Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-06-16T13:56:09Z No. of bitstreams: 1 Minéia Frezza.pdf: 1758793 bytes, checksum: 506bdf85c94ed952d8aa63d7ca579de0 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-16T13:56:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Minéia Frezza.pdf: 1758793 bytes, checksum: 506bdf85c94ed952d8aa63d7ca579de0 (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Esta dissertação de mestrado consiste em um subprojeto de um estudo maior (Uma mulher, um feto, e uma má notícia: a entrega de diagnósticos de síndromes e de malformações fetais – em busca de uma melhor compreensão do que está por vir e do que pode ser feito, OSTERMANN, 2013) e tem como objetivo descrever a entrega de notícias por um geneticista a gestantes ou puérperas e seus/suas acompanhantes durante aconselhamentos genéticos gravados em áudio, em um hospital materno infantil do Sistema Único de Saúde (SUS), localizado na região sul do Brasil. Depois de transcrever os 54 aconselhamentos genéticos gravados, selecionamos apenas os 21 aconselhamentos que lidam com a comunicação de resultados de exames e os investigamos por meio da Análise da Conversa (SACKS; SCHEGLOFF; JEFFERSON, 1974) para descrever as ações envolvidas na fase das consultas em que ocorre uma sequência de entrega de boas e de más notícias. A análise de dados revelou que o geneticista em questão entrega as notícias seguindo uma sequência didática composta pelos seguintes elementos: (1) pré-anúncio da notícia, (2) retomada dos resultados de exames anteriores que indicavam a realização de exames mais especializados, (3) série(s) de apresentação de perspectiva (MAYNARD, 1992) nos casos de más notícias, (4) anúncio da notícia em si e, (5) apresentação de algo potencialmente “positivo” dentro de cada quadro, quando as notícias tratam de um diagnóstico “ruim”. Outra tendência evidenciada nos dados refere-se ao processo de alocação da categoria de porta-voz da notícia ao médico, à equipe de medicina fetal e à própria instituição quando a notícia é boa. Quando a notícia a ser entregue é ruim, há um processo de distanciamento da pessoa que a entrega, uma vez que essa categoria é alocada ao exame. Assim, por ser colocado na posição de agente dos verbos que montam a notícia, o exame acaba sendo apresentado como “o responsável” pelo porte e entrega das más notícias. Esse processo de “agentivização do exame” está ligado ao processo de “despessoalização da doença”, que acontece devido à falta de referentes pronominais e/ou nominais que categorizem o feto como portador da doença e dos sintomas apresentados durante a sequência de entrega de notícias. A análise linguístico-interacional da entrega de notícias neste contexto de pesquisa revela práticas recorrentes no evento aconselhamento genético. A partir dessas recorrências, o geneticista apresenta formas para lidar com o sofrimento de pacientes e de seus/suas acompanhantes que podem ser disseminadas na formação de profissionais de saúde em áreas em que a entrega de diagnósticos é prática do dia-a-dia. / This master’s dissertation consists of a subproject of a larger study (Uma mulher, um feto, e uma má notícia: a entrega de diagnósticos de síndromes e de malformações fetais – em busca de uma melhor compreensão do que está por vir e do que pode ser feito, OSTERMANN, 2013) and aims at describing the news delivery made by a geneticist to pregnant or puerperal women and their companion during audio recorded genetic counselings held in a mother and child hospital of the Sistema Único de Saúde (SUS), located in southern Brazil. After transcribing the 54 audiorecorded genetic counselings, we selected only the 21 counseling sessions which dealt with the communication of tests results. By taking a conversation analytical perspective (SACKS; SCHEGLOFF; JEFFERSON, 1974), the interactions were analyzed so as to describe the actions involved within the phase of the consultations in which the sequence of good and bad news delivery occurs. The data analysis reveals that the delivery of the news follows a didactic sequence composed by the following elements: (1) a news preannouncement, (2) a retake of the previous exams results which indicated the realization of more specialized exams, (3) a/some perspective-display series (MAYNARD, 1992) in case of bad news, (4) a news announcement itself, and when the news consists of a “bad” diagnosis, (5) a display of something potentially “positive” within each case. Another tendency revealed in the data refers to the process of placing the category of spokesperson to the doctor, to the staff of fetal medicine and to the institution itself when the news is good. When the news to be delivered is bad, on the other hand, there is a process of distancing of the person who delivers it and this category is alocated to the exam, which is then put in the position of the “agent” of the verbs that announce the news and, as a consequence, ends up being “the responsible one” for bearing it. This process of agentivization of the exam is linked to the process of “depersonalization of the disease”, which happens due to the lack of nominal and/or pronominal referents that categorize the fetus as the bearer of the disease and the symptoms presented throughout the news delivery sequence. The linguistic-interactional analysis of the news delivery in this research study shows recurring practices in the event genetic counseling. By these recurrences, the geneticist presents ways to deal with the patients and their companions’ distress, and these ways can be spread to the health professionals’ education in areas in which diagnosis delivery is a daily practice.

Submitted by Silvana Teresinha Dornelles Studzinski (sstudzinski) on 2016-04-26T12:07:26Z No. of bitstreams: 1 Paula Cortezi Schefer Cardoso_.pdf: 2371409 bytes, checksum: c7f5e8cb111a2ba9ca150a830fe8d1ac (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-26T12:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paula Cortezi Schefer Cardoso_.pdf: 2371409 bytes, checksum: c7f5e8cb111a2ba9ca150a830fe8d1ac (MD5) Previous issue date: 2016-01-13 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / FAPERGS - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul / Esta dissertação de mestrado é um subprojeto de um estudo maior, intitulado “Uma mulher, um feto, e uma má notícia: a entrega de diagnósticos de síndromes e de malformações fetais – em busca de uma melhor compreensão do que está por vir e do que pode ser feito”. (OSTERMANN, 2013). Debruçamo-nos sobre o tema de perguntas no português brasileiro com base no aparato metodológico da Análise da Conversa (SACKS; SCHEGLOFF; JEFFERSON, 1974) e da Linguística Interacional. (OCHS; SCHEGLOFF; THOMPSON, 1996; SELTING; COUPER-KUHLEN, 2001). Tendo em vista que o objetivo desta dissertação é distinguir as ações de pedido de informação e pedido de confirmação nas perguntas polares no português brasileiro, analisamos 891 perguntas polares da fase da anamnese das dezessete primeiras consultas de aconselhamento genético reprodutivo. As consultas ocorreram em um setor que atende mulheres em gestação de médio ou alto risco de um hospital materno infantil do Sistema Único de Saúde (SUS) localizado no sul do Brasil. Os resultados da investigação apontam que, nesse contexto, as ações de pedido de informação e pedido de confirmação se distinguem pelo grau epistêmico do médico em relação à informação solicitada. Evidenciamos que os conhecimentos prévios podem ser provenientes de diferentes fontes, sendo elas: (a) a interação, (b) o conhecimento médico específico, (c) o grupo de medicina fetal do hospital analisado e/ou (d) o prontuário médico da gestante. No que concerne aos recursos interacionais que diferem essas duas ações, identificamos o uso de marcadores discursivos somente na ação de pedido de confirmação. No que tange à análise prosódica, com o intuito de descrever a curva de F0 dessas perguntas polares, a análise aconteceu em duas etapas. Inicialmente, realizamos a análise auditiva das 891 perguntas polares e, em seguida, realizados a análise acústica de 300 dessas perguntas por meio do software PRAAT. Corroborando a descrição da entoação das perguntas apresentada em gramáticas descritivas do português brasileiro (CASTILHO, 2014; PERINI, 2005), evidenciamos que algumas delas apresentam entoação final ascendente. No entanto, nossos dados também revelaram que essas perguntas polares podem apresentar entoação final descendente. Na coleção de perguntas polares analisadas, constatamos que algumas demonstravam uma orientação do médico em relação a tópicos delicados o que, por sua vez, consititui outra análise. Identificamos que, nos assuntos interacionalmente construídos como delicados pelo médico geneticista, o formato do turno com as expressões “chegaste a” e “chegou a”, nas solicitações de informação sobre o uso do ácido fólico e na realização do exame de translucência nucal, atribui menor responsabilização à gestante. Em contrapartida, nas sequências em que o médico solicita informação sobre os hábitos relacionados ao fumo, ao consumo de álcool e ao uso de drogas, há responsabilização das gestantes por meio de fechamentos com avaliação positiva. / This master’s dissertation consists of a subproject of a larger study, entitled “Uma mulher, um feto, e uma má notícia: a entrega de diagnósticos de síndromes e de malformações fetais – em busca de uma melhor compreensão do que está por vir e do que pode ser feito”. (OSTERMANN, 2013). It investigates questions in Brazilian Portuguese through a conversation analytical perspective (SACKS; SCHEGLOFF; JEFFERSON, 1974) and an interaction linguistics approach. (OCHS; SCHEGLOFF; THOMPSON, 1996; SELTING; COUPER-KUHLEN, 2001). Taking into consideration that the objective of this dissertation is to distinguish the actions of requesting for information and requesting for confirmation in polar questions in Brazilian Portuguese, 891 polar questions were analyzed during the anamnesis phase in 17 first-time genetic counseling consultations. All of these consultations audiorecorded were held at a public health system hospital specialized in moderate and high-risk pregnancy, located in southern Brazil. The results indicate that, in this context, the actions of asking for information and asking for confirmation differ by the doctor’s epistemic degree concerning the information being requested. It was noticed that such previous knowledge might be originated from different sources, which are: (a) the interaction itself, (b) medical knowledge, (c) information gained through the fetal medicine group and/or (d) information from medical records. Regarding the interactional resources that differentiate these two actions, we identified that discourse markers were only used in requests for confirmation. On what concerns their prosodic features, in order to describe the F0 curve of these polar questions, the analysis was done in two stages. Firstly, we conducted an auditory analysis of all the 891 polar questions and, then, by using the software PRAAT, we conducted the acoustic analysis in 300 of these polar questions. Confirming the intonation patterns of polar questions described in Brazilian Portuguese descriptive grammar (CASTILHO, 2014; PERINI, 2005), we also identified that polar questions may present rising intonation. However, our data also reveal that polar questions may present falling and flat intonation. In the set of analyzed polar questions, we observed that some demonstrated the doctor’s orientation to delicate topics and this subset was also submitted to analysis. We identified that only specific topics were interactionally constructed as delicate by the geneticist. We also observed that in the turns designed with the expression “did you happen to”, in requests of information about folic acid and nuchal translucency, the doctor removes the responsibility from the pregnant. On the other hand, in the sequences in which the doctor requests information about smoking, drinking and using drugs, by the offering closings with positive assessments and accounts, the doctor attributes the responsibility to the pregnant women.

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é uma doença lisossomal de herança ligada ao X, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), que leva ao acúmulo gradual de glicoesfingolipídeos, em especial a globotriaosilceramida, nos lisossomos do endotélio vascular de tecidos cardíaco, renal, cerebral, olhos e pele. Os principais sintomas iniciais são: dores neuropáticas de extremidades, hipoidrose, dores abdominais recorrentes, angioqueratomas e córnea verticillata. As complicações, que aparecem a partir da terceira década de vida, incluem morte prematura por insuficiência renal, cardíaca e alterações cerebrovasculares. Angioqueratomas são uma das manifestações mais precoces da DF. OBJETIVOS: detectar os portadores da DF a partir de casos de angioqueratoma diagnosticados através de exames anatomopatológicos de biópsia cutânea; descrever o quadro clínico dos afetados e portadoras heterozigotas; realizar aconselhamento genético. MÉTODOS: Uma revisão sistemática de biópsias de pele de 2003 a 2012 foi feita em quatro hospitais universitários. Os pacientes foram convocados para anamnese, exame físico e coleta de história familial. A dosagem enzimática de alfa-Gal A por papel filtro e em leucócitos em homens e a análise molecular por PCR e sequenciamento do gene GLA em homens e mulheres foram realizados naqueles com suspeita de DF. RESULTADOS: Foram localizados 125 registros de angioqueratomas, sendo possível convocar 52 pacientes. Destes, 45 (M:21 e F:24) compareceram para serem examinados. O diagnóstico de DF foi confirmado 3/45 (6,6%), todos do sexo masculino, pela baixa atividade enzimática da alfa-Gal A. A idade dos pacientes eram 16, 21 e 32 anos. Foram identificados outros 13 familiares (cinco homens e oito mulheres) destas 3 famílias. Os principais achados clínicos nos oito homens afetados foram: dores de extremidades (62,5%), angioqueratomas (87,5%), alterações renais (87,5%), cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(37,5%) Nas oito mulheres os achados clínicos foram: dores de extremidades (75%), angioqueratomas (12,5%), alterações renais (37,5%) cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(0%). A frequência desses achados mostrou-se semelhante à descrita na literatura. As mutações patogênicas no gene GLA, herdadas da mãe, foram identificadas nas 3 famílias e já haviam sido descritas anteriormente. CONCLUSÕES: A DF foi identificada em 3/45 pacientes (6,6%) pelos registros histopatológicos. Portanto, o angioqueratoma é um marcador útil para a detecção da doença. A dosagem enzimática de alfa-Gal A e/ou estudo molecular foram fundamentais para a confirmação diagnóstica da DF. Foi possível identificar outros 13 familiares afetados (5 homens, 8 mulheres), o que reforça a importância do aconselhamento genético. Todos os pacientes apresentavam outros achados clínicos da DF além dos angioqueratomas, os quais, no entanto, não haviam sido diagnosticados. O diagnóstico da DF ainda é tardio e há necessidade de reconhecimento dos médicos sobre as manifestações dessa doença para possibilitar um diagnóstico precoce / INTRODUTION: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal disorder, caused by the deficiency of the enzyme alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), which leads to gradual accumulation of glycosphingolipids, especially globotriaosylceramide, in lysosomes of the vascular endothelium of the cardiac tissue, kidney, brain, eyes and skin. The main initial symptoms are: neuropathic pain in the extremities, hypohidrosis, recurrent abdominal pain, angiokeratomas and cornea verticillata. Complications, which appear from the third decade of life on, include premature death from renal, cardiac and cerebrovascular abnormalities. Angiokeratomas are one of the earliest manifestations of FD. OBJECTIVES: to identify relatives with FD from cases of angiokeratoma diagnosed by pathological examinations of skin biopsy; to describe the clinical features of the affected individuals and heterozygotes; to perform genetic counseling. METHODS: A systematic review of skin biopsies from 2003 to 2012 was done in four university hospitals. Patients were submitted to anamnesis, physical examination and family history collection. The enzymatic assay of alfa-Gal A using dried blood spot in filter paper and leukocytes in men and molecular analysis by PCR and sequencing of the GLA gene in men and women were performed in patients with suspected FD. RESULTS: We found 125 biopsy records of angiokeratomas, and were able to contact 52 patients. Of these, 45 (M: 21 and F: 24) were evaluated. The diagnosis of FD was confirmed in 3/45 (6.6%), all male, with low enzymatic activity of alfa-Gal A. The patients\' ages were 16, 21 and 32 years. We identified 13 other family members (five men and eight women) of these three families. The main clinical findings in the eight affected men were pain in the extremities (62,5%), angiokeratomas (87,5%), renal abnormalities (87,5%), cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (37,5%). In the eight female patients the clinical findings were: pain in the extremities (75%), angiokeratomas (12,5%), renal abnormalities (37,5%) cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (0%). The frequency of these findings was similar to that described in the literature. The pathogenic mutations in the GLA gene, maternally inherited, were identified in three families and had been described previously. CONCLUSIONS: FD was identified in 3/45 patients (6.6%) by histopathologic records. Therefore, angiokeratoma is a useful marker for the detection of disease. The enzymatic measurement of alfa-Gal A and / or molecular studies were essential to confirm the diagnosis of FD. It was possible to identify 13 other affected family members (5 men, 8 women), which reinforces the importance of genetic counseling. All patients, in addition to angiokeratomas, had other clinical manifestations of FD; however these had not been diagnosed before. The diagnosis of FD is still late and doctors need to be aware of the manifestations of this disease to enable early diagnosis

The overall aims of this thesis were to investigate psychological and behavioral effects of receiving cancer genetic counseling for breast, ovarian and colorectal cancer and/or with a family history of these cancer types and to determine whether counselees’ informational needs were met. Study I was performed 3-7 years post-counseling. Participants (n=214) reported a relatively high level of anxiety but a low level of depression compared to cancer patients in general. However, there was no indication that the distress experienced was due to the counseling. Moderate changes in life and family relations, high level of adherence to recommended controls and satisfaction was reported. Study II was a randomized control trial (RCT) intervention study which involved 147 counselees. An increase in the level of knowledge and correct estimation of personal risk was reported in both the intervention and control groups, although this increase declined at later follow-up. Enhanced information led to significantly greater satisfaction with the given information, and the way of informing relatives. Most counselees had shared information with their at-risk relatives. Study III focused on sharing information with at-risk relatives among participants in study II and their relatives (n=81). Counselees were interviewed and answered a questionnaire, whilst their relatives only answered the questionnaire. Counselees reported positive/neutral feelings about communicating genetic information and mostly interpreted their relatives’ reactions as positive/ neutral. Also, approximately 50% of relatives reported positive/neutral reactions and were generally satisfied with the received information. Study IV was conducted in Sweden and Norway based on 235 counselees. Counselees expected counselors to be skillful and thoughtful, take them seriously and provide risk estimations and medical information. Most important issues to counselees were satisfactorily addressed by the counselors. Analyzing importance rankings resulted in five categories of needs: a need for facts, caring communication and medical information, need for understanding and support in sharing genetic information, practical care and medical/practical information. In conclusion, no adverse psychological or behavioral effect on counselees was observed. Apparently, genetic counseling is managed properly and counselors successfully address counselees’ needs. Providing extended information does not seem necessary, however, tailoring information to individual counselees needs may create a more effective counseling.

Thesis (doctoral)--Göteborg University, 2005. / Includes bibliographical references (p. 438-449) and index.

Submitted by Luis Guilherme Macena (guilhermelg2004@gmail.com) on 2013-04-17T16:25:33Z No. of bitstreams: 1 Tese - Heloisa Novaes Machado.pdf: 4282149 bytes, checksum: f7b3e136e061301b62f54c127a47c0f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-17T16:25:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese - Heloisa Novaes Machado.pdf: 4282149 bytes, checksum: f7b3e136e061301b62f54c127a47c0f7 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Este estudo teve como propósito avaliar a contribuição dos achados morfológicos da necropsia perinatal de neomortos com defeitos congênitos (DC) no aconselhamento genético. Os DC são relevantes na morbimortalidade infantil e representam impacto desfavorável ao indivíduo no contexto de suas famílias e da sociedade. De um total de 196 necropsias realizadas no Departamento de Anatomia Patológica do Instituto Fernandes Figueira, FIOCRUZ-RJ, em um período de dois anos (março de 2007 a fevereiro de 2009), 143 casos (72,9%) apresentavam DC e, destes, 79 (55,2%) correspondiam a neomortos. Este grupo constituiu o material desta pesquisa. Foram revistos os prontuários médicos com o intuito de comparar os dados de ultrassonografia (USG) do 2º trimestre gestacional e os dados do campo 34 das Declarações de Nascido Vivo (DNV) com os achados morfológicos de necropsia. Foi feita uma análise estatística de concordância interobservador, entre os achados de necropsia, os dados de USG e os dados do campo 34 das DNV, sendo a necropsia considerada padrão-ouro. Os resultados obtidos mostraram que a necropsia é fundamental, acrescentando dados que podem modificar o diagnóstico final em 57,7% dos casos, confrontados com USG e em 55,3% dos casos, quando confrontados com o campo 34. Houve discordância total entre os dois parâmetros de confrontação e os achados de necropsia em 9% e 5,3%, respectivamente, para USG e campo 34. Os índices kappa foram 0,93 (USG) e 0,82(DNV), considerados excelentes na escala de concordância. Os achados morfológicos de necropsia também permitiram inserir os casos em categorias etiopatogênicas (classificação apresentada pelo Autor). Tais achados morfológicos, somados aos dados clínicos, laboratoriais e de imagem, permitiram a construção de hipóteses diagnósticas, no sentido de ampliar e refinar o aconselhamento genético. Em 52% do total de casos (22,8% correspondendo ao grupo malformação isolada; 17,8% ao grupo de disrupção e 11,3% ao grupo de displasias) este objetivo foi alcançado. Em cerca de 40% da totalidade dos casos (malformações múltiplas) uma hipótese diagnóstica foi proposta. Cerca de 8% do total de casos foram considerados indeterminados. Concluímos que os achados morfológicos da necropsia perinatal nos DC, obtidos de maneira sistematizada, com documentação fotográfica e radiológica, fornecem dados essenciais ao raciocínio clínico para a construção de hipóteses diagnósticas, influenciando o curso do aconselhamento genético. Esta seria uma medida efetiva, que possibilitaria a discussão dos casos por equipe multidisciplinar à distância, nos moldes daquelas realizadas no Instituto Fernandes Figueira, FIOCRUZ-RJ, lembrando sempre a orientação do Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC): “UM CASO NÃO DOCUMENTADO É UM CASO NÃO CONSULTADO” / The aim of this study was to assess the role of the perinatal autopsy of neonates with congenital defects (CDs) in genetic counseling. Such CDs are relevant to infantile morbidity and mortality, determining familial and social disadvantages. Of a total of 196 autopsies performed at the Department of Anatomical Pathology of the Instituto Fernandes Figueira, FIOCRUZ-RJ, during a period of two years (March 2007 to February 2009), CDs were identified in 143 (72.9%), of which, 79 (55.2%) corresponded to neonatal deaths, constituting the object of this research. The medical records were reviewed aiming at comparing both second gestational trimester ultrasound (US) reports and data from birth certificates (BCs) with autopsy morphological findings. A statistical analysis of interobserver agreement involving the autopsy findings, US reports and BC data was performed, autopsy being considered gold standard. The results obtained showed that autopsy is fundamental, providing additional information that could modify the final diagnosis in 57.7% of the cases, as compared with the US, and in 55.3% of the cases, as compared with the BCs. Total discrepancy was identified between both parameters of comparison (US and BCs) and the autopsy findings in 9% and 5.3% of the cases, respectively. The kappa coefficients for US and BCs were 0.93 and 0.82, respectively, considered excellent in the agreement rating. The autopsy morphological findings have also allowed the classification of the cases into etiopathogenetic categories (classification provided by the author). Those morphological findings, along with clinical, laboratory and imaging data, allowed the construction of diagnostic hypotheses to widen and refine genetic counseling. A diagnosis was established in 52% of the cases as follows: 22.8% corresponding to the group of isolated malformation; 17.8% to the group of disruption; and 11.3% to the group of dysplasias. In approximately 40% of the cases (multiple malformations), a diagnostic hypothesis was proposed, and in nearly 8% of the cases, the diagnosis was considered undetermined. In conclusion, the morphological findings of perinatal autopsy in cases of CDs, systematically obtained with photographic and radiological documentation, provide essential information to clinical reasoning for the construction of diagnostic hypothesis, influencing the course of genetic counseling. This might be an effective measure to enable the discussion of cases by multidisciplinary teams across distances, such as those performed at the Instituto Fernandes Figueira, FIOCRUZ-RJ. It is worth noting the following guidance provided by the Latin-American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC): “AN UNDOCUMENTED CASE IS AN UNRECOVERABLE CASE”

A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de câncer familial herdada de forma autossômica dominante que predispõe ao desenvolvimento de diversos tipos de neoplasias benignas e malignas. É causada por mutações germinativas e somáticas no gene VHL e tem uma incidência aproximada de um a cada 36.000 nascimentos. O gene VHL é um supressor tumoral e codifica a proteína VHL, a qual possui, entre outras funções, uma atividade ubiquitina-ligase, responsável pela poliubiquitinização e degradação proteassômica da subunidade alfa do fator induzido por hipóxia (HIF) na presença de oxigênio. As principais características da doença de VHL são: hemangioblastomas de sistema nervoso central (SNC), principalmente do cerebelo e medula espinhal; angiomas de retina e carcinoma renal de células claras. A probabilidade de desenvolver cada um desses tumores ao longo da vida é estimada em maior que 70%, podendo manifestar-se desde a infância até a fase adulta, principalmente entre a 2ª e 3ª décadas de vida. Classifica-se a doença de VHL conforme a ausência (tipo 1) ou presença de feocromocitoma (tipo 2). A doença do tipo 2 é causada, essencialmente, por mutações missense no gene VHL. As mutações podem ser grandes deleções (20%) ou pontuais (80%) do tipo missense, frameshift, nonsense ou em regiões de splicing. O teste genético é considerado padrão para o manejo clínico dos pacientes e dos familiares em risco, pois permite o diagnóstico e o tratamento precoce das neoplasias, melhorando assim a expectativa de vida. Técnicas de biologia molecular, como o seqüenciamento direto do DNA e o Southern blotting quantitativo, permitem a detecção de mutações germinativas em até 100% dos casos. Técnicas mais recentes, como o PCR quantitativo em tempo real e o MLPA, têm sido empregadas para uma detecção mais eficaz de grandes deleções no gene VHL. Os objetivos do presente estudo foram: (1) diagnosticar os pacientes com suspeita da doença de VHL; (2) identificar e caracterizar mutações germinativas pontuais no gene VHL nos pacientes e em seus parentes de 1º grau; (3) fornecer o aconselhamento genético pré e pós-teste. Dos 37 indivíduos com suspeita da doença de VHL, 14 pacientes de sete famílias diferentes preencheram os critérios diagnósticos. Um paciente apresentou hemangioblastoma cerebelar isolado e sete parentes de 1º grau estavam assintomáticos. Foram realizadas as técnicas de PCR, RFLP e seqüenciamento direto do DNA genômico e após clonagem. Foram identificadas quatro mutações pontuais na região codificadora do gene VHL em quatro famílias diferentes, sendo que duas delas haviam sido descritas na literatura [c.226_228delTTC (F76del), c.217C>T (Q73X)]. As outras duas mutações são descritas pela primeira vez neste estudo e afetam o sitio de splicing (IVS1-1 G>A, IVS2-1 G>C). É provável que as demais três famílias sejam portadoras de deleções germinativas no gene VHL. Em resumo, os resultados apresentados neste estudo ampliam o conhecimento da base molecular da doença de VHL e consiste na primeira pesquisa de pós-graduação produzida pelo ambulatório de aconselhamento genético do câncer do HCFMRP-USP. / Von Hippel-Lindau disease (VHL) is an autosomal dominant hereditary cancer syndrome that predisposes to the development of a variety of benign and malignant tumors. VHL is caused by germline and somatic mutations in the VHL gene and it has an incidence of approximately one in 36,000 livebirths. The VHL gene is a tumor suppressor that is translated into the VHL protein, which has many functions, mainly an ubiquitin-ligase activity, responsible for the polyubiquitylation and proteasomal degradation of the alpha subunit of the hipoxia-inducible factor (HIF) in the presence of oxygen. The main clinical features of VHL are: CNS hemangioblastomas, especially of the cerebellum and spinal cord; retinal angiomas and clear-cell renal carcinomas. The lifetime probability of developing one of these tumors is estimated at more than 70%, whichever may present since childhood until adulthood, more often during the 2nd and 3rd decades. VHL is classified into type 1 (without pheochromocytoma) and type 2 (with pheochromocytoma), the latter being mainly caused by missense mutations. VHL germline mutations may be rearrangements and large deletions (~20%) or point mutations (~80%), such as missense, frameshift, nonsense or in the splicing sites. VHL gene testing is considered standard for the clinical manegement of patients and relatives at risk, whereby it provides early diagnosis and treatment of tumors, improving their life expectancies. Molecular biology techniques such as sequencing and quantitative Southern blotting may detect virtually 100% of VHL germline mutations. More recent methods, such as quantitative real-time PCR and MLPA, have been shown to detect VHL gene gross deletions efficiently. The objectives of this study were: (1) to diagnose patients with VHL clinically; (2) to detect germline point mutations in the VHL gene in the patients and their close relatives at risk; (3) to provide pre and post-testing genetic counseling. Fourteen out of 37 patients from seven unrelated families fulfilled the VHL clinical diagnostic criteria, one patient presented a single cerebellar hemangioblastoma and seven at-risk relatives were still asymptomatic. The methods included: PCR, RFLP, genomic DNA direct sequencing and after cloning. Four germline point mutations in the coding region of the VHL gene were identified, two of whom had been described in literature [c.226_228delTTC (p.F76del), c.217C>T (p.Q73X)]. The other two mutations had not been described so far and affect the splicing sites (IVS1-1 G>A, IVS2-1 G>C). The other three families may carry gross germline deletions in the VHL gene. In conclusion, the outcome presented in this study provides with a greater knowledge of molecular basis of VHL disease and relies on the first post-graduation research carried out at the HCFMRP-USP cancer genetic counseling service.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-12-20 / The hemoglobinopathies are considered a world-wide problem of public health and educative-preventive measures are essential for reduction of morbimortality. The genetic counseling and the familiar selection can assist patients and their relatives to understand the basic aspects of the illness, as well as taking conscientious decisions in relation to the productivity. The present study has as objective to evaluate the effectiveness of educative-preventive measures for carriers of hemoglobinopathies and people related to the disorder in Goiás. Primordially, it was verified, by means of systematic revision of literature, if the genetic counseling assistance was offered to the carriers of alterations of the hemoglobins as an educative and preventive measure. In concurrence with the revision, genetic orientation, a modality of genetic counseling, was applied to the 77 carriers of hemoglobinopathies of the Clinics Hospital of Goiás. The level of knowledge of the same ones was evaluated before and after the practice. Moreover, a total of 156 familiar ones of these patients received laboratorial diagnosis. In the systematic revision, in 314 found studies, only 7 (2.2%) had genetic counseling in character of assistance for individuals with alterations in the hemoglobins. In the perspective on the genetic orientation for carriers of hemoglobinopathies, the majority of the patients who had low level of knowledge before this educative process (68.8%) demonstrated high level of information assimilation after the procedure (81.8%). In addition, the familiar selection identified high amount of laboratorial alterations amongst the familiar ones (71.2%), and they had been, then, clarified on the results of the examinations. It was concluded that programs of education and prevention for hemoglobinopathies, as genetic counseling assistance and laboratorial selection, even so rare studied in scientific literature, is efficient, being able to improve the quality of life of the sick people and to direct transmitters of modified genes for services of clinical diagnosis and genetic counseling. / As hemoglobinopatias são consideradas um problema mundial de saúde pública e medidas educativo-preventivas são essenciais para redução da morbimortalidade. O aconselhamento genético e a triagem familiar podem auxiliar pacientes e familiares a compreenderem os aspectos fundamentais da doença, bem como a tomarem decisões conscientes em relação à reprodutividade. O presente estudo objetivou avaliar a eficácia de medidas educativopreventivas para portadores de hemoglobinopatias e pessoas relacionadas ao distúrbio. Primordialmente, verificou-se, por meio de revisão sistemática da literatura, se o aconselhamento genético assistencial foi ofertado aos portadores de alterações das hemoglobinas como medida educativa e preventiva. Em concomitância com a revisão, a orientação genética, uma modalidade de aconselhamento genético, foi aplicada a 77 portadores de hemoglobinopatias do Hospital das Clínicas de Goiás. O nível de conhecimento dos mesmos foi avaliado antes e depois da prática. Além disso, um total de 156 familiares destes pacientes recebeu diagnóstico laboratorial. Na revisão sistemática, dos 314 estudos encontrados, somente sete (2,2%) realizaram aconselhamento genético de caráter assistencial para indivíduos com alterações nas hemoglobinas. Quanto à orientação genética para portadores de hemoglobinopatias, a maioria dos pacientes que possuía baixo nível de conhecimento antes deste processo educativo (68,8%) demonstrou alto nível de assimilação de informações após o procedimento (81,8%). Em adição, a triagem familiar identificou quantidade elevada de alterações laboratoriais dentre os familiares (71,2%), e eles foram, então, esclarecidos sobre os resultados dos exames. Concluiu-se que programas de educação e prevenção para hemoglobinopatias, como aconselhamento genético assistencial e triagem laboratorial, embora raramente descritos na literatura científica, são eficazes, podendo melhorar a qualidade de vida dos doentes e encaminhar portadores de genes alterados para serviços de diagnóstico clínico e aconselhamento genético.

Made available in DSpace on 2016-08-16T18:18:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese PATRICIA RIBEIRO AZEVEDO.pdf: 3836248 bytes, checksum: 69781a9e30881bb327b2148598b3fe8e (MD5) Previous issue date: 2013-06-24 / FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA E AO DESENVOLVIMENTO CIENTIFICO E TECNOLÓGICO DO MARANHÃO / The von Hippel Lindau syndrome (VHL) is an autosomal dominant disorder with an incidence of 1:36.000 to 1:53.000 individuals, characterized by multiple tumors, affecting individuals of twenty and forty years, with life expectancy of 60 years. The objective of this study was to characterize the molecular changes in the VHL gene associated with von Hippel Lindau syndrome in a family of African descent with hemangioblastoma of the central nervous system in the state of Maranhão. For investigation of the family history, all family members were interviewed, and performed molecular analysis of seven patients with clinical diagnosis of VHL and 89 family members at risk. For DNA extraction was used peripheral blood. The technique used was the amplification of multiplex ligation probes dependent binding (MLPA). After PCR- MLPA, was performed sequencing and the software GeneMaker was used for screening of mutations. The research followed the ethical precepts. We investigated the family history of the eight individuals of African descent carriers hemangioblastomas of the central nervous system. In addition to this injury, these individuals had retinal hemangioblastoma, pancreatic cyst and bilateral kidney tumor. The average age of first presentation of the lesion was 29 years, not having occurred predominantly in relation to gender. In the screening protocol was not evidenced pheochromocytoma. No injuries were surveyed in the reproductive system because of the absence of symptoms. The molecular test detected the deletion c.1-? _340 +? in all symptomatic individuals and 14 family members. The MLPA, technique has proven to be fast and reliable for diagnosis of large deletions. A positive family history, the absence of pheochromocytoma and detection of genomic deletion of exon 1, allowed the clinical diagnosis and molecular VHL syndrome and classification as type 1. In this study it was possible to evaluate, in addition to the proband, other family members. This approach decreases the morbidity of the disease and provides a better quality of life for families. / A síndrome de von Hippel Lindau (VHL) é uma doença autossômica dominante, com incidência de 1:36.000 a 1:53.000 indivíduos, caracterizada por múltiplos tumores, acometendo os indivíduos entre vinte e quarenta anos, sendo a expectativa de vida de 60 anos O objetivo deste estudo foi caracterizar a base molecular do gene VHL associado à Síndrome von Hippel Lindau em uma família com hemangioblastoma de sistema nervoso central no Estado do Maranhão. Para investigação da história familiar, foram entrevistados todos os familiares, sendo realizada análise molecular de sete indivíduos com diagnóstico clínico de VHL e 89 familiares em risco. Para extração de DNA foi utilizado sangue periférico. A técnica utilizada foi a amplificação de múltiplas sondas dependente de ligação (MLPA). Após a PCR-MLPA foi realizado sequenciamento e utilizado o programa GeneMaker para a triagem de mutações. A pesquisa obedeceu aos preceitos éticos. Foi investigada a história familiar dos oito indivíduos afrodescendentes portadores de hemangioblastomas de sistema nervoso central. Além dessa lesão, um indivíduo apresentou hemangioblastoma de retina, um apresentou cisto no pâncreas e outro apresentou massa tumoral bilateral no rim. A média de idade da primeira apresentação da lesão foi de 29 anos, não tendo ocorrido predominância em relação ao sexo. No protocolo de rastreamento não foi evidenciado feocromocitoma. Não foram pesquisadas lesões no sistema reprodutor devido ausência de sintomatologia. No teste molecular foi detectada a deleção c.1-?_340+? em sete indivíduos sintomáticos e em 14 familiares. A técnica MLPA demonstrou ser rápida e segura para diagnóstico de grandes deleções. A história familiar positiva, ausência de feocromocitoma e a detecção da deleção genômica do exon 1, permitiu o diagnóstico clínico e molecular da síndrome VHL e a classificação como tipo 1. Neste estudo foi possível avaliar, além do probando, os outros familiares. Essa conduta poderá diminuir a morbimortalidade da doença e proporciona uma melhor qualidade de vida aos familiares.

A Síndrome do X frágil (SXF) é a forma mais comum de deficiência intelectual herdada. É causada por uma mutação no gene FMR1; (Fragile X Mental Retardation 1;), que resulta na deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein;). O gene FMR1;, localizado no braço longo do cromossomo X, em Xq27.3, possui uma repetição de trinucleotídeos (CGG)n em sua região 5\' não traduzida (região reguladora). Na população geral, o tamanho dessa repetição varia entre 5 a 44 trincas de bases. Uma expansão superior a 200 trinucleotídeos leva à hipermetilação e consequente silenciamento da transcrição do gene. Quando isso ocorre, tem-se uma mutação completa, a causa da SXF. Se a repetição expandida tem de 55 a 200 trincas de bases, chamada de pré-mutação, não ocorre hipermetilação e a proteína FMRP é produzida; portanto, a pré-mutação não está associada à SXF, porém está relacionada a outros quadros clínicos, particularmente à síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS; Fragile-X associated Tremor Ataxia Syndrome;) e à insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI; Fragile-X associated Primary Ovarian Insufficiency;). O objetivo deste trabalho foi investigar duas famílias cujos casos-índice foram encaminhados para o Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco para investigar ataxia espinocerebelar e nos quais a avaliação clínica e a história familial sugeriram a possibilidade de FXTAS; em ambos os pacientes, pré-mutação do gene FMR1; foi detectada. Na Família 1, foi feito o diagnóstico de SXF em um neto da propósita e foi identificada a mutação completa em várias filhas e netas, todas com dificuldade de aprendizado. Na Família 2 não foram identificadas mutações completas e em um dos netos do propósito detectou-se mosaicismo de alelo intermediário e pré-mutação. Assim, diante da variada apresentação fenotípica, a possibilidade de condição associada ao gene FMR1; deve ser considerada frente aos fenótipos de deficiência intelectual, dificuldade de aprendizado, falência ovariana prematura e síndrome de tremor-ataxia. O diagnóstico de FXTAS em famílias em que não há registro de SXF não é frequente, provavelmente diante do desconhecimento dessa possibilidade, mas tem importância fundamental para o aconselhamento genético, particularmente quanto à ocorrência de deficiência intelectual / RIBEIRO, M. D. O. From top to bottom: genetic counseling in families ascertained through fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) 2017. 64 f. Dissertação (Mestrado em Aconselhamento Genético e Genômica Humana) - Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Fragile X syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability. It is caused by a mutation in the Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1;) gene located on the long arm of the X chromosome at Xq27.3 that results in FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) deficiency. The FMR1; gene has a trinucleotide repeat (CGG)n at the 5\' untranslated region (regulatory region); in the general population, this repeat varies in size from 5 to 44 CGG triplets. An expanded repeat of more than 200 trinucleotides leads to hypermethylation and consequent silencing of the gene transcription - the full mutation that causes FXS. The repeat containing 55 to 200 triplets characterizes a premutation; there is no hypermethylation, the gene is transcribed, and the FMRP is produced; then premutations are not associated with FXS, but are related to other clinical conditions: Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS) and Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency (FXPOI). The objective of this study was to investigate two families whose index cases were referred to the Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco to investigate spinocerebellar ataxia, whose clinical evaluation and family history suggested the possibility of FXTAS. Both probands were found to carry FMR1; premutations. In Family 1, the diagnosis of FXS was established in a grandson of the proband, and the full mutation was also identified in several of her daughters and granddaughters, all presenting with learning difficulties. In Family 2, no full mutations were detected; a proband\'s grandson had size mosaicism for FMR1; ; alleles, carrying an intermediate allele and a premutation. Although uncommon, possibly due to lack of knowledge about the syndrome, the diagnosis of FXTAS in families without FXS is important for genetic counseling, particularly regarding the occurrence of intellectual disability