Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le présent mémoire porte sur la relation étiologique potentielle unissant certaines caractéristiques de l'environnement prénatal propres aux grossesses gémellaires (partage différentiel de membranes chorioniques, fusion placentaire) et la variabilité phénotypique de sept caractères morphologiques et de six variables cognitives de nature spatio-visuelle chez des jumeaux âgés de cinq mois, Les analyses portent sur deux facettes de cette variabilité phénotypique, la première étant le degré de ressemblance des individus au sein de la paire ; la seconde concernant les composantes de la variance totale aux niveaux interfamilial et interindividuel. Des procédures d'ajustement de modèles génétiquement informatifs sont employées afin d'obtenir des estimations de l'ampleur de l'influence de chacun des paramètres classiques de la génétique comportementale (gènes, environnement conimun et environnement unique) ainsi que de l'effet de l'hétérogénéité prénatale associée à la chorionicité sur la variabilité des caractères à l'étude. Les résultats révèlent un effet négligeable de la chorionicité sur toutes les variables à l'exception du poids à la naissance, une hétérogénéité étiologique de la variabilité morphologique des nourrissons ainsi qu'une influence exclusive de l'environnement unique sur les différences cognitives interindividuelles à l'âge de cinq mois.

Introduction : Le décrochage scolaire au secondaire comporte des conséquences sociétales sur les plans de l'économie et de la santé publique. Des facteurs environnementaux et génétiques contribuent à l'explication des différences individuelles quant au niveau de diplomation. Toutefois, les processus par lesquels les facteurs génétiques prédisent le décrochage scolaire sont encore méconnus, ayant rarement été étudiés par des devis longitudinaux. La présente étude s'intéresse à la prédiction du décrochage scolaire au secondaire par un score polygénique (SPG) du niveau de diplomation via des facteurs de risque individuels liés au décrochage scolaire, soit la réussite scolaire, le redoublement et l'engagement scolaire comportemental. Méthode : Dans le cadre de l'Étude longitudinale du développement des enfants du Québec (ÉLDEQ), 674 participants génotypés ont fourni des données sur la réussite scolaire, le redoublement et l'engagement scolaire comportemental à 15 ans ainsi que sur le décrochage scolaire à 19 ans. Un SPG pour le niveau de diplomation a été calculé à partir des résultats disponibles d'études d'association pangénomiques (GWAS). Nous avons testé une équation structurelle de médiation dans laquelle le SPG prédisait le décrochage scolaire au secondaire par l'entremise de la réussite scolaire, du redoublement et de l'engagement scolaire comportemental. Résultats : Le SPG s'est avéré significativement associé au décrochage scolaire ainsi qu'à la réussite scolaire, au parcours scolaire et au désengagement comportemental. Les résultats ont aussi montré que la réussite scolaire et l'engagement comportemental à 15 ans expliquent entièrement le lien entre le SPG et le décrochage scolaire à 19 ans. Conclusion : Les résultats appuient l'idée que le SPG pour le niveau de diplomation prédit indirectement le décrochage scolaire à 19 ans par l'intermédiaire de la réussite scolaire et du désengagement scolaire comportemental à 15 ans. La prise en compte des facteurs génétiques dans la prédiction du cheminement scolaire pourrait contribuer à enrichir les modèles théoriques du décrochage scolaire au secondaire et à améliorer le dépistage des enfants à risque de même que l'intervention préventive. / Background : High school dropout constitutes a major economic and public health burden. Genetic factors play a significant role in explaining individual differences in educational attainment. However, the processes through which genetic factors predict high school dropout are still unclear, as they have rarely been examined within a longitudinal design. Hence, the current study aimed to examine how a polygenic score for educational attainment predicts high school dropout via individual factors linked to high school dropout, that is school achievement, grade retention and behavioral school engagement. Methods : As part of the Quebec Longitudinal Study of Child Development (QLSCD), 674 genotyped participants self-reported on educational achievement, grade retention and behavioral school engagement at 15 years old, and on high school dropout at 19 years old. A polygenic score (PGS) for education level was calculated from available genome-wide association results. We tested a structural equation mediation model in which the PGS predicted high school dropout via school achievement, grade retention and behavioral school engagement. Results : The PGS turned out to be associated with high school dropout as well as with school achievement, grade retention and behavioral school engagement. Findings showed that low school achievement and behavioral school disengagement at 15 years old entirely explained the relationship between PGS and high school dropout at 19 years old. Conclusion : The results support the idea that the PGS for educational attainement indirectly predicts high school dropout at 19 years old through school achievement and behavioral school disengagement at 15 years old. Taking into account genetic factors in the prediction of academic progress could contribute to enrich theoretical models of high school dropout and to improve screening of children at risk and preventive intervention.

La fréquentation des garderies améliore la préparation scolaire et la réussite scolaire, en particulier pour les enfants issus de ménages socio-économiques défavorisés. Plus généralement, la garderie pourrait réduire les contributions de l’environnement familial à la préparation scolaire. Dans ce mémoire, j’ai utilisé un échantillon prospectif, populationnel et génétiquement descriptif de 648 paires de jumeaux pour effectuer une analyse d'interaction gènes-environnement et évaluer comment la fréquentation de la garderie modère les contributions génétiques, de l'environnement partagé et de l'environnement unique à la préparation scolaire. J’ai montré qu'un nombre élevé d'heures de fréquentation de la garderie diminue la contribution de l'environnement partagé (mais pas de la génétique et de l'environnement unique) à la préparation scolaire. Certaines recherches antérieures avaient démontré que les garderies diminuent l'impact des caractéristiques familiales spécifiques négatives (p. ex. statut socio-économique faible, faible stimulation maternelle, faible scolarité maternelle). Mes résultats supportent l’idée que la fréquentation de la garderie est associée plus généralement à une diminution de l'influence totale de la famille sur les habiletés scolaires. Ainsi, la garderie pourrait agir comme un environnement normalisateur, en diminuant les différences entre les familles et en protégeant d'un environnement familial moins stimulant. Ces résultats présentent la garderie comme un moyen d'assurer que chaque enfant ait une chance égale d'apprendre avant l'entrée à l'école. Cependant, sa nonuniversalité et son accès restreint créent une situation pernicieuse dans laquelle les enfants issus de familles à faible niveau socio-économique sont moins susceptibles de s'inscrire à la garderie, bien que ce soient eux qui en bénéficieraient le plus. / Daycare attendance improves school readiness and school achievement, especially for children from disadvantaged socio-economic households. More broadly, daycare could potentially decrease the total family contribution to school readiness. In this study, we used a prospective, population-based and genetically descriptive sample of 648 pairs of twins to compute a gene-environment interaction analysis. We assessed how daycare attendance moderates genetic, shared environmental and unshared environmental contributions to school readiness. We show that a high number of hours per week decreases the shared environmental contributions to school readiness (but not the genetic and unique environmental contributions). Past researches have shown that formal daycare reduces the impact of negative specific family characteristics (e.g., low socio-economic status, low maternal stimulation, low maternal education). Our results support the idea that daycare attendance decreases more generally the family-wide influence on school abilities. Daycare could potentially act as a normalizing environment, decreasing differences between families and possibly buffering from the negative effect of less stimulating home environments. These results pose daycare as a way to ensure every child has an equal opportunity of learning before school entry. However, its non-universality and its restricted access create a deleterious situation in which children from lower socio-economic status families are less likely to enroll in daycare, but they are the ones who would benefit the most from it.

À l’heure actuelle, il est estimé qu’une personne sur quatre souffrira personnellement d’un trouble de santé mentale au cours de sa vie. Les traitements existants agissent sur les voies de signalisation des monoamines telles que la dopamine et la sérotonine et ce, à différents niveaux. Les voies de signalisation ainsi ciblées détiennent comme point commun leur capacité à moduler la glycogène synthase kinase 3 (GSK3). Cette kinase est aussi bien associée au mode d’action des composés pharmacologiques qu’à l’étiologie même des maladies mentales. Cependant, même si des mécanismes régulateurs de cette kinase et des cibles sont connus, de nombreuses zones de méconnaissance persistent. Parmi les points nécessitant un aprofondissement des connaissances, nous avons ciblés trois pistes d'étude. Dans un premier temps, nous avons voulu investiguer plus en détail la modulation de GSK3 dépendante de la voie des inositols phosphates. Nous avons alors cherché à répondre a deux questions ; Est-ce qu'une modulation directe de GSK3 est observée? Est ce que cette modulation reproduit les paradigmes comportementaux de l'inhibition de GSK3? Cette étude nous a alors permis de mettre en évidence une interaction directe entre GSK3 et l'IP6K1 dans des modèles cellulaires et animaux. De plus, dans le contexte d'animaux IP6K1-KO, la modulation de GSK3 dépendante de la voie des inositols semble reproduire des effets comportementaux associés classiquement à l'inhibition de GSK3, à savoir une diminution de la locomotion et de la sociabilité. Dans une seconde étude, nous avons cherché à entrevoir si une dépendance régionale de l'inhibition de GSK3β était associable avec des modulations de comportements spécifiques. Nous avons donc utilisé un modèle murin FloxGSK3β /CamKIIcre caractérisé comme modèle de délétion totale postnatale de cette isoforme dans le cerveau antérieur (cortex et CA1). L'analyse histologique des cerveaux de ces animaux nous a permis dans un premier de valider le modèle choisi. Par la suite, l'analyse comportementale de ces animaux nous a révélée que la modulation des comportements locomoteurs et pseudo-dépressifs étaient indépendants de l'expression de GSK3β au niveau du cerveau antérieur, par opposition à la modulation des comportements anxieux et sociaux. De plus, la modulation de la résilience dépendante de GSK3β pourraient détenir une composante corticale mais des travaux supplémentaires sont nécessaires avant de confirmer cette hypothèse. Enfin, la troisième étude nous a révélée l'existence d'une nouvelle cible de GSK3β impliquée dans la réponse aux traitements pharmacologiques et la modulation du comportement GSK3β-dépendante. Cette protéine, FXR1P, est montrée comme une cible phosphorylable de GSK3β. Ses niveaux d'expression sont corrélés avec l'activité de cette kinase, que ce soit dans des modèles cellulaires ou murins. De plus, les traitements pharmacologiques modulant GSK3, comme la surexpression directe de FXR1P, reproduisent des paradigmes comportementaux GSK3β-dépendants. De plus, des polymorphismes dans les promoteurs de FXR1P et GSK3β ont montré une association avec la stabilité émotionnelle d'individus humains . Ces données sont autant de faits appuyant le rôle potentiel de cette protéine nouvellement identifiée dans la signalisation de GSK3 modulant le comportement. / Nowadays, it is estimated that one out of four people will suffer from mental illness issues at some point during their life. The existing therapeutic strategies act at different levels on monoaminergic signaling, especially on those pathways engaging dopamine and serotonin. These signaling pathways share the ability to modulate a kinase called Glycogen Synthase Kinase 3, or GSK3. This protein is implicated in the action of therapeutic agents as well as in the aetiology of the disease itself. However, even if some targets and molecular mechanisms regulating GSK3 are characterized, many aspects still remain unclear. Among points necessitating clarification, we have set three research aims. First of all, we have studied more deeply the interaction between the inositol phosphate pathway and GSK3 signaling. Thus, we have posed two main questions; is there a direct modulation of the GSK3 pathway depending on inositol phosphates? And if so, does this modulation reproduce behavioral consequences of GSK3 inhibition? This study allowed us to show a direct interaction between IP6K1 and GSK3 in cellular and animal models. Moreover, using IP6K1-KO animals, we showed that IP6K1-mediated modulation of GSK3 reproduces behavioral outcomes classically associated with GSK3 inhibition: a reduction of locomotion and sociability. In the second study, we have looked if a link between regional GSK3 inhibition and modulation of specific behaviors exists. We employed the FloxGSK3β/CamKIIcre mice model, considered as a total and postnatal deletion of this isoform in the forebrain (cortex and CA1). Histological analysis of brains first allowed us to validate the model. Then, behavioral characterization of this line revealed that, in contrast to anxiety and sociability, locomotion and depressive-like behavior are independent of forebrain GSK3β expression. Furthermore, the implication of cortical GSK3β in the modulation of resilience was not yet fully established and further investigation is warranted. Finally, the third study revealed FXR1P as a new target of GSK3β signaling implicated in behavior and response to pharmacological treatments. Interestingly, FXR1 protein is phosphorylated by GSK3 and its relative expression levels are correlated with GSK3 activity in both cellular and animal models. Moreover, treatments modulating GSK3 and overexpression of FXR1P reproduce behavioral outcomes known as GSK3β-dependant. Finally, polymorphisms in GSK3β and FXR1 promoters are associated with emotional stability in humans. These findings highly suggest the potential role of FXR1P in GSK3 pathways affecting mood and behavior.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La démonstration de la participation des gènes dans la formation des comportements humains est l’une des plus grandes découvertes récentes pour les sciences humaines. La nécessité de trouver une raison génétique et héréditaire comme cause des comportements humains a conduit à l’émergence d’une nouvelle branche de la génétique scientifique baptisée « Génétique du Comportement ». La recherche en génétique du comportement ne limite pas à la simple démonstration de l’importance des facteurs génétiques dans l’étude du comportement, et permet de poser la question de l’action des gènes et des facteurs environnementaux sur le comportement. Pour les sciences humaines, les sciences sociales et la psychologie, l’influence des gènes sur les activités mentales, comportementales et cérébrales de l’homme est un objet d’étude. Ainsi, depuis l’émergence de la génétique du comportement, il est devenu plus facile d’expliquer la manifestation des comportements humains et des maladies mentales. Le domaine très étendu de la génétique du comportement a engendré une multitude de préoccupations morales et sociales ainsi que juridiques. Bien que nombre de ces préoccupations ne soient pas spécifiques à la génétique du comportement, ou même à la génétique, il y a toujours de bonnes raisons d'être conscients d'eux. Les implications politiques d'une base génétique pour les comportements sont très répandues et s’étendent au-delà de la clinique dans les domaines socialement importants de l'éducation, la justice pénale, la procréation et le travail. La nouveauté et le développement considérable de ce nouveau domaine de la génétique expliquent en partie pourquoi les spécialistes de l’éthique sont peu au fait des questions éthiques et juridiques y afférant, notamment en termes de conséquences et de recherches. Cela démontre l’existence de failles profondes, tant au niveau national et international, que dans la protection des participants vulnérables aux examens et aux recherches en génétique comportementale. Le but dans cette thèse est de vérifier juridiquement les risques de discrimination et de stigmatisation, les défis juridiques et les encadrements nécessaires dans le champ d’application des recherches génétiques comportementales à l’égard du public, des droits fondamentaux des sujets concernés et des participants vulnérables ayant des maladies mentales ou une tendance aux comportements qualifiés d’ « antisociaux ». / Demonstrating the involvement of genes in the formation of human behavior is one of the greatest recent discoveries in the human sciences. The need to find a genetic and hereditary reason for human behavior led to the emergence of a new branch of scientific genetics called "Behavioral Genetics". Behavioral genetic research does not limit the simple demonstration of the importance of genetic factors in the study of behavior, and allows asking this question how genes and environmental factors have an effect on behavior. Recently, in the human sciences and psychology, the influence of genes on human mental, behavioral and cerebral activities is widely studied. The extensive field of behavioral genetics has engendered a multitude of moral and social concerns as well as legal issues almost since its inception. Although many of these concerns are not the same as behavioral genetics, or even genetics, there are always good reasons to be aware of them. The political implications of a genetic basis for behaviors are widespread and extend beyond the clinic into areas that are socially important for education, criminal justice, procreation and ultimately for the upbringing of children. The novelty and considerable development of this new area of genetics partly explains why ethics specialists have the right to ignore the ethical and legal issues relating to them, particularly in terms of consequences and research. This demonstrates the existence of profound loopholes, both nationally and internationally, and in the protection of vulnerable participants in behavioral genetics testing and research. The purpose of this thesis is to legally verify the risks of discrimination and stigmatization, legal challenges and frameworks as well as the scope of behavioral genetic research with regard to the public, the fundamental rights of the subjects concerned and the vulnerable participants.

La victimisation par les pairs est associée à des conséquences importantes pour les enfants qui en subissent. On sait que certains enfants sont plus à risque d'être victimisés, notamment ceux qui présentent des difficultés langagières. Il a aussi été démontré que la victimisation est héritable. Ce mémoire vise à déterminer si le langage expressif est une caractéristique héritable de l'enfant pouvant contribuer à son risque d'être victimisé. Ainsi, il vise à tester s'il y a une corrélation génétique entre la victimisation et le langage expressif. L'échantillon (n = 742) provient de l'Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec, une étude longitudinale auprès de jumeaux nés entre 1995 et 1998 dans la grande région de Montréal. Le langage expressif a été évalué par les enseignantes lorsque les jumeaux étaient en maternelle (M[indice âge] = 6,04 ans), puis la victimisation a été mesurée, aussi par les enseignantes, lorsque les jumeaux étaient en maternelle, puis en première (M[indice âge] = 7,08 ans), troisième (M[indice âge] = 9,09 ans), quatrième (M[indice âge] = 10,02 ans) et sixième (M[indice âge] = 12,09 ans) années du primaire. Les résultats des analyses phénotypiques démontrent que chaque baisse d'un écart-type des habiletés de langage expressif en maternelle est associée à une hausse de 0,15 écart-type (p ˂ .01) de la victimisation par les pairs au primaire, en tenant compte des variables confondantes. Les analyses génétiques quantitatives démontrent que 37% de la variance du langage expressif en maternelle et 65% de la variance de la victimisation moyenne au cours du primaire sont expliqués par des facteurs génétiques. De plus, ces analyses démontrent une modeste corrélation génétique entre le langage expressif en maternelle et la victimisation au cours du primaire (r[indice g] = -.25, p ˂ .01). Ainsi, ces résultats identifient le langage expressif comme une caractéristique héritable propre à l'enfant contribuant à l'expérience de victimisation. / Peer victimization is associated with important consequences for children who experience it. We know that some children are at higher risk of experiencing victimization, such as children with language difficulties. Victimisation has also proven to be heritable. This study aimed to determine whether expressive language is a heritable characteristic that contributes to the risk of victimization. Thus, this study tested a genetic correlation between peer victimization and expressive language. The sample (n = 742) comes from the Quebec Newborn Twin Study, a longitudinal study of twins born between 1995 and 1998 in the Greater Montreal area. Expressive language was assessed by teachers when twins were in kindergarten (M[subscript age] = 6.04 years), and victimization was assessed - also by teachers - in kindergarten as well as 1ˢᵗ (M[subscript age] = 7.08 years), 3ʳᵈ (M[subscript age] = 9.09 years), 4ᵗʰ (M[subscript age] = 10.02 years) and 6ᵗʰ (M[subscript age] = 12.09 years) grades. Phenotypic results showed that a decrease of one standard deviation unit in expressive language in kindergarten was associated with an increase of .15 standard deviation units (p ˂ .01) in elementary school peer victimization, after taking into account confounding variables. Quantitative genetic analyses showed that 37% of the variance in expressive language in kindergarten, as well as 65% of the variance in mean peer victimization throughout elementary school could be explained by genetic factors. Further, a modest genetic correlation was found between kindergarten expressive language and elementary school peer victimization (r[subscript g] = -.25, p ˂ .01). Thus, these results identified expressive language as a heritable child characteristic contributing to the experience of peer victimization.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.