Dans l'étude de tout nouveau réacteur nucléaire, la conception de son cœur est une étape décisive. Or il s'agit d'un problème complexe, qui couple fortement la neutronique, la thermomécanique du combustible et la thermo-hydraulique. Actuellement cette conception se fait par longues itérations successives entre les différentes spécialités. Afin d'optimiser de façon plus globale et complète la conception d'un cœur, une nouvelle démarche appelée FARM (FAst Reactor Methodology) a été développée dans le cadre de la thèse. Elle consiste à établir des modèles simplifiés de neutronique, mécanique et thermo-hydraulique, sous forme analytique ou d'interpolation de calculs de codes de référence, puis à les coupler, de manière à pré-dimensionner automatiquement un cœur à partir de variables d'optimisation. Une fois ce modèle établi, on peut explorer et optimiser directement de nombreux cœurs, à partir d'algorithmes génétiques de façon à améliorer leurs performances (inventaire Plutonium en cycle, ...) et leur sûreté (estimateurs de sûreté pour accidents protégés et non-protégés). Une réflexion a également due être menée pour déterminer les performances d'un cœur, ainsi que la façon de prendre en compte la sûreté. Cette nouvelle approche a été utilisée pour optimiser la conception de trois concepts de cœurs de Réacteur à Neutrons Rapides refroidi au Gaz (RNR-G). Tout d'abord, la conception du RNR-G à combustible carbure et à aiguilles en SiC a pu être optimisée. Les résultats ont permis d'une part de démontrer que le cœur de référence issu de la méthode itérative était optimal (c'est-à-dire sur le front de Pareto). D'autre part, l'optimisation a également permis de proposer de nombreux autres cœurs, où en dégradant un estimateur de sûreté ou une performance (sur lesquels des marges étaient disponibles), on améliore les autres performances. Une évolution de ce concept utilisant la nouvelle technologie du buffer, a également été modélisée dans FARM et optimisée. FARM a ainsi permis de proposer les premières images de cœur GFR carbure gainé en SiC utilisant la technologie buffer, et d'estimer leurs performances. Les résultats obtenus montrent que cette innovation permet d'atteindre des cœurs beaucoup plus performants et/ou beaucoup plus " sûrs " (plusieurs profils de cœurs étant proposés). Une troisième application de FARM a été réalisée sur un concept de GFR carbure gainé en Vanadium, où là aussi FARM a proposé les premières images de cœur. Toutefois les grandes incertitudes en jeu ne permettent pas véritablement de conclure sur les performances de ce concept, qui semble prometteur.Ainsi, la faisabilité d'une optimisation globale, couplant les différentes physiques d'un cœur de réacteur nucléaire a été démontrée. Si la méthode ainsi obtenue (FARM) est moins précise que la méthode classique, elle permet d'explorer et d'optimiser beaucoup plus rapidement (en quelques semaines au lieu de quelques mois) un grand nombre de cœurs et est parfaitement adaptée pour l'étape de préconception des cœurs de réacteurs ; d'autres études détaillées permettant ensuite d'affiner l'image de cœur retenue.

Cette étude cherche à évaluer le Débit de la Filtration Glomérulaire (DFG) dans le rein humain par IRM. L'estimation de ce paramètre quantitatif nécessite le suivi de la cinétique intrarénale de Gd après son injection en bolus. Pour atteindre cet objectif, nous avons développé sous IDEA Siemens une séquence SR-FLASH strictement pondérée en T1 capable de suivre en dynamique l'évolution du signal RMN après l'injection d'un bolus de produit de contraste. Cette séquence possède un codage de phase centré permettant de déterminer le contraste au début de la période d'acquisition de l'image. Nous avons également mis en oeuvre une séquence d'inversion IR-FLASH (avec codage de phase centré) permettant la mesure de la relaxation longitudinale en l'absence de produit de contraste, ce paramètre étant indispensable à la conversion de l'intensité du signal en concentration. Sachant que la relation entre l'intensité du signal RMN et la concentration de Gd n'est pas linéaire, nous avons proposé deux méthodes originales et malgré tout rapides et robustes pour convertir le signal RMN en concentration locale de Gd. Ceci nous a permis d'évaluer l'évolution de la concentration dans les deux reins et dans l'aorte au cours des premiers passages du produit. L'ajustement des ces mesures de concentration sur les équations décrivant une modélisation bicompartimentale de la fonction rénale a permis de calculer le DFG de chaque rein dans une population de cinq sujets possédant un fonctionnement rénal normal. / This study seeks to assess the Glomerular Filtration Rate (GFR) in the human kidney by MRI. To quantitatively estimate this parameter requires monitoring of the intrarenal kinetics of Gd after its bolus injection. To achieve this goal, we have developed under IDEA Siemens a SR-FLASH T1-weighted MRI sequence which can follow dynamic NMR signal changes after a bolus injection of Gd. This sequence has a centric phase-encoding scheme, and thus the image contrast was determined at the beginning of the acquisition period. Subsequently, we have implemented an IR-FLASH (with centric phase-encoding scheme) sequence to measure the longitudinal relaxation time in the absence of any injection of Gd ; this parameter is required to convert NMR signal intensities into Gd concentrations. knowing that the relation between the NMR signal intensities and the Gd concentrations is not linear, we have proposed two novel methods and yet fast and robust for conversion of the NMR signal intensities into local Gd concentration. This allowed us to estimate the temporal evolution of Gd concentrations in both kidneys and aorta. The fit of these concentrations measurements by a two-compartments model describing the function of the kidney allowed us to calculate the GFR of each kidney in a population of five subjects with normal renal function.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第24650号 / 農博第2533号 / 新制||農||1096(附属図書館) / 学位論文||R5||N5431(農学部図書室) / 京都大学大学院農学研究科応用生物科学専攻 / (主査)教授 太田 毅, 教授 横井 伯英, 教授 舟場 正幸 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DFAM

Dans l’étude de tout nouveau réacteur nucléaire, la conception de son cœur est une étape décisive. Or il s’agit d’un problème complexe, qui couple fortement la neutronique, la thermomécanique du combustible et la thermo-hydraulique. Actuellement cette conception se fait par longues itérations successives entre les différentes spécialités. Afin d’optimiser de façon plus globale et complète la conception d’un cœur, une nouvelle démarche appelée FARM (FAst Reactor Methodology) a été développée dans le cadre de la thèse. Elle consiste à établir des modèles simplifiés de neutronique, mécanique et thermo-hydraulique, sous forme analytique ou d’interpolation de calculs de codes de référence, puis à les coupler, de manière à pré-dimensionner automatiquement un cœur à partir de variables d’optimisation. Une fois ce modèle établi, on peut explorer et optimiser directement de nombreux cœurs, à partir d’algorithmes génétiques de façon à améliorer leurs performances (inventaire Plutonium en cycle, …) et leur sûreté (estimateurs de sûreté pour accidents protégés et non-protégés). Une réflexion a également due être menée pour déterminer les performances d’un cœur, ainsi que la façon de prendre en compte la sûreté. Cette nouvelle approche a été utilisée pour optimiser la conception de trois concepts de cœurs de Réacteur à Neutrons Rapides refroidi au Gaz (RNR-G). Tout d’abord, la conception du RNR-G à combustible carbure et à aiguilles en SiC a pu être optimisée. Les résultats ont permis d’une part de démontrer que le cœur de référence issu de la méthode itérative était optimal (c'est-à-dire sur le front de Pareto). D’autre part, l’optimisation a également permis de proposer de nombreux autres cœurs, où en dégradant un estimateur de sûreté ou une performance (sur lesquels des marges étaient disponibles), on améliore les autres performances. Une évolution de ce concept utilisant la nouvelle technologie du buffer, a également été modélisée dans FARM et optimisée. FARM a ainsi permis de proposer les premières images de cœur GFR carbure gainé en SiC utilisant la technologie buffer, et d’estimer leurs performances. Les résultats obtenus montrent que cette innovation permet d’atteindre des cœurs beaucoup plus performants et/ou beaucoup plus « sûrs » (plusieurs profils de cœurs étant proposés). Une troisième application de FARM a été réalisée sur un concept de GFR carbure gainé en Vanadium, où là aussi FARM a proposé les premières images de cœur. Toutefois les grandes incertitudes en jeu ne permettent pas véritablement de conclure sur les performances de ce concept, qui semble prometteur.Ainsi, la faisabilité d’une optimisation globale, couplant les différentes physiques d’un cœur de réacteur nucléaire a été démontrée. Si la méthode ainsi obtenue (FARM) est moins précise que la méthode classique, elle permet d’explorer et d’optimiser beaucoup plus rapidement (en quelques semaines au lieu de quelques mois) un grand nombre de cœurs et est parfaitement adaptée pour l’étape de préconception des cœurs de réacteurs ; d’autres études détaillées permettant ensuite d’affiner l’image de cœur retenue. / In the study of any new nuclear reactor, the design of the core is an important step. However designing and optimising a reactor core is quite complex as it involves neutronics, thermal-hydraulics and fuel thermomechanics and usually design of such a system is achieved through an iterative process, involving several different disciplines. In order to solve quickly such a multi-disciplinary system, while observing the appropriate constraints, a new approach has been developed to optimise both the core performance (in-cycle Pu inventory, fuel burn-up, etc…) and the core safety characteristics (safety estimators) of a Fast Neutron Reactor. This new approach, called FARM (FAst Reactor Methodology) uses analytical models and interpolations (Metamodels) from CEA reference codes for neutronics, thermal-hydraulics and fuel behaviour, which are coupled to automatically design a core based on several optimization variables. This global core model is then linked to a genetic algorithm and used to explore and optimise new core designs with improved performance. Consideration has also been given to which parameters can be best used to define the core performance and how safety can be taken into account.This new approach has been used to optimize the design of three concepts of Gas cooled Fast Reactor (GFR). For the first one, using a SiC/SiCf-cladded carbide-fuelled helium-bonded pin, the results demonstrate that the CEA reference core obtained with the traditional iterative method was an optimal core, but among many other possibilities (that is to say on the Pareto front). The optimization also found several other cores which exhibit some improved features at the expense of other safety or performance estimators. An evolution of this concept using a “buffer”, a new technology being developed at CEA, has hence been introduced in FARM. The FARM optimisation produced several core designs using this technology, and estimated their performance. The results obtained show that this innovative feature leads to much higher performing and/or safer cores. The FARM approach has also been applied to a GFR concept using a vanadium cladding. However the large uncertainties involved do not really enable one to evaluate the performance of this promising concept.In summary, the feasibility of a global multi-disciplinary optimization has been demonstrated. Although the resulting method (FARM) is less accurate than the conventional method, it allows fast optimization and permits a large number of cores to be explored quickly, and is ideally suited for the preliminary designs studies before further refinement of the core design.

Background: Diabetic kidney disease is the leading cause of end-stage renal disease. Administration of ACE inhibitors or/and SGLT2 inhibitors show renoprotective effects in diabetic and other kidney diseases. The underlying renoprotective mechanisms of SGLT2 inhibition, especially in combination with ACE inhibition, are incompletely understood. We used longitudinal intravital microscopy to directly elucidate glomerular hemodynamics on a single nephron level in response to the ACE inhibitor enalapril or/and the SGLT2 inhibitor empagliflozin. Methods: Five weeks after the induction of diabetes by streptozotocin, male C57BL/6 mice were treated with enalapril, empagliflozin, enalapril/empagliflozin or placebo for 3 days. To identify hemodynamic regulation mechanisms, longitudinal intravital multiphoton microscopy was employed to measure single nephron glomerular filtration rate (snGFR) and afferent/efferent arteriole width. Results: Diabetic mice presented a significant hyperfiltration. Compared to placebo treatment, snGFR was reduced in response to enalapril, empagliflozin, or enalapril/empagliflozin administration under diabetic conditions. While enalapril treatment caused significant dilation of the efferent arteriole (12.55 ± 1.46 µm vs. control 11.92 ± 1.04 µm, p < 0.05), empagliflozin led to a decreased afferent arteriole diameter (11.19 ± 2.55 µm vs. control 12.35 ± 1.32 µm, p < 0.05) in diabetic mice. Unexpectedly under diabetic conditions, the combined treatment with enalapril/empagliflozin had no effects on both afferent and efferent arteriole diameter change. Conclusion: SGLT2 inhibition, besides ACE inhibition, is an essential hemodynamic regulator of glomerular filtration during diabetes mellitus. Nevertheless, additional mechanisms—independent from hemodynamic regulation—are involved in the nephroprotective effects especially of the combination therapy and should be further explored in future studies.

Several standardized courses for Formula SAE (FSAE) testing are introduced and described with sufficient detail to be reproduced by any Formula SAE team. Basic analysis methods for the courses are given as well as explanations of how those analyses could be used. On-car data from the Global Formula Racing (GFR) SAE cars is used to verify the analysis methods, give estimates to unknown variables, and show the relevance of the standard testing courses. Using the courses and methods described in this paper should allow standardized comparison of FSAE car performance, as well as provide a method to verify simulations and evaluate changes in vehicle performance from tuning. Instrumentation of all suspension member forces with strain gauge load cells is shown to be an extremely powerful tool for measuring vehicle performance and quantifying vehicle dynamic characteristics. The design and implementation of strain gauge load cells is described in detail to provide a template for reproducing similar results in other vehicles. Data from the GFR 2011 FSAE car is used throughout the paper to: show the design process for making effective suspension member load cells, show the calibration processes necessary to ensure quality data is collected, illustrate the calculation of suspension corner forces, and show the effectiveness of measuring vehicle dynamic characteristics with this technique. Using the methods described in this paper should provide data that allows a more complete and thorough understanding of on-car vehicle dynamics. This data may be used to validate vehicle models. / Graduation date: 2012

Fibroblast growth factor-23 (FGF23) is a novel, bone-produced hormone that regulates renal phosphate (Pi) reabsorption and calcitriol metabolism. Disorders of mineral and bone metabolism, such as autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) and hyperostosis-hyperphosphatemia syndrome (HHS), witness the importance of well-balanced serum levels of FGF23. Patients with chronic kidney disease (CKD) are highly morbid due to Pi retention/hyperphosphatemia and calcitriol deficiency, which lead to elevated serum levels of parathyroid hormone (PTH) and secondary hyperparathyroidism (sHPT). As a response to hyperphosphatemia, CKD patients have also remarkably high serum FGF23 levels, which are associated with cardiovascular risk factors and increased mortality in CKD. The overall aim of this dissertation was to discern a possible role of FGF23 in parathyroid biology. Our in vitro experiments on isolated bovine parathyroid cells demonstrate that FGF23 directly and dose-dependently suppresses the PTH production and secretion, while increasing the expression of the 25-hydroxyvitamin D3-activating enzyme 1α-hydroxylase. We investigated possible expressional changes in the FGF23 receptor co-factor Klotho in hyperparathyroid disorders and found that Klotho expression is decreased or absent and inversely correlated to serum calcium (Ca) in adenomas of primary HPT (pHPT). In the hyperplastic parathyroid glands of sHPT, Klotho expression declines in parallel with the kidney function and correlates with the glomerular filtration rate. Moreover, Klotho expression is suppressed by Ca and FGF23, increased by calcitriol, but unaffected by Pi and PTH in vitro. Finally, we identified a novel missense mutation in the gene encoding GALNT3, which is normally involved in the post-translational glycosylation of FGF23, as the cause of aberrant FGF23 processing in a patient with HHS. In summary, we provide evidence for a novel bone/parathyroid axis in which FGF23 functions as a direct, negative regulator of the PTH production. High extracellular Ca is a major determinant of the Klotho expression in pHPT, whereas the Klotho levels in sHPT may be attributed to a combination of the high FGF23 and Ca, and low calcitriol levels associated with CKD. Hence, the decreased Klotho expression in sHPT could explain the concomitantly high FGF23 and PTH levels, as well as the failure of FGF23 to prevent or mitigate the development of sHPT in CKD.