Face à l’émergence de pathogènes multi-résistants aux antibiotiques classiques, et au développement des armes biologiques, la découverte de nouveaux agents antimicrobiens reste un enjeu majeur de santé public. Dans ce contexte, la conception d’oligomères peptidomimétiques, capables de mimer le caractère amphiphile et la structure en hélice des peptides antimicrobiens naturels, effecteurs clés de l’immunité innée, offre d’intéressantes perspectives. Il a été établi que des foldamères à base d’urées amphipathiques, structurés en hélice-2,5, possédaient une forte activité bactéricide contre Bacillus anthracis, bactérie considérée comme une arme biologique potentielle. En vue d’optimiser l’activité anthracidale et la sélectivité in vitro de la première génération de composés, une étude relation structure-activité a été initiée en réalisant une série de modifications (i.e. séquence primaire, longueur et squelette de l’oligourée). Des oligomères originaux possédant des motifs isostères de type thiourée et guanidine ont ainsi été préparés en solution puis sur support solide. Des études conformationnelles approfondies soulignèrent que seule l’insertion de lien thiourée à proximité du dipôle négatif était bien tolérée par l’hélice-2,5. Parallèlement, les études in vivo ont montré une forte stabilité des oligourées avec une accumulation sélective dans le rein ainsi qu’une protection partielle des souris contre l’infection systémique par Bacillus anthracis. Enfin l’étude de l’interaction de ces oligourées avec des membranes lipidiques modèles a confirmé leur capacité à perturber les membranes et a mis en avant des mécanismes d’action différents selon le type de lipides utilisés. / The increasing antibiotic resistance among pathogens and the emergence of biological weapons have highlighted the urgent need of new antimicrobial agents. In this context, the design of peptidomimetics as urea-based foldamers, capable of mimicking the amphiphilic character and conformation of natural antimicrobial peptides, key effector molecules of innate immunity, offers new prospects. It has been previously established that amphipathic oligourea 2.5-helices have a strong bactericidal activity against Bacillus anthracis, bacteria considered as a potential biological warfare agent. Based on these results and with the aim of optimizing the potency and selectivity in vitro of the first generation of compounds, a structure-activity relationship study was carried out by performing series of modifications on a lead compound (i.e. side-chain replacement, size and backbone modifications). Among them, new series oligomers incorporating isosteric substitutions such as thiourea and guanidine moieties were prepared in solution then on solid support. Interestingly, the conformational studies revealed that only the insertion of thiourea linkage near the negative end of the helix dipole was well-tolerated by the 2.5-helix. Concurrently, in vivo studies highlighted a strong stability of the lead oligourea with a selective accumulation in the kidneys as well as a partial protection of the mice after systemic infection by Bacillus anthracis. Finally, biophysical interaction studies of selected oligoureas with model membranes confirmed their capacity to disturb membranes and showed different mechanisms of action depending on the lipid composition.

Peptidomimetics are synthetic foldamers that expected more resistant to proteolytic degradation and enormous chemodiversity when compared with peptides. To date, the functional peptidomimetics such as β-peptides, peptoids, oligoureas, etc have been developed in many science fields. In order to explore the unnatural foldameric architectures, it’s necessary to discover the novel frameworks and molecular scaffolds. γ-AApeptides were reported to be a new class of peptidomimetics that showed its potential applications in drug discovery and chemical biology. However, a wide function and property of γ-AApeptides need to be further explored. To expand the potential application of γ-AApeptides in biochemistry, I have been focusing on the development of bioactive peptidomimetics, such as exploring the antibacterial activity of helical 1:1 α-sulfono-γ-AA heterogeneous peptides, developing the helical peptidomimetic as the inhibitor of the protein Ras_Raf interaction, identifying the protein/peptide ligands by the novel one-bead-two compound macrocyclic γ-AApeptide screening library, and elucidating the de novo dragon-boat-shaped synthetic foldamers.

In der vorliegenden Arbeit wird die Aufklärung der Konformation von Peptiden mit speziell modifizierten Aminosäuren beschrieben. Die Methoden der theoretischen Chemie (Quantenchemie, Molekülmechanik, Moleküldynamik) bilden dabei die Grundlage der Konformationsanalysen. Durch systematische Anwendung dieser Methoden werden im ersten Teil der Arbeit die konformativen Eigenschaften verschiedener [beta]-Aminosäuren und ihrer Oligomere ([beta]-Peptide) untersucht. Aus diesen Ergebnissen werden anschließend Regeln für das Sekundärstrukturdesign von ß-Peptiden abgeleitet. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der theoretischen Konformationsanalyse von [alpha]- Hydrazinosäuren und ihrer Oligomere (Hydrazinopeptide). Aus den gewonnenen Erkenntnissen über die Ausbildung charakteristischer Sekundärstrukturelemente in diesen Verbindungen wird ebenfalls ein Regelwerk für das Design von Sekundärstrukturen aufgestellt. / The present work describes the conformational characteristics of pepttides with specifically modified amino acid constituents. For this purpose, the methods of theoretical chemistry (quantum chemistry, molecular mechanics, molecular dynamics) are utilisied for the conformational analyses. The conformation of various [beta]-amino acids and their oligomers ([beta]-peptides) are inverstigated in the first part of this work applying these methods. Rules for the design of definite secondary structures in [beta]-peptides are then derived from the obtained results. In the second part, systematic theoretical conformational analyses on [alpha]-hydrazino acids and their oligomers (hydrazino peptides) are described. The results are then used to compile a set of rules for the formation of characteriasitc secondary structures in this class of compounds.

Les travaux décrits dans ce manuscrit concernent la synthèse, l’étude structurale et l’évaluation biologique d’oligopeptides abiotiques incorporant le gamma-aminoacide hétérocyclique nommé ATC (acide-4-Aminométhyl-1,3-Thiazole-5-Carboxylique). Les ATCs sont construits autour d’un noyau thiazole et présentent deux points de diversité structurale. De précédents travaux ont déterminé que la présence du noyau thiazole entre les positions alpha et béta bloquait l'angle zéta autour de 0°, structurant les homo-oligomères de poly-(S)-ATCs en une hélice 9 droite et les faisant ainsi entrer dans le domaine des foldamères. Dans une première partie, nous avons entrepris de développer une voie de synthèse simple, flexible et énantiosélective permettant d’obtenir les ATCs stéréochimiquement purs sur une échelle de plusieurs grammes à partir d'alpha-aminoacides commerciaux. L’introduction de la diversité chimique est réalisée via deux étapes-clés que sont la condensation croisée de Claisen et la réaction de cyclisation de Hantzsch. Puis l’identification des marqueurs de structuration RMN et IR-TF des oligomères d'ATCs a été mise à profit pour caractériser le repliement d’hétéro-oligomères combinant ATCs et alpha-aminoacides. Ainsi, une étude structurale par RMN, IR-TF, cristallographie RX et dichroïsme circulaire a démontré que l’enchaînement 1:1 (L)-alpha:(S)-ATC se structurait en un ruban, stabilisé par un réseau intramoléculaire de liaisons hydrogène bifides formant des pseudocycles à 9 et 12 chaînons. La distribution des chaînes latérales le long du squelette principal présente une forte analogie avec l’hélice alpha, ce qui pourrait constituer un atout majeur pour le développement de composés à finalité thérapeutique. La dernière partie de ce travail a porté sur la conception de pseudo-peptides amphipatiques pour des applications en temps qu'antimicrobiens. / This manuscript describes the synthesis, the structural study and the biological evaluation of abiotic oligopeptides incorporating the heterocyclic gamma-amino acid ATC (4-Aminomethyl-1,3-Thiazole-5 Carboxylic acid). This original block is built around a thiazole ring and displays two lateral chains. Previous work in our laboratory highlighted that the presence of the thiazole ring between the positions alpha and beta implied that zeta angle was blocked around 0°, thus structuring poly-(S)-ATCs homo-oligomers in a right-handed 9-helix foldamer. First, development of a simple, flexible and enantioselective synthesis on a few grams scale has allowed to get access of a highly diverse ATC library from commercial alpha-amino acids. Introduction of the chemical diversity occurs via two key steps implying a cross-Claisen condensation and a Hantzsch cyclization. Then identification of NMR and FT-IR structural markers of ATC-containing oligomers was used to characterize the folding propensity of hybrid α:ATC oligomers. We demonstrated that 1:1 (L)-alpha:(S)-ATC heterochiral oligomers are structured in solution in a new ribbon-like shape stabilized by a bidentate intramolecular hydrogen bond network forming 9- and 12-membered pseudorings. The distribution of lateral chains along the main skeleton shows a high analogy with alpha-helix thus constituting a major advantage for potential medicinal applications. The last part of this work has focused on the design of amphipathic ATC-containing pseudo-peptides as antimicrobial agents.

Le passage des médicaments a travers la membrane cellulaire représente souvent une limitation majeur dans un grand nombre de thérapies (anti-cancéreuse, anti-virale par exemple). Des peptides vecteurs connus comme les CPPs (cell penetrating peptides) ont été utilises avec succès pour introduire a l’intérieur des cellules diverses molécules (protéines, peptides, siRNA, quantum dots) et présentent un fort potentiel dans l'adressage de médicaments. Parmi les différents CPPs décrits dans la littérature la plupart sont des peptides basiques ou amphiphiles.Nous nous sommes intéressés a l'utilisation d’oligomères non charges construits a partir de motifs contraints mimes de dipeptides comme vecteurs de pénétration cellulaire. L'internalisation cellulaire et leur localisation ont été établies a l'aide de dérivés fluorescents par microscopie confocale. L' étude de pénétration cellulaire par mesure de fluorescence a montre que des oligomères de (3S)-amino-5-carbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one] (DBT) sont aussi puissants que les oligomères d'arginine (oligoArg), vecteurs de référence. Par microscopie confocale nous avons montré que ces composés sont internalisés dans les lysosomes. L’efficacité d'internalisation de nos composés a été confirmé par une méthode de quantification par spectrométrie de masse MALDI-TOF développée dans notre groupe. Cette méthode repose sur l'utilisation conjointe d'un marqueur UV-absorbant dérivé de l'acide alfa-cyano-4-hydoxycinnamique (HCCA) et d'une matrice MALDI adaptée. Un effet important de discrimination spectrale est obtenu, permettant une amplification du signal de la molécule d' intérêt dans un mélange complexe. Ainsi les faibles concentrations internalisées peuvent être détectées. Grâce a cette technique et l'utilisation d'un étalon deutéré, nous avons calculé la concentration intracellulaire de deux CPP de référence l'octa-arginine et la pénétratine. Nous avons aussi étudier l’internalisation de petits oligomères construits a partir d'acide 2-aminomethyl-phenyl-acetique (AMPA). Par microscopie confocal nous avons constaté que ces petits oligomères sont internalisés par voie endo-lysosomale.L’efficacité de la pénétration cellulaire de ces petits oligomères aromatiques (oligoAMPA et oligoDBT) offre une nouvelle classe de vecteurs qui ont la particularité d’être non-cationiques et hydrophobes. De tels composés pourraient être utilisés pour la délivrance de médicaments dans le traitement des maladies comme le cancer, les maladies lysosomales ou la maladie d'Alzheimer. Afin de montrer que cette nouvelle classe de vecteurs est capable d'internaliser des composés biologiquement actifs, nous les avons associés a un inhibiteur puissant de la Cathepsine D (CD) la pepstatine. CD est une endopeptidase lysosomale qui dans des conditions normales est localisée dans les endosomes et les lysosomes. Pour certains cancers, la CD est surexprimée et secrétée a l’extérieur de la cellule. La CD est probablement impliquée dans la prolifération des cellules cancéreuses par l'activation de certains facteurs de croissances dans les endosomes. La pepstatine est une inhibiteur puissant de la CD. Cependant son efficacité thérapeutique potentielle est limitée par une faible capacité de pénétration des membranes cellulaires et une faible solubilité nécessitant de fortes doses pour l'inactivation de la CD in vitro et in vivo. Afin d’améliorer son efficacité et sa biodisponibilité, des conjugues de la pepstatine avec nos vecteurs de pénétration cellulaire, oligo (AMPA)4 et (DBT)4, et une partie solubilisante ont été développés. Certains de ces bioconjugués ont montre une toxicité élevée (IC50 = 2.10-6) in vitro sur différentes lignées cellulaires tumorales. Des tests in vivo sur des souris sont prévus pour le futur. / As a part of a program for foldamer design two ¦Â-turn mimetics (3S)-amino-5-(carboxylmethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one or DBT and 2-aminomethyl-phenyl-acetic acid or AMPA were selected as frameworks from a molecular modeling study for their suitability to adopt helical structure. At first we developed a highly efficient scale up synthesis of the DBT moiety protected by 9-fluorenylmetoxycarbonyl (Fmoc) group. By standard solid phase peptide synthesis (SPPS) we synthesized DBT oligomers of different lenghts and modifications were introduced at their N-terminus. Our first task was to perform structural analysis of the oligomers by NMR and X-Ray. Numerous NOE interactions in the DBT pentamer and hexamer molecules were detected by NMR 2D NOESY experiments. These data strongly suggest the organization of these DBT oligomers. Small crystals were obtained from the same molecules in DMSO but at the time being their size is not importan t enough for X-Ray crystallography studies. In a parallel study we hypothesized that short oligomers constructed by DBT or AMPA frameworks could translocate the cellular membrane and could be used as new cell penetrating non-peptides - CPNP. Even though these compounds are not charged as most cell penetrating peptides (CPP)5 or CPNP, we considered that by virtue of their aromaticity, hydrophobicity and their well-organized structure they could have a non-specific interaction with the lipid bilayer and thus be internalized into the cell. Short oligomers were synthesized on Rink amide (RA) resin following SPPS methodology and labelled at their N-terminus with fluorescein isothiocyanate (FITC). At first the cellular uptake of the (DBT)2-4 oligomers in MDA-MB-231 breast cancer cells was analyzed by fluorescence emission measurement and compared to the potent and well-studied CPP octa-arginine (Arg)8 as a positive control and carboxyfluorescein as a negative control. The highest intracellular fluorescence intensity was found for (DBT)4 with a drastic decrease (>4-times) for (DBT)3 and (DBT)2 oligomers. Thus, the cellular uptake appeared length-dependent with an increase of the internalization with the oligomer size. Moreover, the amount of (DBT)4 that was internalized was more significant than that of (Arg)8 despite the fact that it is uncharged. By confocal microscopy we determined that (DBT)4 is mainly localized in the endosomes after 3 hours of incubation and in the lysosomes after 16 hours of incubation. Altogether, these data indicate the ability of these oligomers to target the endolysosomal pathway. Although most of the initial drug delivery studies aimed to avoid lysosomal addressing to prevent subsequent drug degradation, more recent studies demonstrated the relevant clinical utility to target this compartment for drug delivery in the treatment of lysosomal storage diseases, Alzheimer¡¯s disease, and cancer.While analyzing the internalization efficiency of our CPNP we decided to straightforward evaluate their concentration inside the cells. We studied our compounds internalization by total fluorescence emission measurement and by confocal microscopy but none of these techniques gave us the possibility to determine the exact amount of compound internalized per cell. A study reported by Burlina et al. brought a great improvement in proposing a highly reproducible quantification method based on MALDI-TOF MS to measure the concentration of the internalized peptides. However, after cell lysis, this method requires the capture of the biotin-labelled CPP by streptavidin coated magnetic beads. This step is particularly critical for the accuracy of the quantification. This is the reason why we decided to develop a new general methodology based on MALDI-TOF mass spectrometry (MS) which does not require any purification or separation steps. We studied the internalization of CPP/CPNP compou nds by using an UV light-absorbing tag alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid (HCCA) and preparing the samples in a neutral matrix such as alpha-cyano-4-hydroxycinnamic methyl ester (HCCE). This combination (HCCA tag and HCCE matrix) enabled us to discriminate MS signals induced by peptides of interest that were present in low concentration from those of unlabelled more abundant peptides. By addition of a precise amount of deuterated-HCCA-tagged CPP/CPNP prior the MALDI TOF MS experiment, the internalized CPP/CPNP could be quantified on the basis of the ratio between the [M+H]+ peaks of the deuterated and nondeuterated HCCA-tagged CPP.Another direction for research was to synthesize bioconjugates between our newly discovered CPNP and some biologically active compounds that are unable to cross the cell membrane. We selected pepstatine which is a powerful transition state inhibitor of the Cathepsin D (CD). Pepstatine while a very potent inhibitor of the CD is unable to cross the cellular membrane. Moreover pepstatine activity in vitro or in vivo is hampered by its poor solubility in water. CD is a soluble lysosomal aspartic endopeptidase synthesized in rough endoplasmic reticulum as preprocathepsin D (pCD).12 Upon entering the acidic endosomal and lysosomal compartments proteolytic cleavages of the pCD result in the formation of the active enzymatic form of CD. Under normal physiological conditions pCD is sorted to the lysosomes and found intracellularly but in some pathological and physiological conditions like cancer pCD/CD escape the normal targeting mechanism and is secreted from the cell. Once secreted to the outside, pCD can be endocytosed via M6PR or yet unknown receptor by both cancer cells and fibroblasts. The endocytosed pCD undergoes maturation into the enzymatically active CD. An enzymatic activity of CD outside of the cell or inside the endosomes could be responsible for the activation of several growth factors and growth factor receptors. Several groups have proven that the tumour growth is not inhibited by the powerful CD inhibitor pepstatine. These results exclude the importance of the CD enzymatic activity outside of the cell but as already mentioned pepstatine is unable to penetrate into the cell thus CD activation of growth factors inside the endosomes or the lysosomes is still a possibility. Different CPNP-Pepstatine conjugates were synthesized and tested in vitro for their ability to inhibit MDA-MB-231 breast cancer cells growth. Some of these conjugates showed high cytotoxicity, probably via a Cathepsin D inhibition in the endosomes or the lysosomes. One o f the most potent tested compounds was JMV4463. This compound was obtained by the conjugation of pepstatine with a CPNP as delivery system (AMPA4) and with solubilizing moiety composed of polyethylene glycol and D-Arginine residue. The good in vitro results obtained with the vectorized pepstatine encouraged us to perform in vivo tests. We performed scale up synthesis of JMV4463 in order to obtain enough product for anti-cancer activity on mice in the near future.

Les α-hélices sont des éléments clés de la reconnaissance biomoléculaire, comme en témoigne le fait qu'une quantité significative de complexes protéine-protéine, dans la banque de données protéiques (PDB), présentent des interfaces inter-hélices. Cependant, de courtes hélices peptidiques isolées dans le but de bloquer ces interactions ne sont généralement que faiblement présentes en milieu aqueux et sont sensibles à la dégradation protéolytique, limitant ainsi leur potentiel thérapeutique. Diverses approches chimiques ont été proposées pour augmenter la propension au repliement en hélice des α-peptides. Une stratégie consiste à pré-organiser les premières liaisons amides à l'aide d'une « capping box » ou d'un substitut de liaison hydrogène. Récemment, nous nous sommes intéressés à la possibilité d'interfacer des peptides-α et des foldamères afin d’élaborer des « foldamères à blocs » générant ainsi un nouveau type d’architecture mime de l'hélice-α. Dans notre laboratoire, nous avons développé des foldamers à base d’urées qui s’organisent pour former des structures hélicoïdales. Les similitudes du sens d’enroulement, du pas et de la polarité entre l’hélice-α peptidique et l’hélice-2.5 d'oligourée suggéraient qu'il serait possible de combiner ces deux squelettes. Au cours de cette thèse, nous avons montré que les chimères : oligourée/α-peptide, forment des structures hélicoïdales bien définies dans les solvants organiques polaires avec la propagation d'un réseau de liaisons hydrogène intramoléculaires continu couvrant la totalité de la séquence. Ces études ont suggéré que le squelette de l'oligourée qui possède une forte propension à adopter une structuration en hélice pourrait conduire au développement d’un « cap » permettant la pré-organisation des quatre premiers NHs ainsi que des quatre derniers groupements carbonyles d’une hélice-α peptidique. Nous avons donc étudié l'influence de courts fragments oligourées sur la stabilisation de séquences peptidiques modèles solubles dans l'eau en hélices-α, conduisant au développement de la « foldamer capping box ». Grâce à cette nouvelle stratégie de stabilisation des hélices peptidiques, nous avons pu concevoir des inhibiteurs de l’interaction protéine/protéine p53/MDM2. / Α-Helices are key elements of biomolecular recognition, as reflected by the fact that a large fraction of the protein-protein complexes in the Protein Data Bank (PDB) feature helical interfaces. However, short isolated peptide helices are generally only weakly populated in aqueous environment and are sensitive to proteolytic degradation, thus limiting their therapeutic potential. Various chemical approaches have been proposed to increase the helix folding propensity of α-peptides. One strategy is to pre-organize the first amide bonds through the use of a "capping box" or a hydrogen bond surrogate. Recently we became interested by the possibility to interface peptide and foldamer helical backbones in order to develop “block co-foldamers“, to generate new generations of α-helix mimics. In our laboratory, we have developed oligourea foldamers which are organized to form helical structures. The similarities in helix screw sense, pitch, and polarity between the peptide α-helix and the oligourea 2.5-helix suggested that it would be feasible to combine these two backbones. In this thesis, we have shown that the resulting oligourea/α-peptide chimeras form well-defined helical structures in polar organic solvents with the propagation of a continuous intramolecular hydrogen bonding network spanning the entire sequence. These studies provided a rationale for the use of the oligourea backbone which is strongly biased towards helix formation could lead to the development of pre-organized caps for the initial four amide NHs and the final four carbonyl groups of a peptide α-helix. We have therefore studied the influence of short oligourea fragments on the stabilization of model water-soluble peptide sequences in α-helices, leading to the development of the foldamer capping box. This strategy awas pplied for the first time to the design of potent inhibitors of protein/protein interactions (e.g. p53/MDM2).

L’adamantane est un hydrocarbure polycyclique, rigide et assez encombrant. En médecine, plusieurs dérivés à base d’adamantane ont été développés notamment comme agent antiviraux. Facilement fonctionnalisés, sa conformation 3D permet d’amoindrir les encombrements stériques entre les différents groupements fonctionnels. Nous avons décidé d’utiliser ses propriétés pour concevoir des structures plus complexes, à savoir, des dendrons et des foldamers. Les dendrons sont des polymères synthétiques possédant des propriétés intéressantes. De par leurs tailles, ils sont considérés comme des nanoparticules et possèdent un ciblage passif des cellules cancéreuses. De plus, facilement fonctionnalisés ils peuvent être utilisés comme molécule cargo dans la vectorisation de principes actifs. Outre la vectorisation, les dendrons permettent d’améliorer les propriétés physico-chimiques d’un médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination et toxicité). Nous avons alors choisi de concevoir des dendrons à base d’adamantane. Ces derniers ont la particularité de ne pas posséder d’espaceur entre les molécules d'adamantane se qui les rend hautement rigides. L’analyse par microscopie électronique à transmission de différents dendrons a permis d’étudier leurs morphologies selon leurs fonctionnalisations ainsi que l’effet du solvant, de la concentration et du support sur leurs auto-assemblages. Dans un second temps, nous avons conçu un acide aminé basé sur l’adamantane. Cet acide g-aminé a ensuite été incorporé dans des séquences peptidiques et les effets de l’adamantane sur la structure secondaire des peptides ont été étudiés par dichroïsme circulaire. / Adamantane is a polycyclic hydrocarbon, rigid and quite bulky. In medicine, several adamantane-based derivatives have been developed especially as antiviral agents. Easily functionalized, its 3D well-defined structure considerably decrease the sterical hindrance between its different functional groups. In this context, we decided to use adamantane to build more complex structures such as dendrons and foldamers. Dendrons are synthetic polymers with interesting properties. Because of their size, they are considered as nanoparticles and possess a passive cancer cell targeting. In addition,they are easily functionalized and can be use as vector of drugs. Indeed, the dendrons improve the physochemical properties of a drug (absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicity). We decided to combine adamantane and dendrons to build adamantane-based dendrons. However, these dendrons have the particularity of not having spacer between the adamantane moieties, thus, they are highly rigid. Transmission electron microscopy analysis of the different functionalized dendrons allowed to study their self-assembly capacity and their morphology according to their functional groups,the solvent, the concentration and the support. In a second step, we designed an amino acid based on adamantane. This g-amino acid has been introduced in a peptide backbone using solid phase peptide synthesis. Then, the effects of adamantane onto peptide secondary structures have been studied by circular dichroism.

Les travaux décrits dans ce manuscrit concernent la synthèse d’oligomères de γ-amino acides hétérocycliques contraints, appelés ATCs (acides 4-Amino-(méthyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxyliques), leur application en catalyse énamine et leur étude structurale. Les monomères d’ATC sont construits autour d’un noyau thiazole inséré entre les carbones Cα-Cβ, permettant de limiter la valeur de l’angle dièdre ζ à 0°. La présence de deux points de substitution, sur le carbone γ asymétrique et en position 2 du noyau aromatique, permet une large diversification structurale des ATCs. Ainsi, plusieurs séries d’oligomères ont été synthétisées par couplages peptidiques sur support solide. Une étude structurale de ces oligomères par RMN, IR-TF, cristallographie RX et dichroïsme circulaire a démontré qu’ils adoptaient une structure en helice C9, résultant d’un réseau de liaisons hydrogène de type COi---NHi+2 s’établissant tout au long de la séquence. L’objectif du projet présenté ici vise à étudier l’impact de la conformation des architectures développées, à la fois sur la sélectivité et sur l’induction asymétrique dans la réaction de nitro-Michael pour trois réactifs différents. Le dernier axe de ce travail a été de développer une méthode de modélisation sous contraintes RMN spécifique à la génération de modèles tridimentionel d’oligomères d’ATCs. / The work described in this manuscript is devoted to the synthesis of heterocyclic constrained γ-amino acids, named ATCs (4-Amino-(methyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxylic acids), their application in enamine catalysis and their structural study. ATC monomers are built around a thiazole ring providing a conformational limitation around the Cα and Cβ at 0°. The presence of two diversification points both on the γ asymmetric carbon and on the position 2 of the aromatic ring, allows a large structural diversification of the ATCs. Therefore, several oligomers were synthesized using solid phase peptide synthesis. A structural study of these oligomers, employing NMR, FTIR, circular dichroism and crystallography RX, demonstrated that they adopt a C9-right-handed helix stabilized by a hydrogen bond pattern between COi---NHi+2 along the helix. The objective of the project presented in this manuscript was the design and the structural characterization of molecular edifices with predictable folding properties and the systematic study of structure-function relationships in the nitro-Michael addition reaction, for three different substrates. Eventually, the last part of this work focused on the development of a new methodology, specific to ATC-oligomers, to perform 3D-modelling studies using NMR refinement.

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