Les études expérimentales sur les petits animaux de laboratoire sont devenues un axe essentiel de recherche dans la plupart des domaines de la biologie moléculaire, de la toxicologie et de la pharmacologie. Elles sont grandement facilitées par le développement de scanners dédiés, incluant des tomographes d'émission par positrons (TEP) à haute résolution pour petits animaux. En effet, en mesurant la biodistribution dynamique d'un radiotraceur in vivo, la TEP permet de mesurer des processus physiologiques et biochimiques à un niveau moléculaire. Des modèles mathématiques peuvent alors être appliqués pour décrire la cinétique des radiotraceurs et extraire des paramètres biologiques d'intérêt comme la perfusion, la consommation d'oxygène ou la consommation de glucose de l'organe étudié. Pour calculer ces constantes cinétiques, il est nécessaire d'obtenir les concentrations tissulaires et plasmatiques du radiotraceur en fonction du temps. Alors que la courbe tissulaire est dérivée des images TEP, il n'est pas toujours possible d'en extraire la courbe sanguine. Habituellement elle est obtenue par le prélèvement manuel d'échantillons sanguins, mais cette procédure peut s'avérer très délicate, surtout sur de très petits animaux comme les souris. Un Compteur Sanguin [micro]volumétrique (CS[micro]) automatisé a donc été développé pour faciliter la mesure de la radioactivité dans le sang. Le CS[micro], qui est l'objet de ce mémoire, est constitué d'un module de détection [bêta] à base de photodiodes PIN et d'un module de contrôle comprenant une pompe pousse-seringue à microvolumes. Cette dernière prélève continuellement du sang d'une canule artérielle ou veineuse à une vitesse réglable pour le faire passer devant les détecteurs. La détection directe des positrons par des photodiodes permet de minimiser la sensibilité aux rayonnements gamma environnants et donc de diminuer l'encombrement du système de détection, principalement par l'amincissement du blindage. L'appareil est entièrement contrôlé par ordinateur pour la sélection du protocole de prélèvement sanguin, les réglages et l'affichage en temps réel des données. Il peut être utilisé seul ou intégré à la caméra LabPET(TM) pour corréler la courbe sanguine avec une séquence d'imagerie TEP dynamique. Différentes caractéristiques physiques du compteur sanguin [micro]volumétrique ont été évaluées. Sa sensibilité absolue se situe entre 3,5 et 23% pour les isotopes les plus couramment utilisés en TEP ([indice supérieur 18]F, [indice supérieur 11]C, [indice supérieur 13]N, [indice supérieur 64]Cu). Le système est linéaire pour les activités utilisées sur modèle animal (1 à 15 kBq/[micro]1) et très peu sensible au bruit de fond radioactif ambiant.Les effets de la dispersion ont été mesurés pour différents cathéters, différentes distances entre l'animal et le détecteur et différentes vitesses de prélèvement. Le système utilisé avec un cathéter PE10 s'est révélé insensible aux interférences électromagnétiques (EMI). Un renfort du blindage EMI permet également de limiter grandement le bruit dans le cas d'un cathéter PE50 avec des animaux de la taille d'un rat. La stabilité à court terme est de l'ordre des variations engendrées par la statistique de Poisson. Enfin, une variation de seulement 0,07% a été observée dans la mesure de l'activité d'une même source repositionnée cinq fois dans le détecteur. Différentes études animales ont été entreprises pour compléter la caractérisation du système. La courbe sanguine obtenue avec le CS[micro] a été comparée avec succès avec des courbes provenant d'un échantillonnage manuel et d'une région d'intérêt (ROI) tracée sur l'image TEP. Des mesures de la consommation myocardique en glucose chez le rat et de la perfusion sanguine du myocarde chez la souris ont également été réalisées avec succès. Le compteur sanguin [micro]volumétrique s'avère donc un outil efficace donnant des mesures précises et reproductibles. Il permet de diminuer l'exposition du personnel tout en augmentant l'efficacité des études pharmacocinétiques en recherche biomédicale et pharmaceutique.

Cette thèse traite de l'estimation de la concentration dans le sang artériel de molécules marquées par un radioélément émettant des positons. Cette concentration est appelée « fonction d'entrée artérielle B+ ». Elle doit être déterminée dans de nombreuses analyses en pharmacocinétique. Actuellement, elle est mesurée à l'aide d'une série de prélèvements artériels, méthode précise mais nécessitant un protocole contraignant. Des complications liées au caractère invasif de la méthode peuvent survenir (hématomes, infections nosocomiales).L'objectif de cette thèse est de s'affranchir de ses prélèvements artériels par l'estimation non-invasive de la fonction d'entrée B+ à l'aide d'un détecteur externe et d'un collimateur. Cela permet la reconstruction des vaisseaux sanguins afin de discriminer le signal artériel du signal contenu dans les autres tissus avoisinants. Les collimateurs utilisés en imagerie médicale ne sont pas adaptés à l'estimation de la fonction d'entrée artérielle B+ car leur sensibilité est très faible. Pour cette thèse, ils sont remplacés par des collimateurs codés, issus de la recherche en astronomie. De nouvelles méthodes pour utiliser des collimateurs à ouverture codée avec des algorithmes statistiques de reconstruction sont présentées.Des techniques de lancer de rayons et une méthode d'accélération de la convergence des reconstructions sont proposées. Une méthode de décomposition spatio-temporelle est également mise au point pour estimer efficacement la fonction d'entrée artérielle à partir d'une série d'acquisitions temporelles.Cette thèse montre qu'il est possible d'améliorer le compromis entre sensibilité et résolution spatiale en tomographie d'émission à l'aide de masques codés et d'algorithmes statistiques de reconstruction ; elle fournit également les outils nécessaires à la réalisation de tellesreconstructions.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l'estimation de la concentration plasmatique artérielle d'activité du traceur non métabolisé (nommée " fonction d'entrée ") est nécessaire pour l'extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l'étude de la fonction d'entrée, par l'élaboration d'une méthode d'estimation de la fonction d'entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L'exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l'organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L'originalité de la méthode repose sur trois points : l'utilisation d'un grand nombre de régions d'intérêt ; l'utilisation d'un grand nombre de jeux de trois régions d'intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d'images TEP (simulation d'acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu'à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l'effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d'extraire les cinétiques des régions d'intérêt, données d'entrée de la méthode d'estimation de la fonction d'entrée. L'évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l'étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l'activité des prélèvements sanguins.

La séquence d’IRM de perfusion pondérée T1 après injection de Gadolinium (Gd), appelée dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) fait partie du protocole d’IRM multiparamétrique (IRM-mp) réalisée pour le bilan d’extension du cancer prostatique (CaP). Le rationnel pour l’utilisation de cette séquence est d’une part le rôle capital de la néoangiogénèse dans le développement et la dissémination du CaP et d’autre part la possibilité d’imager l’angiogénèse in vivo et de façon non invasive. L’analyse quantitative nécessite un post-traitement multi-étapes complexe, dont le principe repose sur la modélisation pharmacocinétique (PC) de la biodistrubtion du Gd. Elle permet de calculer des paramètres PC reflétant la perméabilité capillaire et/ou la perfusion. Dans le CaP, ces paramètres PC ont montré leur potentiel pour évaluer l’agressivité tumorale, le pronostic, l’efficacité d’un traitement et/ou pour déterminer la dose efficace d’une nouvelle molécule anti-angiogéniques ou antivasculaires en cours de développement. Néanmoins, ils manquent de reproductibilité, notamment du fait des différentes techniques de quantifications utilisées par les logiciels de post-traitement.Nous avons développé au sein du laboratoire un outil de quantification capable de calculer une cartographie T1(0) à partir de la méthode des angles de bascule variables, nécessaire pour convertir les courbes du signal en courbe de concentration du Gd (Ct); de déterminer la fonction d’entrée artérielle (AIF – arterial input function) dans l’artère fémorale (Indivuduelle – Ind) ou lorsque cela n’était pas possible, d’utiliser une AIF issue de la littérature, telle que celle de Weinmann (W) ou de Fritz-Hansen (FH) ; et d’utiliser deux modèles PC, celui de Tofts et celui de Tofts modifié. Le logiciel a été validé sur des données simulées et sur une petite série clinique.Nous avons ensuite étudié l’impact du choix de la fonction d’entrée artériel sur les paramètres PC et notamment sur leur capacité à distinguer le CaP du tissu sain. 38 patients avec un CaP (>0,5cc) de la zone périphérique (ZP) ont été rétrospectivement inclus. Chaque patient avait bénéficié d’une IRM-mp sur laquelle deux régions d’intérêt (RI) : une tumorale et une bénigne ont été sélectionnées en utilisant une corrélation avec des cartes histo-morphométriques obtenues après prostatectomie radicale. En utilisant trois logiciels d’analyse quantitative différents, les valeurs moyennes de Ktrans (constante de transfert), ve (fraction du volume interstitiel) and vp (fraction du volume plasmatique) dans les RI ont été calculées avec trois AIF différentes (AIF Ind, AIF de W et AIF de FH). Ktrans était le paramètre PC qui permettait de mieux distinguer le CaP du tissu sain et ses valeurs étaient significativement supérieures dans le CaP, quelque soit l’AIF ou le logiciel. L’AIF de W donnait des aires sous les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) significativement plus grandes que l’AIF de FH (0.002≤p≤0.045) et plus grandes ou égales à l’AIF Ind (0.014≤p≤0.9). L’AIF Ind et de FH avaient des aires sous les courbes ROC comparables (0.34≤p≤0.81). Nous avons donc montré que les valeurs de Ktrans et sa capacité à distinguer CaP du tissu sain variaient significativement avec le choix de l’AIF et que les meilleures performances étaient obtenues avec l’AIF de W. / Dynamic contrast enhanced (DCE)-MRI is a T1 weighted sequence performed before, during and after a bolus injection of a contrast agent (CA). It is included in the multi-parametric prostate MRI (mp-MRI) protocol using to assess the extent of prostate cancer (PCa). The rationale for using DCE-MRI in PCa is that on one hand angiogenesis has been shown to play a central role in the PCa development and metastasis and on the other hand that DCE-MRI is a non invasive method able to depict this angiogenesis in vivo. The quantitative analysis of DCE-MRI data is a complex and multi-step process. The principle is to use a pharmacokinetic (PK) model reflecting the theoretical distribution of the CA in a tissue to extract PK parameters that describe the perfusion and capillary permeability. These parameters are of growing interest, especially in the field of oncology, for their use in assessing the aggressiveness, the prognosis and the efficacy of anti-angiogenic or anti-vascular treatments. The potential utility of these parameters is significant; however, the parameters often lack reproducibility, particularly between different quantitative analysis software programs.Firstly, we developed a quantitative analysis software solution using the variable flip angle method to estimate the T1 mapping which is needed to convert the signal-time curves to CA concentration-time curves; using three different arterial input functions (AIF): an individual AIF (Ind) measured manually in a large artery, and two literature population average AIFs of Weinmann (W) and of Fritz-Hansen (FH); and using two PK models (Tofts and modified Tofts). The robustness of the software programs was assessed on synthetic DCE-MRI data set and on a clinical DCE-MRI data set. Secondly, we assessed the impact of the AIF selection on the PK parameters to distinguish PCa from benign tissue. 38 patients with clinically important peripheral PCa (≥0.5cc) were retrospectively included. These patients underwent 1.5T multiparametric prostate MR with PCa and benign regions of interest (ROI) selected using a visual registration with morphometric reconstruction obtained from radical prostatectomy. Using three pharmacokinetic (PK) analysis software programs, the mean Ktrans, ve and vp of ROIs were computed using three AIFs: Ind-AIF, W-AIF and FH-AIF. The Ktrans provided higher area under the receiver operating characteristic curves (AUROCC) than ve and vp. The Ktrans was significantly higher in the PCa ROIs than in the benign ROIs. AUROCCs obtained with W-AIF were significantly higher than FH-AIF (0.002≤p≤0.045) and similar to or higher than Ind-AIF (0.014≤p≤0.9). Ind-AIF and FH-AIF provided similar AUROCC (0.34≤p≤0.81).We have then demonstrated that the selection of AIF can modify the capacity of the PK parameter Ktrans to distinguish PCa from benign tissue and that W-AIF yielded a similar or higher performance than Ind-AIF and a higher performance than FH-AIF.

Cette thèse traite de l'estimation de la concentration dans le sang artériel de molécules marquées par un radioélément émettant des positons. Cette concentration est appelée « fonction d'entrée artérielle B+ ». Elle doit être déterminée dans de nombreuses analyses en pharmacocinétique. Actuellement, elle est mesurée à l'aide d'une série de prélèvements artériels, méthode précise mais nécessitant un protocole contraignant. Des complications liées au caractère invasif de la méthode peuvent survenir (hématomes, infections nosocomiales).L'objectif de cette thèse est de s'affranchir de ses prélèvements artériels par l'estimation non-invasive de la fonction d'entrée B+ à l'aide d'un détecteur externe et d'un collimateur. Cela permet la reconstruction des vaisseaux sanguins afin de discriminer le signal artériel du signal contenu dans les autres tissus avoisinants. Les collimateurs utilisés en imagerie médicale ne sont pas adaptés à l'estimation de la fonction d'entrée artérielle B+ car leur sensibilité est très faible. Pour cette thèse, ils sont remplacés par des collimateurs codés, issus de la recherche en astronomie. De nouvelles méthodes pour utiliser des collimateurs à ouverture codée avec des algorithmes statistiques de reconstruction sont présentées.Des techniques de lancer de rayons et une méthode d'accélération de la convergence des reconstructions sont proposées. Une méthode de décomposition spatio-temporelle est également mise au point pour estimer efficacement la fonction d'entrée artérielle à partir d'une série d'acquisitions temporelles.Cette thèse montre qu'il est possible d'améliorer le compromis entre sensibilité et résolution spatiale en tomographie d'émission à l'aide de masques codés et d'algorithmes statistiques de reconstruction ; elle fournit également les outils nécessaires à la réalisation de tellesreconstructions. / This work deals with the estimation of the concentration of molecules in arterial blood which are labelled with positron-emitting radioelements. This concentration is called “ B+ arterial input function”. This concentration has to be estimated for a large number of pharmacokinetic analyses. Nowadays it is measured through series of arterial sampling, which is an accurate method but requiring a stringent protocol. Complications might occur during arterial blood sampling because this method is invasive (hematomes, nosocomial infections).The objective of this work is to overcome this risk through a non-invasive estimation of B+ input function with an external detector and a collimator. This allows the reconstruction of blood vessels and thus the discrimination of arterial signal from signals in other tissues.Collimators in medical imaging are not adapted to estimate B+ input function because their sensitivity is very low. During this work, they are replaced by coded-aperture collimators, originally developed for astronomy.New methods where coded apertures are used with statistical reconstruction algorithms are presented. Techniques for analytical ray-tracing and for the acceleration of reconstructions are proposed. A new method which decomposes reconstructions on temporal sets and on spatial sets is also developped to efficiently estimate arterial input function from series of temporal acquisitions.This work demonstrates that the trade-off between sensitivity and spatial resolution in PET can be improved thanks to coded aperture collimators and statistical reconstruction algorithm; it also provides new tools to implement such improvements.

La modélisation pharmacocinétique en tomographie par émission par positrons (TEP) permet d’estimer les paramètres physiologiques liés à l’accumulation dynamique d’un radiotraceur. Les paramètres estimés sont biaisés par le bruit dans les images TEP dynamiques durant l’ajustement des courbes d’activité des tissus, plus communément appelées TAC de l’anglais Time Activity Curve. La qualité des images TEP dynamiques est limitée par la statistique de comptage et influencée par les paramètres de reconstruction choisis en termes de résolution spatiale et temporelle. Il n’existe pas de recommandations claires pour les paramètres de reconstruction à utiliser pour les images dynamiques TEP. L’objectif de ce projet de maitrise est d’évaluer le biais dans l’estimation des paramètres pharmacocinétiques afin de trouver les paramètres de reconstruction TEP les plus optimaux en termes de résolution spatiale et de niveau de bruit. Plus précisément, ce projet cherche à déterminer quel modèle d’AIF offre les meilleurs ajustements, mais aussi quel modèle de poids permet la meilleure estimation des paramètres pharmacocinétiques pour le modèle à deux compartiments. Ce faisant, il serait possible de mieux planifier la reconstruction d’images TEP dynamique et potentiellement améliorer leur résolution spatiale. Afin de tester les biais dans les paramètres pharmacocinétiques sous différents niveaux de bruit, un objet de référence numérique (DRO) avec les informations trouvées dans la littérature sera construit. Ensuite, des simulations numériques seront effectuées avec ce DRO afin de trouver les paramètres de reconstruction et le niveau de bruit le plus optimal. Un biais réduit des paramètres pharmacocinétiques et une meilleure résolution spatiale des images TEP dynamique permettrait de détecter des cancers ou tumeurs à des stades moins avancés de la maladie, permettant potentiellement un traitement plus efficace et avec moins de séquelles et d’effets secondaires pour les patients. En outre, cela permettrait aussi de visualiser l’hétérogénéité des tumeurs. / Pharmacokinetic models in positron emission tomography (PET) allow for the estimation of physiological parameters linked to the dynamic accumulation of a radiotracer. Estimated parameters are biased by noise in dynamic PET images during the fitting of Time Activity Curves (TAC). Image quality in dynamic PET is limited by counting statistics and influenced by the chosen reconstruction parameters in terms of spatial and temporal resolution. Clear recommendations and guidelines for the reconstruction parameters that should be used do not exist at the moment for dynamic PET. The goal of this masters project is to evaluate the bias in the pharmacokinetic parameters estimation to find the optimal PET reconstruction parameters in terms of spatial resolution and noise levels. More precisely, this project aims to determine which AIF model produces the best fits, but also which weight noise model allows for the best parameters estimation with the two compartment model. It would then be possible to plan the PET image reconstruction more finely and potentially improve spatial resolution. To test the pharmacokinetic parameters’ biases under different noise levels, a Digital Reference Object (DRO) with information and specifications found from the litterature will be built. Then, numerical simulations will be done with that DRO to find the optimal noise level and value for the pharmacokinetic parameter. A reduced bias in these parameters and an improved spatial resolution would allow the detection of tumors or lesions at earlier stages, which could potentially allow for a more potent treatment with less short and long term side effects. It would also allow the visualization and quantification of lesion heterogeneity.