica clínica. Les conseqüències clíniques d'aquests trastorns arítmics inclouen el desenvolupament d'esdeveniments cardioembòlics complexos en FA i repercussions dramàtiques a causa de processos fibril·latoris sostinguts que posen en perill la vida amb danys neurològics posteriors a la FV, que condueixen a una aturada cardíaca i a la mort cardíaca sobtada (SCD). Tanmateix, malgrat els avanços tecnològics de les darreres dècades, els seus mecanismes intrínsecs s'entenen de forma incompleta i, fins a la data, les estratègies terapèutiques no tenen una base mecanicista suficient i tenen baixes taxes d'èxit. La majoria dels avenços en el desenvolupament de biomarcadors òptims i noves estratègies terapèutiques en aquest camp provenen de tècniques valuoses en la investigació de mecanismes d'arítmia. Entre els mecanismes implicats en la inducció i perpetuació de les arítmies cardíaques, es creu que les fonts primàries subjacents a l'arítmia són les fonts focals reingressants d'alta freqüència dinàmica i AF, en les seves diferents modalitats. Tot i això, se sap poc sobre els atractors i la dinàmica espaciotemporal d'aquestes fonts primàries fibril·ladores, específicament les fonts rotacionals o focals dominants que mantenen l'arítmia. Per tant, s'ha desenvolupat una plataforma computacional per entendre determinants actius, passius, estructurals i moduladors d'aquestes dinàmiques. Això va permetre establir un marc per entendre la complexa dinàmica multidomini dels rotors amb ènfasi en les seves propietats deterministes per desenvolupar enfocaments mecanicistes per a l'ajuda i la teràpia diagnòstiques. La comprensió dels processos fibril·latoris és clau per desenvolupar puntuacions i eines rellevants fisiològicament i clínicament per ajudar al diagnòstic precoç. Concretament, les propietats espectrals i de temps-freqüència dels processos fibril·latoris han demostrat destacar un comportament determinista important dels mecanismes intrínsecs subjacents a les arítmies i l'impacte d'aquests esdeveniments arítmics. Mitjançant coneixements previs, processament de senyals, tècniques d'aprenentatge automàtic i anàlisi de dades, es va desenvolupar una puntuació de risc mecanicista a la aturada cardíaca per FV. Les tècniques de cartografia òptica cardíaca i electrofisiològica han demostrat ser recursos inestimables per donar forma a noves hipòtesis i desenvolupar nous enfocaments mecanicistes i estratègies terapèutiques. Aquesta tecnologia ha permès durant molts anys provar noves estratègies terapèutiques farmacològiques o ablatives i desenvolupar mètodes multidominis per fer un seguiment precís de la dinàmica d'arrímies que identifica fonts i atractors dominants. Tot i que el mapatge panoràmic és el mètode principal per al seguiment simultani de paràmetres electrofisiològics, la seva adopció per part de la comunitat multidisciplinària d'investigació cardiovascular està limitada principalment pel cost de la tecnologia. Aprofitant els avenços tecnològics recents, ens centrem en el desenvolupament i la validació de sistemes de mapes òptics de baix cost per a imatges panoràmiques mitjançant models clínicament rellevants per a la investigació bàsica i la bioenginyeria. / [EN] Cardiac arrhythmias are a major problem for health systems in the developed world due to their high incidence and prevalence as the population ages. Atrial fibrillation (AF) and ventricular fibrillation (VF), are amongst the most complex arrhythmias seen in the clinical practice. Clinical consequences of such arrhythmic disturbances include developing complex cardio-embolic events in AF, and dramatic repercussions due to sustained life-threatening fibrillatory processes with subsequent neurological damage under VF, leading to cardiac arrest and sudden cardiac death (SCD). However, despite the technological advances in the last decades, their intrinsic mechanisms are incompletely understood, and, to date, therapeutic strategies lack of sufficient mechanistic basis and have low success rates. Most of the progress for developing optimal biomarkers and novel therapeutic strategies in this field has come from valuable techniques in the research of arrhythmia mechanisms. Amongst the mechanisms involved in the induction and perpetuation of cardiac arrhythmias such AF, dynamic high-frequency re-entrant and focal sources, in its different modalities, are thought to be the primary sources underlying the arrhythmia. However, little is known about the attractors and spatiotemporal dynamics of such fibrillatory primary sources, specifically dominant rotational or focal sources maintaining the arrhythmia. Therefore, a computational platform for understanding active, passive and structural determinants, and modulators of such dynamics was developed. This allowed stablishing a framework for understanding the complex multidomain dynamics of rotors with enphasis in their deterministic properties to develop mechanistic approaches for diagnostic aid and therapy. Understanding fibrillatory processes is key to develop physiologically and clinically relevant scores and tools for early diagnostic aid. Specifically, spectral and time-frequency properties of fibrillatory processes have shown to highlight major deterministic behaviour of intrinsic mechanisms underlying the arrhythmias and the impact of such arrhythmic events. Using prior knowledge, signal processing, machine learning techniques and data analytics, we aimed at developing a reliable mechanistic risk-score for comatose survivors of cardiac arrest due to VF. Cardiac optical mapping and electrophysiological mapping techniques have shown to be unvaluable resources to shape new hypotheses and develop novel mechanistic approaches and therapeutic strategies. This technology has allowed for many years testing new pharmacological or ablative therapeutic strategies, and developing multidomain methods to accurately track arrhymia dynamics identigying dominant sources and attractors. Even though, panoramic mapping is the primary method for simultaneously tracking electrophysiological parameters, its adoption by the multidisciplinary cardiovascular research community is limited mainly due to the cost of the technology. Taking advantage of recent technological advances, we focus on developing and validating low-cost optical mapping systems for panoramic imaging using clinically relevant models for basic research and bioengineering. / Calvo Saiz, CJ. (2022). Novel Cardiac Mapping Approaches and Multimodal Techniques to Unravel Multidomain Dynamics of Complex Arrhythmias Towards a Framework for Translational Mechanistic-Based Therapeutic Strategies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182329 / TESIS