Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

<P align="justify">Dans les conditions physiologiques normales, la glycémie est maintenue dans d'étroites limites. La sécrétion d'insuline par les cellules B pancréatiques joue un rôle majeur dans ce contrôle. En effet, l'insuline est la seule hormone capable d'empêcher une élévation excessive de la glycémie. La cellule B pancréatique constitue un exemple d'oscillateur cellulaire dont la dynamique non linéaire permet l'apparition d'une activité électrique "en salves" ("bursting"). Lors de la sécrétion, les cellules B présentent des oscillations du potentiel membranaire, alternances de phase actives, où la membrane est dépolarisée et durant laquelle des potentiels d'action sont produits, et de phases silencieuses, où le potentiel membranaire est stable et hyperpolarisé. La durée relative de la phase active est directement carrelée au taux de sécrétion d'insuline. Cette activité électrique est produite par une modification des flux ioniques transmembranaires. Il est maintenant établi que l'élévation de la concentration intracellulaire de Ca2+ ([Ca2+]i) qui se produit lors de la phase active est impliquée dans le déclenchement de l'exocytose. Néanmoins, les mécanismes impliqués dans la régulation de l'activité électrique restent mal compris.</P> <P align="justify">Dans ce travail, nous examinons le rôle d'une protéine présente dans la membrane de la cellule B, l'échangeur Na+/Ca2+ , dans la modulation des oscillations du potentiel membranaire et de la [Ca2+]i . Depuis sa découverte au niveau des cellules cardiaques et de l'axone de calmar, l'échange Na+/Ca2+ a été identifié dans de nombreux autres types cellulaires dont la cellule B pancréatique. Ce transporteur utilise le gradient électrochimique du Na+ comme source d'énergie pour l'expulsion des ions Ca2+ du cytosol. Dans les cellules cardiaques, il représente un mécanisme important d'expulsion du Ca 2+ intracellulaire. De plus, étant donné la stoechiométrie de la réaction de transport, son activité induit un courant (I Na/Ca) qui est impliqué dans la prolongation des potentiels d'action cardiaques. Au niveau de la cellule B pancréatique, le rôle de l'échange Na+/Ca2+ reste mal compris. L'absence d'inhibiteur spécifique de la protéine handicape sérieusement l'approche expérimentale.</P> <P align="justify">Dès lors, nous avons utilisé une approche basée sur la modélisation mathématique afin de clarifier l'impact de l'activité de l'échange Na+/Ca2+ sur l'activité électrique et la régulation de [Ca2+]i de la cellule B pancréatique. La modélisation de l'activité électrique de la cellule B pancréatique repose sur le formalisme développé par Hodgkin et Huxley pour la cellule nerveuse. Dans ce contexte, l'application de la conservation de la charge au circuit équivalent de la membrane cellulaire fournit un système d'équations différentielles ordinaires, non linéaires.</P> <P align="justify">Lors de la première partie de notre travail, nous avons mis au point un dispositif expérimental permettant de mesurer le courant électrique lié aux phénomènes de transport ioniques dans les membranes cellulaires. Nous avons pu détecter I Na/Ca et étudier son activation par la [Ca2+]i et le potentiel membranaire. Ces données expérimentales nous ont permis de proposer un modèle minimal pour I Na/Ca. D'autre part, afin d'évaluer expérimentalement l'effet de l'échange Na+/Ca2+ sur l'activité électrique de la cellule B pancréatique, nous avons étudié l'effet d'une réduction de la concentration extracellulaire de Na+ sur les oscillations du potentiel membranaire.</P> <P align="justify">D'un point de vue théorique, à partir de notre modèle minimal pour I Na/Ca , nous avons élaboré différents modèles mathématiques de l'activité électrique des cellules B. Ces modèles fournissent une prédiction correcte, qualitativement et quantitativement, de l'effet d'une réduction de la concentration extracellulaire de Na+ sur l'activité électrique périodique de la cellule B pancréatique. D'autre part, nos simulations numériques nous ont permis de démontrer la capacité de l'échange Na+/Ca2+ à moduler la durée relative de la phase active des oscillations du potentiel membranaire. De plus, nous avons pu mettre en évidence un mécanisme physiologique original liant la concentration extracellulaire de glucose et l'activité du transporteur. Enfin, nous nous sommes intéressés aux effets induits par la présence de l'échange Na+/Ca2+ sur l'activité électrique périodique et la régulation de [Ca 2+]i de cellules B couplées électriquement et hétérogènes en leurs paramètres. En effet, dans les conditions physiologiques, les cellules B constituent une population de cellules hétérogènes, électriquement couplées au sein des îlots pancréatiques. Il est établi que ce couplage joue un rôle essentiel dans l'apparition et la régulation de l'activité électrique périodique. Nous avons étudié différents modèles mathématiques correspondant à un réseau de cellules électriquement couplées. Nos simulations numériques nous ont permis de démontrer que l'échange Na+/Ca 2+ joue un rôle clef dans la régulation de la [Ca2+]i au sein d'un réseau de cellules B couplées électriquement. Il prévient, localement, l'apparition de niveaux de [ca2+]i trop élevés, potentiellement dangereux pour le métabolisme cellulaire, causés par l'hétérogénéité des paramètres cellulaires.</P>

L’insulinothérapie fonctionnelle (IF) est une méthode de prise en charge du diabète de type 1 (DT1) qui vise à adapter le traitement insulinique des malades à leur mode de vie. Elle repose sur l’autonomisation du patient qui est alors libre de choisir ce qu'il veut manger dans la mesure où il adapte ses doses d’insuline en fonction des aliments consommés. Malgré la formation des patients à cette méthode, l’estimation des glucides contenus dans les repas s’avère parfois difficile et les calculs des doses d’insulines sont régulièrement erronés. Grâce aux capacités technologiques des smartphones, ont vu le jour de nouveaux outils remplaçant les traditionnels carnets et répertoires glucidiques avec pour objectif d’aider les patients dans ces tâches quotidiennes. Peu d’études ont été réalisées pour évaluer l’efficacité réelle de ces dispositifs.Après un exposé des outils couramment utilisés par les patients DT1 sous IF, nous verrons quelles sont les principales applications mobiles qui sont disponibles et qui permettent d’évaluer les glucides des repas et de calculer les doses d’insulines. Nous discuterons ensuite des quelques études cliniques évaluant ces applications.Nous présenterons enfin une application android originale d’aide au comptage de glucides et d’estimation de bolus appelée GLUCAL et développée au sein de l’équipe diabétologie du CHRU Lapeyronie. Cet outil a été testé au cours de deux études cliniques. Un essai préliminaire a été conduit avant une étude randomisée-croisée qui est la seule à avoir été menée à ce jour sur une application de ce type.Ce travail permettra de savoir dans quelle proportion GLUCAL est capable d’améliorer le comptage des glucides et de réduire les erreurs de calculs des bolus, mais également d’évaluer son impact sur le contrôle glycémique des patients. / Carbohydrates (carb) and bolus counting is a therapeutic method used in type 1 diabetes (TD1) which aims to adapt insulin treatment to patient own way of life. It is based on patient’s autonomy since they are allowed to eat any type of food on the condition to adapt insulin doses to the meal ingested. Patients receive a medical education to implement this method, but still carb counting remains a hard task and boluses are frequently erroneous.Thanks to smartphone technical capacities, many applications replacing paper documents and booklets aiming at helping patients in these daily tasks have been developed. But very few studies were conduced to evaluate them clinically.After an overview of the common tools used by TD1 patients to count carbs , we will see the main mobile applications available to help patient in carb counting and bolus estimation. We will then discuss the few clinical studies conduced on those apps.We will finally present an original android application called GLUCAL and developed by the diabetology team of the University Hospital of Montpellier (France). This tool was tested during two clinical studies. A preliminary study has been conduced before a randomized cross-over study which is the first one performed on such an application.This work will help to evaluate the role of GLUCAL in improving carb counting and reducing mistakes of bolus calculation. It will also assess the performance of the application on patient’s glycaemic control.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La grossesse est une période déterminante pour la santé de la personne enceinte et celle de l'enfant, à court et à long terme. L'obésité et le diabète gestationnel sont les conditions les plus fréquentes chez les personnes enceintes et peuvent entraîner plusieurs complications. Afin d'éviter des issues périnatales défavorables, une homéostasie du glucose adéquate est essentielle chez toutes les personnes enceintes. Bien que la communauté scientifique s'intéresse de plus en plus à l'alimentation en contexte gestationnel et à ses associations avec diverses complications de grossesse, force est d'admettre que la littérature offre des données limitées quant aux associations entre l'alimentation et la santé métabolique chez la mère en contexte gestationnel. De plus, malgré l'importance de l'alimentation durant cette période, l'adoption de saines habitudes alimentaires représente un défi auprès des personnes enceintes, notamment chez celles présentant un embonpoint ou une obésité avant leur grossesse. Il apparaissait ainsi nécessaire de mieux documenter la santé métabolique en contexte gestationnel et ses associations avec la qualité alimentaire. Par conséquent, l'objectif général de ce mémoire est de caractériser les associations entre la qualité alimentaire en début de grossesse, l'adiposité abdominale, l'homéostasie du glucose et d'autres variables métaboliques, notamment les concentrations de fructosamine sérique, tout au long de la grossesse. Les principaux résultats découlant de cette recherche mettent en évidence qu'une alimentation de meilleure qualité chez les personnes enceintes dès le début de la grossesse est associée à un plus faible niveau d'adiposité abdominale et une meilleure homéostasie glycémique pendant la grossesse. Ce mémoire démontre également l'influence partielle que peuvent avoir le statut pondéral avant la grossesse et le profil adipeux sur de nombreux paramètres métaboliques, comme le contrôle glycémique et la résistance à l'insuline, de même que sur leurs associations avec la qualité alimentaire pendant la grossesse. Ces résultats contribuent, d'une part, à enrichir la littérature relative à la santé métabolique des mères pendant la grossesse et, d'autre part, confirment le besoin d'une prise en charge nutritionnelle dès le début de cette période charnière. / Pregnancy is a critical window which can influence both the health of the mother and the child, in the short and long term. Obesity and gestational diabetes mellitus are the most frequent conditions among pregnant individuals and can lead to multiple gestational complications. Thus, adequate glycemic homeostasis is essential in all pregnant individuals since it is associated with lower risks of several adverse perinatal outcomes. Although the scientific community is increasingly interested in diet during pregnancy and its associations with various gestational complications, the literature is limited regarding the associations between diet and metabolic health in the gestational context. Furthermore, despite the importance of healthy eating during pregnancy, the adoption of a high quality diet is a challenge for pregnant individuals, particularly those who were overweight or obese prior to pregnancy. It was therefore necessary to better document the metabolic health in pregnancy and its associations with diet quality. Therefore, the overall objective of the present thesis is to characterize the associations between diet quality in early pregnancy, abdominal adiposity, glycemic homeostasis, and other metabolic variables, including serum fructosamine concentrations, throughout pregnancy. The main results from this research highlight that a higher quality diet in early pregnancy is associated with lower levels of abdominal adiposity and better glycemic homeostasis during pregnancy. This work also demonstrates the partial influence that pre-pregnancy weight status and adipose profile can have on metabolic parameters, such as glycemic control, insulin resistance, as well as their associations with diet quality during pregnancy. These results contribute to the literature on the metabolic health of individuals during pregnancy and confirm the need for nutritional counseling at the beginning of this important period.

Dans la première étape de ce travail qui consistait en la stabilisation d'une boisson fortifiée en ingrédients protéiques sans modification de sa viscosité d'origine, il a pu être démontré que la composition en fibres et en pectines des purées de fruit constituant la base de la boisson fortifiée pouvait avoir un impact majeur sur sa stabilisation naturelle. Dans la deuxième étape, plusieurs ingrédients protéiques pouvant potentialiser la sécrétion d'insuline et de GLP-1 et diminuer la glycémie ont été testés afin de valider leur action. Les données obtenues ont permis de démontrer que l'IPL se différenciait significativement des autres et que l'intensité des réponses insulinémique et glycémique était dose-dépendante. La sécrétion en GLP-1 a été potentialisée. De plus, la démonstration inédite de l'adéquation des tests in vitro avec ceux in vivo de mesure du métabolisme glycémique a permis de valider l'utilisation des tests in vitro afin de sélectionner des ingrédients bioactifs. L'ensemble de ces résultats a permis d'établir qu'une boisson, à base de jus de fruits et enrichie en IPL à 6%, pouvait être stable à long terme, acceptable d'un point de vue organoleptique et capable de réguler le métabolisme glycémique en ayant une action aussi bien sur les réponses insulinémique et glycémique que sur la sécrétion en GLP-1.

L'objet de cette thèse consistait à vérifier les effets d'un bon contrôle glycémique sur l'adiposité totale et régionale ainsi qu'explorer les réponses glycémiques associées à une période d'exercice d'intensité modérée chez des personnes diabétiques de type 1 dans le contexte d'un bon contrôle glycémique. Il est bien connu qu'un contrôle glycémique rigoureux peut affecter la composition corporelle de ce groupe de patients. Ainsi, nous avons documenté, dans un échantillon de la population diabétique de type 1 de la région de Québec ayant un contrôle glycémique adéquat, que ces patients présentaient un profil anthropométrique à risque de maladie cardio-vasculaire. De plus, nous avons suggéré l'ajout de mesures d'adiposité abdominale à l'évaluation du contrôle glycémique et du bilan lipidique de ces patients. Nos travaux ont également documenté les relations entre l'adiposité localisée à la cuisse et l'adiposité totale chez les sujets diabétiques et ont montré que ces relations semblaient être modulées par le type de diabète avec des relations plus fortes dans le diabète de type 2. Les résultats de ces deux premières études suggèrent que la population diabétique de type 1 semble présenter sensiblement les mêmes risques de problèmes de santé que ceux généralement attribués au diabète de type 2 et que l'évaluation de la composition corporelle devrait figurer, au même titre que la qualité du contrôle glycémique, parmi les différentes composantes de la prise en charge des personnes diabétiques. L'objectif d'améliorer le contrôle rigoureux du diabète s'accompagne presqu'invariablement d'une augmentation du risque d'hypoglycémies au repos de même qu'à l'exercice. Parmi les stratégies de gestion du diabète lors de la pratique d'exercice, beaucoup d'interrogations demeurent sans réponse quant à l'effet d'une session d'exercice d'intensité modérée sur les réponses glycémiques chez un groupe de patients diabétiques de type 1 bien contrôlés. Ainsi, dans la troisième étude, chez des patients sous régime insulinique combinant l'insuline intermédiaire de type N et un analogue d'insuline, Humalog®, nous avons comparé les effets sur la glycémie de deux périodes d'exercice de 60 minutes exécutées 60 minutes et 180 minutes après un déjeuner standardisé. Nos résultats démontrent qu'en dépit d'une tendance à la baisse de la glycémie légèrement supérieure lors d'une session d'exercice exécutée 60 minutes après le déjeuner, les deux sessions d'exercice (60 ou 180 minutes post-déjeuner) produisent des effets similaires en terme du délai d'initiation d'infusion de dextrose et de la quantité de dextrose infusé nécessaire à maintenir une glycémie sécuritaire, se traduisant en un risque d'hypoglycémie similaire. De plus, chez les mêmes sujets, nous avons documenté l'effet de trois collations glucidiques sur la baisse de la glycémie et la prévention de l'hypoglycémie à l'exercice. Nos résultats permettent d'estimer qu'une collation contenant 40 g de glucides, prise 15 minutes avant le début d'une période d'exercice d'intensité modérée de 60 minutes, préviendrait l'hypoglycémie pendant et jusqu'à 60 minutes après l'exercice. Dans le même ordre d'idée, il est connu que la pratique d'activités physiques a toujours été un élément majeur dans la prise en charge du diabète. Étant donné le niveau considérable de sédentarité des populations diabétiques, une de nos études visait à développer et à valider un questionnaire permettant l'identification des barrières à la pratique régulière d'activités physiques spécifiquement chez des personnes diabétiques de type 1. Nos résultats ont montré la validité du questionnaire, lequel servira au développement de meilleures stratégies dans la promotion de l'activité physique auprès de cette population.

La présente thèse s'intéresse à l'influence du stress psychologique quotidien sur la glycémie chez des individus atteints de diabète de type 2 et propose deux études qui vérifient le rôle de l’obésité dans ce phénomène. La première étude compare la réponse glycémique d’individus obèses et non-obèses atteints de diabète de type 2 à un stresseur de laboratoire. La deuxième étude utilise la modélisation par fonction de transfert pour vérifier l’existence de relations causales entre les niveaux quotidiens de stress et de glycémie en milieu naturel. Aucun changement significatif de glycémie n'a été obtenu dans la première étude. Une relation contemporaine significative, mais non causale, a été obtenue chez deux des quinze participants de la seconde étude. Il est conclu que le stress psychologique tel que mesuré dans ces études, n’influence pas la glycémie à court terme chez des individus obèses ou non obèses atteints de diabète de type 2.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Cette thèse s'est intéressée à l'influence du diabète de type 2 en soi, comparativement à certaines caractéristiques cliniques reliées à ce désordre métabolique, sur la physiologie intégrée du système cardiorespiratoire à l'exercice. Nous avons tout d'abord évalué si la modulation de la fonction cardiorespiratoire, à l'aide d'un bêtabloquant, influençait la consommation maximale d'oxygène (V02max ) des diabétiques de type 2 sans complications cardiovasculaires. Nous avons observé une réduction significative des réponses chronotrope, tensionnelle et ventilatoire suivant la prise du bêtabloquant, se traduisant par une diminution significative de 13 % de la V02max. Ensuite, nous nous sommes intéressés aux caractéristiques cliniques présentes chez des diabétiques de type 2 pouvant avoir une influence sur le système cardiorespiratoire et la V0 2 max de ces sujets. Nous avons observé que des anomalies relativement petites du contrôle glycémique n'affectaient pas la V02max des sujets diabétiques de type 2. Cependant, des niveaux d'hémoglobine glyquée élevés avaient un impact négatif sur la fonction pulmonaire à l'exercice, caractérisée par une ventilation-minute réduite lors d'un exercice sous-maximal. De plus, des niveaux de glucose à jeun élevés avaient un impact négatif sur le patron d'augmentation de la fréquence cardiaque lors d'un exercice incrémentiel. Nous avons aussi évalué l'impact d'une pression artérielle systolique élevée en réponse à un exercice maximal sur différents paramètres reliés à la capacité à l'exercice de sujets sédentaires ayant un diabète de type 2 sans maladie cardiovasculaire. Nous avons observé qu'une pression artérielle systolique élevée à l'exercice n'était pas associée à une V0 2 max réduite. Ensuite, nous avons évalué l'impact du diabète de type 2 en soi sur l'activité intégrée du système cardiorespiratoire au repos et à l'exercice ainsi que l'influence de la dysfonction diastolique du ventricule gauche sur la V0 2 max chez ce type de population. De fait, la V02max des sujets diabétiques de type 2 pourrait être initialement affectée par la présence d'une dysfonction diastolique du ventricule gauche et non par le diabète en soi. Enfin, nous avons observé que la présence d'une dysfonction diastolique du ventricule gauche pouvait être normalisée suite à un programme d'entraînement à l'exercice chez les diabétiques de type 2 sans complications cardiovasculaires. / Changes in human behavior have lead to an important rise in the incidence and prevalence of diabetes. Complications induced by diabetes have been associated with an increase in morbidity and a decline in life expectancy. This disease is also costly for our health care system. The numerous negative impacts of diabetes, which affect the cardiopulmonary system, an essential function for the accomplishment of physical activity, are well established in the literature. However, almost ail of these studies have used a reductionist approach, evaluating only one system or function at a time. Accordingly, the present work is an attempt to better understand the impact of type 2 diabetes per se, in comparison to some important clinical features associated with this metabolic disorder, with respect to the integrative physiology of the cardiopulmonary system during exercise.

L'objectif de ce travail était d'étudier la stabilité de la gomme de guar (G), du P-glucane d'orge (Bg) et du konjac-mannan (K) seuls et en mélange avec la gomme xanthane (X) durant la pasteurisation et l'entreposage de breuvages à base de jus de fruits et de déterminer l'effet des deux mélanges les plus stables, détenant une viscosité commune à 30 s"1, sur les réponses glycémique et insulinémique de même que sur les sensations d'appétit de 20 sujets masculins sains. L'ajout de X a limité la variation de la viscosité de Bg et K, mais n'a eu aucun effet sur G. Dans un devis randomisé en chassé-croisé, l'ingestion des breuvages enrichis en G-X et en K-X n'a pas diminué significativement les réponses glycémique et insulinémique comparativement au breuvage témoin. Néanmoins, le breuvage enrichi en K-X a significativement augmenté la satiété comparativement aux deux autres breuvages. Ainsi, la nature et la concentration des fibres ont un effet possiblement plus déterminant que la viscosité sur le contrôle de la glycémie et de l'insulinémie.

Le premier objectif de nos travaux était d'évaluer l'impact de différents facteurs d'ordre alimentaire sur la modulation de la glycémie, de l'insuline et de la réponse hormonale contre-régulatrice à l'effort chez le diabétique de type 2. Plus précisément, nous avons entrepris deux études qui nous ont permis d'étudier trois facteurs précis soit le statut nutritionnel, le contenu en macronutriment du repas pré-exercice et l'impact de la nature du sucre consommé (sucrose, fructose et aspartame) sur la modulation de la glycémie à l'effort. Ainsi, ces études ont réitéré l'aspect sécuritaire de pratiquer un exercice de type aérobie dans un état nutritionnel de jeûne chez un individu diabétique de type 2. Toutefois, les effets bénéfiques anticipés de la substitution du sucrose par de l'aspartame n'ont pas été observés dans notre deuxième étude, laissant croire en la possibilité que le goût sucré de l'aspartame ait stimulé inopinément la phase céphalique de la sécrétion d'insuline via un réflexe sensoriel en lien avec le goût sucré. Les mécanismes associés à cette stimulation sensorielle semblent avoir altéré à la fois la modulation de la glycémie, de l'insuline et de la contre-régulation hormonale à l'effort. De plus, nous avons documenté dans le cadre de cette étude des symptômes cliniques sévères d'hypoglycémie à cinq reprises lorsqu'un exercice était précédé d'un repas sucré avec du sucrose et/ou de l'aspartame. En rétrospective, ces cas d'hypoglycémies sont probablement dus à une contre-régulation hormonale altérée du métabolisme glucidique chez ces patients et l'aspartame pourrait être mise partiellement en cause. Notre troisième étude avait comme objectif d'évaluer l'impact d'un facteur pharmacologique, soit la prise d'un bêtabloquant, sur la modulation de la glycémie, de l'insuline et la réponse hormonale contrerégulatrice à l'effort chez le diabétique de type 2, tant à jeun qu'en situation postprandiale. Cette évaluation a permis de faire ressortir qu'un traitement à court terme à l'aide d'un bêtabloquant n'induit pas une augmentation de la glycémie et de l'insuline, ni une baisse plus importante du glucose et de l'insuline à l'effort comparativement à des situations expérimentales similaires sans bêtabloquant. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que le statut nutritionnel a un impact plus important sur la modulation du glucose que le bêtabloquant en soi. / Type 2 diabetes is a growing epidemic which is closely associated with obesity; sedentary lifestyle and consumption of energy-dense foods of poor nutritional value. A variety of therapies may help to reduce the incidence of type 2 diabetes and its associated metabolic abnormalities, such as diet and physical activity, in order to achieve a better glycemic control, reduce the need for hypoglycemic agents and achieve/maintain a healthy body weight. The objective of this thesis was to evaluate the influence of meals with different macronutrient compositions and dietary status on plasma glucose, insulin and counter-regulatory hormonal responses in type 2 diabetes. This has been performed by varying the ratio of protein, fat and carbohydrate within a meal, using different types of carbohydrate (sucrose, fructose and aspartame) and by fluxuating the glycemic index. In addition, the impact of an acute p-blocker treatment on glucose and insulin response during exercise (performed in different dietary states) in patients with type 2 diabetes has also been evaluated in this thesis.