En étudiant les variations génétiques au sein d'une population, il est possible d'identifier des polymorphismes génétiques qui confèrent une protection naturelle contre la maladie. Si l'on parvient à comprendre le mécanisme moléculaire qui sous-tend cette protection, par exemple en reliant la variation génétique à la perturbation d'une protéine bien précise, il pourrait être possible de développer des thérapies pharmacologiques qui agissent sur la même cible biologique. Cette relation entre les médicaments et les variations génétiques est une des prémisses centrales de la validation génétique de cibles pharmacologiques qui est un facteur de réussite dans le développement de médicaments. Dans cette thèse, nous utiliserons un modèle génétique pour prédire les effets bénéfiques et indésirables de l'ivabradine, un médicament utilisé afin de réduire la fréquence cardiaque. L'ivabradine est un inhibiteur du canal ionique potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encodé par le gène HCN4, dont les bénéfices sont hétérogènes chez différentes populations de patients. Ce médicament est efficace pour le traitement de l'angine et de l'insuffisance cardiaque, mais s'est avéré inefficace en prévention secondaire chez des patients coronariens stables sans dysfonction systolique. La caractérisation des effets de l'ivabradine s'est échelonnée sur une période de 6 ans et trois grands essais de phase III ont été menées. Nous étudierons la possibilité d'avoir prédit ou accéléré ce processus à l'aide de modèles génétiques et nous contrasterons les effets spécifiques à l'ivabradine des effets généraux de la réduction de la fréquence cardiaque par une approche de randomisation mendélienne. Deuxièmement, une approche génétique sera utilisée pour évaluer l'effet de l'inhibition de la cholesteryl ester tranfer protein (CETP), une enzyme responsable du transfert des cholestérols estérifiés et des triglycérides entre différentes lipoprotéines ainsi qu'une cible pharmacologique largement étudiée pour le traitement de la maladie coronarienne. Les études génétiques prédisent un bénéfice à l'inhibition de CETP, mais les essais randomisés ont eu des résultats hétérogènes et décevants. Nous utiliserons un modèle génétique d'inhibition de la CETP pour identifier des variables qui peuvent moduler l'effet de l'inhibition de la CETP sur des biomarqueurs et la maladie ischémique. Les biomarqueurs pris en compte comprennent les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse et haute densité, mais aussi la capacité du plasma à absorber le cholestérol, une mesure fonctionnelle importante et sous-étudiée. Le sexe et l'indice de masse corporelle se sont avérés être deux variables qui modifient fortement les effets d'une réduction génétiquement prédite de la concentration de CETP sur les paramètres étudiés. Notre modèle prédit un bénéfice plus important de l'inhibition de la CETP pour les femmes et les individus ayant un indice de masse corporelle normal sur le profil lipidique, mais nous n'avons pas pu démontrer une modulation de l'effet sur la maladie ischémique. Cette étude reste importante sur le plan méthodologique, car elle soulève la possibilité d'utiliser des modèles génétiques de cibles pharmacologiques pour prédire l'hétérogénéité dans la réponse au médicament, une lacune des essais randomisés classiques. Enfin, nous avons adopté une approche centrée sur les gènes pour caractériser l'effet de 19 114 protéines humaines sur 1 210 phénotypes de la UK Biobank. Les résultats de cette étude sont accessibles au public (https://exphewas.statgen.org/) et constituent une ressource précieuse pour cerner rapidement les conséquences phénotypiques associées à un locus. Dans le contexte de validation de cibles pharmacologiques, cette plate-forme web peut aider à rapidement identifier les problèmes de sécurité potentiels ou à découvrir des possibilités de repositionnement du médicament. Un exemple d'utilisation de cette plate-forme est présenté où nous identifions le gène de la myotiline comme un nouvel acteur potentiel dans la pathogénèse de la fibrillation auriculaire. / Using population-level data, it is possible to identify genetic polymorphisms that confer natural protection against disease. If the molecular mechanism underlying this protection can be understood, for example by linking variants to the disruption of a particular protein, it may be possible to develop drugs that act on the same biological target. This link between drugs and variants is a central premise of genetic drug target validation. In this work, a genetic model is used to predict the beneficial and adverse effects of ivabradine, a drug used to lower heart rate. Ivabradine is an inhibitor of the ion channel potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encoded by the HCN4 gene, with heterogeneous benefits in different patient populations. This drug is effective in the treatment of angina and heart failure but it is ineffective in patients with stable coronary artery disease without systolic dysfunction. Characterization of the effect of ivabradine has occurred over a 6-year period and three large phase III trials have been conducted. We will investigate whether this process could have been streamlined using genetic models and contrast the ivabradine-specific effect with the general effect of heart rate reduction using a Mendelian Randomization approach. Second, a genetic approach is used to study the effect of inhibiting cholesteryl ester tranfer protein (CETP), an enzyme responsible for the transfer of cholestery esters and triglycerides between different lipoproteins and a widely studied drug target for the treatment of coronary artery disease. Genetic studies predict a benefit of CETP inhibition, but randomized trials yielded heterogeneous and disappointing results. We will use a genetic model of CETP inhibition to identify variables that may modulate the effect of CETP inhibition on biomarkers and ischemic disease. The biomarkers we considered included low- and high-density lipoprotein cholesterol levels but also the plasma cholesterol efflux capacity, an important and understudied functional measure of high density lipoproteins. Sex and body mass index strongly modulated the effect of a genetically predicted lower CETP concentration on the lipid profile. Our model predicts a greater benefit of CETP inhibition in women and individuals with normal body mass index on the lipid profile, but these observations did not translate to changes in the effect on cardiovascular outcomes. This study remains methodologically important because it demonstrates the possibility of using genetic models of drug targets to predict heterogeneity in drug response, a shortcoming of conventional randomized trials. Finally, we adopted a gene-centric approach to characterize the effect of 19,114 human protein-coding genes on 1,210 UK Biobank phenotypes. The results of this study are publicly available (https://exphewas.statgen.org/) and provide a valuable resource to rapidly screen the phenotypic consequences associated with a gene. In the context of drug target validation, this platform can help quickly identify potential safety issues or discover drug repurposing opportunities. An example of the use of this platform is presented where we identify the myotilin gene as a potential atrial fibrillation gene.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente et elle peut entraîner des complications médicales sévères, notamment des accidents vasculaires cérébraux. On observe des différences sexuelles importantes dans la présentation clinique de la FA. Son incidence est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les hommes, tandis que les femmes tendent à développer de la FA plus tardivement et plus sévèrement. Malheureusement, on ignore toujours les causes de ces différences sexuelles. La FA est une pathologie multifactorielle généralement causée par un débalancement des propriétés électrophysiologiques et/ou structurelles des oreillettes favorisant l’initiation et/ou le maintien de cette arythmie. Le but de ce projet est de déterminer s’il existe des différences sexuelles parmi les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la FA chez la souris. Sachant que les hormones sexuelles peuvent avoir un impact considérable sur l’électrophysiologie cardiaque, un objectif complémentaire de ce projet est de déterminer la contribution des hormones sexuelles dans les différences observées. Au cours de ce projet, nous avons découvert que la prédisposition masculine à la FA est également retrouvée chez la souris mâle. Nous avons identifié des différences sexuelles dans la régulation du calcium intracellulaire favorisant l’initiation de la FA chez les mâles. Celles-ci sont reliées à une expression et une activité plus élevée de l’échangeur Na+-Ca2+ chez les mâles. Nous avons également observé que le maintien de la FA était favorisé par des oreillettes de plus grande taille et par une latéralisation plus prononcée des connexines chez les mâles. L’orchiectomie réduit la susceptibilité des mâles à la FA en diminuant la latéralisation des connexines ainsi que la taille des cardiomyocytes auriculaires, suggérant un rôle des androgènes. À terme, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les différences sexuelles dans la pathogenèse de la FA. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait mener à une approche thérapeutique mieux adaptée au sexe des patients, pour une meilleure prise en charge de ceux-ci. / Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia, and it can lead to severe medical complications, including stroke. There are significant sex differences in the clinical presentation of AF. Its incidence is 1.5- to 2-fold higher in men, whereas women tend to develop AF later and more severely. Unfortunately, the mechanisms underlying these sex differences remain unknown. AF is a multifactorial pathology generally caused by an imbalance in electrophysiological and/or structural properties of the atria that promote AF initiation and/or maintenance. The aim of this project is to determine whether there are sex differences among the mechanisms involved in the pathogenesis of AF in mice.. Knowing that sex hormones can have a considerable impact on cardiac electrophysiology, a complementary objective of this project was to explore the contribution of sex hormones in the sex differences we observed. We first discovered that the male predisposition to AF is also found in mice. We have identified major sex differences in the regulation of intracellular calcium that promote AF initiation in males. These differences are related to a higher Na+-Ca2+ exchanger expression and function in males. We have also observed that AF maintenance was favoured by larger atria and more pronounced lateralization of connexins in males. Orchiectomy reduced AF susceptibility of males by reducing connexin lateralization and the dimensions of atrial myocytes, suggesting a role for androgens. Ultimately, this project will provide a better understanding of the mechanisms underlying sex differences in the pathogenesis of AF. This information could lead to a therapeutic approach better adapted to the sex of the patients, for a better management of AF.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010) / Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.

Le système nerveux autonome cardiaque est devenu une cible dans les thérapies ablatives de la fibrillation auriculaire. Nous avons étudié les voies de communication et la fonction des plexus ganglionnaires (PG) de l'oreillette gauche (PGOG) afin de clarifier la validité physiopathologique des méthodes de détection et des thérapies impliquant ces groupes de neuronnes. Méthodes: Vingt-deux chiens ont subi une double thoracotomie et ont été instrumentés avec des plaques auriculaires épidcardiques de multiélectrodes. Une stimulation électrique (2 mA, 15 Hz) des PGOG a été réalisée à l'état basal et successivement après: 1) une décentralisation vagale, 2) l'ablation par radiofréquence des plexus péri-aortiques et de la veine cave supérieure (Ao/VCS) et 3) l'ablation du PG de l'oreillette droite (PGOD). Ces procédures de dénervation ont été réalisées suivant une séquence antérograde (n = 17) ou rétrograde (n = 5). Résultats: Chez 17 des 22 animaux, la stimulation des PGOG a induit une bradycardie sinusale (149 ± 34 bpm vs 136 ± 28 bpm, p < 0.002) et des changements de repolarization (ΔREPOL) auriculaires isointégrales. Dans le groupe des ablations antérogrades, les réponses aux stimulations vagales ont été supprimées suite à la décentralisation vagale chez un seul animal, par l'ablation des plexus Ao/VCS dans 4 cas et par l'ablation du PGOG dans 5 autres animaux. Des changements ont persisté tout au long chez 2 chiens. La valeur de surface des ΔREPOL a diminué avec les dénervations séquentielles, passant de 365 ± 252 mm2 en basale à 53 ± 106 mm2 après l'ablation du PGOD (p < 0.03). Dans le groupe de dénervation rétrograde, les changements de repolarisation et chronotropiques ont été supprimés suite à l'ablation du PGOD chez deux chiens et suite à l'ablation Ao/VCS chez trois. La valeur de surface du ΔREPOL a aussi diminué après l'ablation du PGOD (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: Les PGOD sont identifiables en préablation par la réponse bradycardique à la stimulation directe dans la plupart des cas. Le PGOD semble former la principale, mais non la seule, voie de communication avec le nœud sinusal. Ces résultats pourraient avoir des implications dans le traitement de la FA par méthodes ablatives. / The cardiac autonomic nervous system has recently become the target of ablative therapy in the treatment of atrial fibrillation. We investigated the pathways and function of the left atrial ganglionated plexus (LAGP) to clarify the pathophysiologic validity of therapies involving this cluster of neurons. Methods: Twenty-two bilaterally thoracotomized canines were instrumented with atrial epicardial plaques. LAGP stimulation was performed in the basal state and successively following 1) vagal decentralization, 2) radiofrequency ablation of the peri-aortic/superior vena caval (Ao/SVC) plexi, and 3) of the right atrial ganglionated plexus (RAGP). Denervation was carried out in either the aforementioned order (n=17, antegrade) or reversed (n=5, retrograde). Results: In 17 of 22 animals, LAGP stimulation induced a sinus bradycardia (149±34bpm to 136±28bpm, p<0.002) and atrial isointegral repolarization changes (REPOL∆). In the antegrade group, response was suppressed by vagal decentralization (n=1), Ao/SVC plexi ablation (n=4), and RAGP ablation (n=5). Changes persisted throughout in 2 canines. Surface area of REPOL∆ diminished with successive denervation, from 365±252 at baseline to 53±106mm2 following RAGP ablation (p<0.03). With retrograde denervation, chronotropic and repolarisation changes were suppressed following RAGP ablation in two canines, and following Ao/SVC ablation in three. Surface area of REPOL∆ diminished following RAGP ablation as well (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: The LAGP can be identified intraoperatively by the bradycardic response to direct stimulation in most cases. The RAGP appears to be the primary, but not the only, gateway to the sinus node. These results could have important clinical implications relating to ablative treatment of atrial fibrillation.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Le système nerveux autonome cardiaque est devenu une cible dans les thérapies ablatives de la fibrillation auriculaire. Nous avons étudié les voies de communication et la fonction des plexus ganglionnaires (PG) de l'oreillette gauche (PGOG) afin de clarifier la validité physiopathologique des méthodes de détection et des thérapies impliquant ces groupes de neuronnes. Méthodes: Vingt-deux chiens ont subi une double thoracotomie et ont été instrumentés avec des plaques auriculaires épidcardiques de multiélectrodes. Une stimulation électrique (2 mA, 15 Hz) des PGOG a été réalisée à l'état basal et successivement après: 1) une décentralisation vagale, 2) l'ablation par radiofréquence des plexus péri-aortiques et de la veine cave supérieure (Ao/VCS) et 3) l'ablation du PG de l'oreillette droite (PGOD). Ces procédures de dénervation ont été réalisées suivant une séquence antérograde (n = 17) ou rétrograde (n = 5). Résultats: Chez 17 des 22 animaux, la stimulation des PGOG a induit une bradycardie sinusale (149 ± 34 bpm vs 136 ± 28 bpm, p < 0.002) et des changements de repolarization (ΔREPOL) auriculaires isointégrales. Dans le groupe des ablations antérogrades, les réponses aux stimulations vagales ont été supprimées suite à la décentralisation vagale chez un seul animal, par l'ablation des plexus Ao/VCS dans 4 cas et par l'ablation du PGOG dans 5 autres animaux. Des changements ont persisté tout au long chez 2 chiens. La valeur de surface des ΔREPOL a diminué avec les dénervations séquentielles, passant de 365 ± 252 mm2 en basale à 53 ± 106 mm2 après l'ablation du PGOD (p < 0.03). Dans le groupe de dénervation rétrograde, les changements de repolarisation et chronotropiques ont été supprimés suite à l'ablation du PGOD chez deux chiens et suite à l'ablation Ao/VCS chez trois. La valeur de surface du ΔREPOL a aussi diminué après l'ablation du PGOD (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: Les PGOD sont identifiables en préablation par la réponse bradycardique à la stimulation directe dans la plupart des cas. Le PGOD semble former la principale, mais non la seule, voie de communication avec le nœud sinusal. Ces résultats pourraient avoir des implications dans le traitement de la FA par méthodes ablatives. / The cardiac autonomic nervous system has recently become the target of ablative therapy in the treatment of atrial fibrillation. We investigated the pathways and function of the left atrial ganglionated plexus (LAGP) to clarify the pathophysiologic validity of therapies involving this cluster of neurons. Methods: Twenty-two bilaterally thoracotomized canines were instrumented with atrial epicardial plaques. LAGP stimulation was performed in the basal state and successively following 1) vagal decentralization, 2) radiofrequency ablation of the peri-aortic/superior vena caval (Ao/SVC) plexi, and 3) of the right atrial ganglionated plexus (RAGP). Denervation was carried out in either the aforementioned order (n=17, antegrade) or reversed (n=5, retrograde). Results: In 17 of 22 animals, LAGP stimulation induced a sinus bradycardia (149±34bpm to 136±28bpm, p<0.002) and atrial isointegral repolarization changes (REPOL∆). In the antegrade group, response was suppressed by vagal decentralization (n=1), Ao/SVC plexi ablation (n=4), and RAGP ablation (n=5). Changes persisted throughout in 2 canines. Surface area of REPOL∆ diminished with successive denervation, from 365±252 at baseline to 53±106mm2 following RAGP ablation (p<0.03). With retrograde denervation, chronotropic and repolarisation changes were suppressed following RAGP ablation in two canines, and following Ao/SVC ablation in three. Surface area of REPOL∆ diminished following RAGP ablation as well (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: The LAGP can be identified intraoperatively by the bradycardic response to direct stimulation in most cases. The RAGP appears to be the primary, but not the only, gateway to the sinus node. These results could have important clinical implications relating to ablative treatment of atrial fibrillation.

De déterminer si une stratégie de contrôle du rythme améliore la qualité de vie et / ou la capacité fonctionnelle par rapport à une stratégie de contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestive. Méthode: Pour évaluer la qualité de vie, le questionnaire SF-36 a été administré à l'inclusion et à 4 mois chez 749 patients de l’étude AF-CHF. Les paramètres de capacité fonctionnelle évalués ont été la classe fonctionnelle NYHA (1376 patients) et la distance de marche de six minutes (1099 patients). Résultats: Le type du traitement assigné n'a pas eu un impact significatif sur la qualité de vie ou la capacité fonctionnelle. Conclusion: La qualité de vie et la capacité fonctionnelle sont similaires chez les patients randomisés au contrôle du rythme par rapport au contrôle de la fréquence. Les hommes non-obèses avec moins de comorbidités semblent plus susceptibles de s'améliorer. / To determine if a rhythm control strategy improves quality of life and/or functional capacity compared to a rate control strategy in patients with atrial fibrillation and congestive heart failure. Methods: To assess QoL, the Medical Outcomes Short Form-36 (SF-36) was administered to 749 patients included in the AF-CHF study at baseline and at 4 months. Functional capacity was assessed by NYHA class determined at baseline, 3 weeks, 4 months, and at 4-month intervals thereafter in 1376 patients and by 6 minutes walk test conducted at baseline, 3 weeks, 4 months, 1 year, and annually thereafter in 1099 patients. Results: The type of the assigned treatment had no significant impact on quality of life scores nor on functional capacity. Conclusion: Quality of life and functional capacity improved to a similar extent in patients randomised to rhythm versus rate-control strategies. Non-obese male patients with less comorbidities seem more likely to improve.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Contexte: La maladie de Fabry (MF) se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans de multiples organes dont l'oreillette gauche (OG). La littérature existante ne permet pas d'établir si les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG étudiées par échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle-tracking echocardiography, STE) sont affectées dans la MF et si la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) permet d'améliorer la fonction de l'OG. Méthodes: Dans cette étude de cohorte rétrospective, la déformation, le taux de déformation et les volumes phasiques de l'OG ont été étudiés chez 50 patients atteints de la MF et comparés à 50 contrôles sains. Résultats: Les trois fonctions phasiques de l'OG étaient altérées. La déformation positive maximale (fonction réservoir) était de 38,9 ± 14,9 % vs. 46,5 ± 10,9 % (p=0,004) et la déformation télédiastolique (fonction pompe) était de 12,6 ± 5,9 % vs. 15,6 ± 5,3 % (p=0,010). Chez 15 patients ayant débuté la TRE pendant l'étude, la majorité des paramètres de fonction de l'OG se sont améliorés après un suivi d'un an (déformation positive maximale de 32,0 ± 13,5 % à 38,0 ± 13,5 %; p=0,006) alors qu'il y a eu une tendance vers une détérioration des paramètres chez 15 patients n'ayant jamais reçu de traitement (déformation positive maximale de 47,3 ± 10,8 % à 41,3 ± 9,3 %; p=0,058). Neuf patients atteints de la MF (21%) ont développé une fibrillation auriculaire ou un accident vasculaire cérébral pendant un suivi de quatre ans. La déformation positive maximale et la déformation protodiastolique étaient plus fortement associés aux événements cliniques que les paramètres cliniques et les paramètres échocardiographiques standards. Conclusions: Les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG par STE étaient affectées dans la MF. La TRE a permis d'améliorer la fonction de l'OG. Les paramètres de déformation de l'OG étaient associés à la survenue de fibrillation auriculaire et d'accidents vasculaires cérébraux. / Background: Fabry disease (FD) is characterized by the accumulation of sphingolipids in multiple organs including the left atrium (LA). It is uncertain if the LA reservoir, conduit and contractile functions evaluated by speckle-tracking echocardiography are affected in Fabry cardiomyopathy and whether enzyme replacement therapy can improve LA function. Methods: In this retrospective cohort study, LA strain, strain rates and phasic LA volumes were studied in 50 FD patients and compared to 50 healthy controls. Results: All three LA phasic functions were altered. The peak positive strain (reservoir function) was 38.9 ± 14.9 % vs. 46.5 ± 10.9 % (p=0.004) and the late diastolic strain (contractile function) was 12.6 ± 5.9 % vs. 15.6 ± 5.3 % (p=0.010). In 15 patients who started enzyme replacement therapy during the study, most of the LA parameters improved at one-year follow-up (peak positive strain from 32.0 ± 13.5 % to 38.0 ± 13.5 %; p=0.006) whereas there was a trend towards deterioration in 15 patients who never received treatment (peak positive strain from 47.3 ± 10.8 % to 41.3 ± 9.3 %; p=0.058). Nine FD patients (21%) experienced new-onset atrial fibrillation or stroke during four-year follow-up. By univariate analysis, peak positive strain and early diastolic strain demonstrated significant associations with clinical events, surpassing conventional echocardiographic parameters and clinical characteristics. Conclusions: Left atrial reservoir, conduit and contractile functions by speckle-tracking echocardiography were all affected in FD. Enzyme replacement therapy improved LA function. Left atrial strain parameters were associated with atrial fibrillation and stroke.