Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation bei ventilatorischer Insuffizienz unterschiedlicher Genese. In den Leitlinien wird gefordert, bei Patienten mit pulmonaler Hypotonie aufgrund einer zugrundeliegenden Lungenerkrankung zunächst diese zu behandeln. Zur Behandlung einer chronischen ventilatorischen Insuffizienz wird die intermittierende nicht-invasive Überdruck-Beatmung (NIPPV) empfohlen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die hämodynamischen Effekte der NIPPV-Therapie bei Patienten mit PH bei alveolärer Hypoventilation zu untersuchen. Weiterhin sollte auch der Einfluss der NIPPV-Therapie auf die funktionelle Leistungsfähigkeit dieser Patienten beleuchtet werden. Zudem war es ein Ziel Patienten mit PH und alveolärer Hypoventilation zu charakterisieren. Daher wurden aus den 160 Patienten, welche sich im Zeitraum zwischen Oktober 2009 und Juli 2011 in der Spezialambulanz für pulmonale Hypertonie der Missioklinik mit dem Verdacht auf eine PH vorstellten, 19 Patienten mit PH aufgrund bei alveolärer Hypoventilation identifiziert. 18 Patienten wurden retrospektiv in die vorgelegte Studie eingeschlossen und ihre Daten analysiert. Alle Patienten durchliefen zunächst nicht-invasive Diagnostik (EKG, Röntgen-Thorax, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest, Bodyplethysmographie, Mundverschlussdruckmessung, Labor). Bei allen Patienten, die dazu in der Lage waren, erfolgte zusätzlich eine Spiroergometrie. Bei erhärtetem Verdacht auf das Vorliegen einer PH nach nicht-invasiven Kriterien wurde invasive Diagnostik inklusive einer Rechtsherzkatheteruntersuchung angeschlossen. Bis dato lagen nur Studien vor, welche vom Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie anhand von Echokardiographie-Kriterien ausgingen. Die Patienten mit invasiv bestätigter PH und Tages-Hyperkapnie erhielten zusätzlich eine kardiorespiratorische Polygraphie. Wenn eine Indikation zur nicht-invasiven Selbstbeatmung bestand, wurde eine NIPPV als BiPAP-Heimbeatmung eingeleitet. Nach drei Monaten wurden die Untersuchungen im Rahmen der Verlaufskontrolle wiederholt und die Daten zur Therapieadhärenz aus dem patienteneigenen Gerät ausgelesen. Die Genese der ventilatorischen Insuffizienz war bei den Patienten in der hier vorgelegten Arbeit unterschiedlich. Zwölf Patienten hatten ein Obesitas- Hypoventilationssyndrom mit oder ohne Komorbidität. Fünf Patienten litten an einer COPD als Ursache der alveolären Hypoventilation. Bei der Auswertung der Daten fiel auf, dass es sich bei diesem Patientenkollektiv um Patienten mit vergleichsweise schwergradiger Druckerhöhung im kleinen Kreislauf handelte. 65 % der Studienteilnehmer wiesen einen pulmonalarteriellen Mitteldruck von >44 mmHg auf. Der Herzindex war jedoch bei unseren Studienteilnehmern nicht reduziert. Zwölf der in der vorliegenden Studie untersuchten 18 Patienten und damit 66,7 % waren übergewichtig und erfüllten so die Kriterien eines Obesitas-Hypoventilationssyndroms. Möglicherweise handelt es sich auch hier um einen gesondert zu betrachtenden Phänotyp von Patienten mit einer besonders schweren Form der pulmonalen Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation. Passend dazu war der maximale inspiratorische Mundverschlussdruck (PImax) deutlich vermindert, was als Ausdruck der verminderten inspiratorischen Atemmuskelkraft und der daraus resultierenden Atempumpeninsuffizienz zu werten ist. Wir fanden darüber hinaus eine umgekehrte Korrelation zwischen PImax und dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dies interpretierten wir als Zeichen dafür, dass die alveoläre Hypoventilation als Cofaktor bei der Entstehung der pulmonalen Hypertonie gesehen werden sollte. Weiterhin fiel eine positive Korrelation des mPAP mit dem BMI und dem nächtlichen maximalen Kohlendioxidpartialdruck auf. Eine Korrelation mit der Sauerstoffsättigung bestand nicht. Dies zeigte, dass die Hyperkapnie auch ohne das Vorliegen einer Hypoxämie zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalarterien und damit zur pulmonalen Hypertonie führen kann, wie es bereits zuvor beschrieben war. Zudem sahen wir neben einer eingeschränkten TAPSE und einer vergrößerten RA-Fläche, als Zeichen einer reduzierten rechtsventrikulären Funktion, trotz normalem Herzindex und normaler linksventrikulärer Funktion deutlich erhöhte NT-proBNP-Werte. Ähnlich erhöhte BNP-Werte wurden bei verschiedenen Formen von pulmonaler Hypertonie insbesondere der PAH dokumentiert. Das NT-proBNP korrelierte zwar nicht mit funktionellen Parametern wie der 6-Minuten-Gehstrecke, der Wattleistung oder dem Herzindex (CI), dennoch ist anzunehmen, dass das NT-proBNP auch ein wichtiger Surrogat-Marker für Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge von alveolärer Hypoventilation sein könnte. Diese Annahme muss allerdings noch in weiteren Untersuchungen bestätigt werden. Bei den Patienten der hier vorgelegten Arbeit waren initial die 6-Minuten-Gehstrecke, die maximale Wattleistung sowie die maximale Sauerstoffaufnahme deutlich reduziert. Dies ist als Ausdruck für das Ausmaß der funktionellen Einschränkung unserer Patienten zu sehen. Es konnte gezeigt werden, dass die pulmonale Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation trotz normalem Herzindex funktionell relevant ist. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Zunahme von 6-Minuten-Gehstrecke und Wattleistung und somit einer Verbesserung der funktionellen Kapazität. Die anfangs ebenfalls deutlich pathologische Hämodynamik, mit einem wesentlich erhöhten pulmonalarteriellen Mitteldruck und pulmonalvaskulären Widerstand, scheint eine wichtige Rolle zu spielen. So fanden sich Korrelationen insbesondere von funktionellen Parametern mit hämodynamischen Parametern. Es fiel eine Wechselbeziehung des pulmonalarteriellen Mitteldrucks mit der Wattleistung und der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest auf. Auch zwischen dem pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) und der Wattleistung bestand eine Korrelation. Es kam nach drei Monaten NIPPV-Therapie zu einer signifikanten Reduktion von mPAP sowie PVR und damit zu einer deutlichen Verbesserung der pulmonalen Hypertonie. Der Herzindex blieb unverändert, war aber bereits zum Zeitpunkt der Baseline-Untersuchung nicht pathologisch. Wir stellten weiterhin fest, dass der Abfall des pulmonalarteriellen Mitteldrucks unter der Therapie wiederum mit dem Anstieg der Wattleitung korrelierte. Dies suggeriert, dass die pulmonale Hypertonie einen substanziellen Einfluss auf die funktionelle Leistungsfähigkeit bei Patienten mit schwerer PH infolge von alveolärer Hypoventilation ha und dass eine Verbesserung der Hämodynamik unter NIPPV-Therapie mit einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit einhergeht.. Auch auf Seiten der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest war in unserer Arbeit eine deutliche Verbesserung unter der Therapie zu verzeichnen. Und zwar war die Zunahme der Strecke größer als in Studien, die den Therapieeffekt von vasoaktiven Substanzen bei PAH-Patienten untersucht hatten. Nicht überraschend war es, dass sich die Blutgase am Tage und in der Nacht ausschließlich in der Gruppe der Probanden mit höherer NIPPV-Nutzungsdauer und damit höherer Therapieadhärenz signifikant verbesserten, was als Ausdruck der Effektivität der Therapie gewertet wurde. Ebenso ließ sich zeigen, dass auch der Effekt der Beatmungstherapie auf die Hämodynamik sowie die funktionelle Leistungsfähigkeit von der Therapieadhärenz abhängig war. Nur bei den Probanden mit höherer Adhärenz kam es zu einer signifikanten Reduktion von mPAP und PVR, zur statistisch relevanten Verbesserung von Gehstrecke und Wattleistung sowie zu einem signifikanten Abfall des NT-proBNPs. Dies unterstreicht, dass die positiven Effekte auf die Hämodynamik und die funktionelle Leistungsfähigkeit unserer Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von alveolärer Hypoventilation als Therapieeffekt der NIPPV-Therapie zu verstehen ist. Eingeräumt werden muss, dass die vorgelegte Arbeit aufgrund der eher kleinen Studienteilnehmerzahl und dem Studiendesign als retrospektive, Single-center-Studie eine gewisse Limitation hat. Hier wären an unsere Studie anknüpfende, prospektive Studien mit größeren Patientenzahlen und über einen längeren Beobachtungszeitraum wünschenswert. Die Daten wurden 2012 auf dem Kongress der DGP sowie dem Kongress der European Respiratory Society präsentiert. Weiterhin wurde die Studie 2014 im European Respiratory Journal als Original-Arbeit im Sinne einer Vollpublikation veröffentlicht. / We aimed to characterise the association of pulmonary hypertension due to hypoventilation and exercise capacity, and the haemodynamic and functional changes under noninvasive ventilation. A retrospective analysis was carried out to assess haemodynamics and functional capacity in 18 patients with daytime pulmonary hypertension, due to hypoventilation, at baseline and after 3 months of noninvasive ventilation. Patients presented with a mean±sd pulmonary artery pressure of 49±13 mmHg, preserved cardiac index (3.2±0.66 L·min−1·m−2), 6-min walking distance of 303±134 m and severely elevated N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels. Mean pulmonary artery pressure correlated negatively with maximum work rate (R= -0.72; p=0.03) and 6-min walking distance (R= -0.62; p=0.01). Following noninvasive ventilation we found a significant reduction of mean pulmonary artery pressure (-18 mmHg; p<0.001) and NT-proBNP levels (-2110 pg·mL−1; p=0.001), and improvement in the 6-min walking distance (+66 m; p=0.008) and maximum work rate (+18 W; p=0.028). Changes in work rate correlated inversely with pulmonary artery pressure (R= -0.75; p=0.031). In this specific cohort with hypoventilation and severe pulmonary hypertension, pulmonary hypertension was associated with reduced exercise capacity. Following noninvasive ventilation, haemodynamics and exercise capacity improved significantly.

Within this thesis, three main approaches for the assessment and investigation of altered hemodynamics like wall shear stress, oscillatory shear index and the arterial pulse wave velocity in atherosclerosis development and progression were conducted: 1. The establishment of a fast method for the simultaneous assessment of 3D WSS and PWV in the complete murine aortic arch via high-resolution 4D-flow MRI 2. The utilization of serial in vivo measurements in atherosclerotic mouse models using high-resolution 4D-flow MRI, which were divided into studies describing altered hemodynamics in late and early atherosclerosis 3. The development of tissue-engineered artery models for the controllable application and variation of hemodynamic and biologic parameters, divided in native artery models and biofabricated artery models, aiming for the investigation of the relationship between atherogenesis and hemodynamics Chapter 2 describes the establishment of a method for the simultaneous measurement of 3D WSS and PWV in the murine aortic arch at, using ultra high-field MRI at 17.6T [16], based on the previously published method for fast, self-navigated wall shear stress measurements in the murine aortic arch using radial 4D-phase contrast MRI at 17.6 T [4]. This work is based on the collective work of Dr. Patrick Winter, who developed the method and the author of this thesis, Kristina Andelovic, who performed the experiments and statistical analyses. As the method described in this chapter is basis for the following in vivo studies and undividable into the sub-parts of the contributors without losing important information, this chapter was not split into the single parts to provide fundamental information about the measurement and analysis methods and therefore better understandability for the following studies. The main challenge in this chapter was to overcome the issue of the need for a high spatial resolution to determine the velocity gradients at the vascular wall for the WSS quantification and a high temporal resolution for the assessment of the PWV without prolonging the acquisition time due to the need for two separate measurements. Moreover, for a full coverage of the hemodynamics in the murine aortic arch, a 3D measurement is needed, which was achieved by utilization of retrospective navigation and radial trajectories, enabling a highly flexible reconstruction framework to either reconstruct images at lower spatial resolution and higher frame rates for the acquisition of the PWV or higher spatial resolution and lower frame rates for the acquisition of the 3D WSS in a reasonable measurement time of only 35 minutes. This enabled the in vivo assessment of all relevant hemodynamic parameters related to atherosclerosis development and progression in one experimental session. This method was validated in healthy wild type and atherosclerotic Apoe-/- mice, indicating no differences in robustness between pathological and healthy mice. The heterogeneous distribution of plaque development and arterial stiffening in atherosclerosis [10, 12], however, points out the importance of local PWV measurements. Therefore, future studies should focus on the 3D acquisition of the local PWV in the murine aortic arch based on the presented method, in order to enable spatially resolved correlations of local arterial stiffness with other hemodynamic parameters and plaque composition. In Chapter 3, the previously established methods were used for the investigation of changing aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis in healthy wild type and atherosclerotic Apoe-/- mice using the previously established methods [4, 16] based on high-resolution 4D-flow MRI. In this work, serial measurements of healthy and atherosclerotic mice were conducted to track all changes in hemodynamics in the complete aortic arch over time. Moreover, spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated. This important feature allowed for the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and most importantly – at a glance. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe−/− mice, with decreasing longWSS and increasing OSI, while showing constant PWV in healthy mice and increasing longWSS and decreasing OSI, while showing increased PWV in diseased mice. Moreover, spatially resolved correlations between WSS, PWV, plaque and vessel wall characteristics were enabled, giving detailed insights into coherences between hemodynamics and plaque composition. Here, the circWSS was identified as a potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis. Moreover, correlations with PWV values identified the maximum radStrain could serve as a potential marker for vascular elasticity. This study demonstrated the feasibility and utility of high-resolution 4D flow MRI to spatially resolve, visualize and analyze statistical differences in all relevant hemodynamic parameters over time and between healthy and diseased mice, which could significantly improve our understanding of plaque progression towards vulnerability. In future studies the relation of vascular elasticity and radial strain should be further investigated and validated with local PWV measurements and CFD. Moreover, the 2D histological datasets were not reflecting the 3D properties and regional characteristics of the atherosclerotic plaques. Therefore, future studies will include 3D plaque volume and composition analysis like morphological measurements with MRI or light-sheet microscopy to further improve the analysis of the relationship between hemodynamics and atherosclerosis. Chapter 4 aimed at the description and investigation of hemodynamics in early stages of atherosclerosis. Moreover, this study included measurements of hemodynamics at baseline levels in healthy WT and atherosclerotic mouse models. Due to the lack of hemodynamic-related studies in Ldlr-/- mice, which are the most used mouse models in atherosclerosis research together with the Apoe-/- mouse model, this model was included in this study to describe changing hemodynamics in the aortic arch at baseline levels and during early atherosclerosis development and progression for the first time. In this study, distinct differences in aortic geometries of these mouse models at baseline levels were described for the first time, which result in significantly different flow- and WSS profiles in the Ldlr-/- mouse model. Further basal characterization of different parameters revealed only characteristic differences in lipid profiles, proving that the geometry is highly influencing the local WSS in these models. Most interestingly, calculation of the atherogenic index of plasma revealed a significantly higher risk in Ldlr-/- mice with ongoing atherosclerosis development, but significantly greater plaque areas in the aortic arch of Apoe-/- mice. Due to the given basal WSS and OSI profile in these two mouse models – two parameters highly influencing plaque development and progression – there is evidence that the regional plaque development differs between these mouse models during very early atherogenesis. Therefore, future studies should focus on the spatiotemporal evaluation of plaque development and composition in the three defined aortic regions using morphological measurements with MRI or 3D histological analyses like LSFM. Moreover, this study offers an excellent basis for future studies incorporating CFD simulations, analyzing the different measured parameter combinations (e.g., aortic geometry of the Ldlr-/- mouse with the lipid profile of the Apoe-/- mouse), simulating the resulting plaque development and composition. This could help to understand the complex interplay between altered hemodynamics, serum lipids and atherosclerosis and significantly improve our basic understanding of key factors initiating atherosclerosis development. Chapter 5 describes the establishment of a tissue-engineered artery model, which is based on native, decellularized porcine carotid artery scaffolds, cultured in a MRI-suitable bioreactor-system [23] for the investigation of hemodynamic-related atherosclerosis development in a controllable manner, using the previously established methods for WSS and PWV assessment [4, 16]. This in vitro artery model aimed for the reduction of animal experiments, while simultaneously offering a simplified, but completely controllable physical and biological environment. For this, a very fast and gentle decellularization protocol was established in a first step, which resulted in porcine carotid artery scaffolds showing complete acellularity while maintaining the extracellular matrix composition, overall ultrastructure and mechanical strength of native arteries. Moreover, a good cellular adhesion and proliferation was achieved, which was evaluated with isolated human blood outgrowth endothelial cells. Most importantly, an MRI-suitable artery chamber was designed for the simultaneous cultivation and assessment of high-resolution 4D hemodynamics in the described artery models. Using high-resolution 4D-flow MRI, the bioreactor system was proven to be suitable to quantify the volume flow, the two components of the WSS and the radStrain as well as the PWV in artery models, with obtained values being comparable to values found in literature for in vivo measurements. Moreover, the identification of first atherosclerotic processes like intimal thickening is achievable by three-dimensional assessment of the vessel wall morphology in the in vitro models. However, one limitation is the lack of a medial smooth muscle cell layer due to the dense ECM. Here, the utilization of the laser-cutting technology for the generation of holes and / or pits on a microscale, eventually enabling seeding of the media with SMCs showed promising results in a first try and should be further investigated in future studies. Therefore, the proposed artery model possesses all relevant components for the extension to an atherosclerosis model which may pave the way towards a significant improvement of our understanding of the key mechanisms in atherogenesis. Chapter 6 describes the development of an easy-to-prepare, low cost and fully customizable artery model based on biomaterials. Here, thermoresponsive sacrificial scaffolds, processed with the technique of MEW were used for the creation of variable, biomimetic shapes to mimic the geometric properties of the aortic arch, consisting of both, bifurcations and curvatures. After embedding the sacrificial scaffold into a gelatin-hydrogel containing SMCs, it was crosslinked with bacterial transglutaminase before dissolution and flushing of the sacrificial scaffold. The hereby generated channel was subsequently seeded with ECs, resulting in an easy-to-prepare, fast and low-cost artery model. In contrast to the native artery model, this model is therefore more variable in size and shape and offers the possibility to include smooth muscle cells from the beginning. Moreover, a custom-built and highly adaptable perfusion chamber was designed specifically for the scaffold structure, which enabled a one-step creation and simultaneously offering the possibility for dynamic cultivation of the artery models, making it an excellent basis for the development of in vitro disease test systems for e.g., flow-related atherosclerosis research. Due to time constraints, the extension to an atherosclerosis model could not be achieved within the scope of this thesis. Therefore, future studies will focus on the development and validation of an in vitro atherosclerosis model based on the proposed bi- and three-layered artery models. In conclusion, this thesis paved the way for a fast acquisition and detailed analyses of changing hemodynamics during atherosclerosis development and progression, including spatially resolved analyses of all relevant hemodynamic parameters over time and in between different groups. Moreover, to reduce animal experiments, while gaining control over various parameters influencing atherosclerosis development, promising artery models were established, which have the potential to serve as a new platform for basic atherosclerosis research. / Im Rahmen dieser Arbeit wurden drei Hauptansätze zur Bewertung und Untersuchung der veränderten Hämodynamik wie Wandschubspannung, des oszillatorischen Scherindex und der arteriellen Pulswellengeschwindigkeit bei der Entwicklung und Progression der Atherosklerose durchgeführt: 1. Die Etablierung einer schnellen Methode zur gleichzeitigen Bestimmung der 3D-Wandschubspannung und der Pulswellengeschwindigkeit im gesamten Aortenbogen der Maus mittels hochauflösender 4D-Fluss-MRT 2. Die Verwendung von seriellen in vivo Messungen in atherosklerotischen Mausmodellen mittels hochauflösender 4D-Fluss-MRT, die in Studien zur Beschreibung der veränderten Hämodynamik bei später und früher Atherosklerose aufgeteilt wurden 3. Die Entwicklung von tissue-engineerten Arterienmodellen für die kontrollierte Anwendung und Variation von hämodynamischen und biologischen Parametern, unterteilt in native Arterienmodelle und biofabrizierte Arterienmodelle, mit dem Ziel, die Beziehung zwischen Atherogenese und veränderter Hämodynamik zu untersuchen Kapitel 2 beschreibt die Etablierung einer Methode zur gleichzeitigen Messung von 3D-Wandschubspannung und Pulswellengeschwindigkeit im Aortenbogen der Maus unter Verwendung der Ultrahochfeld-MRT bei 17,6T [16], die auf der zuvor veröffentlichten Methode zur schnellen, selbstnavigierten Messung der Wandschubspannung im Aortenbogen der Maus unter Verwendung der radialen 4D-Phasenkontrast-MRT bei 17,6T [4] basiert. Dieses Projekt basiert auf der gemeinsamen Arbeit von Dr. Patrick Winter, der diese Methode entwickelt hat, und der Autorin dieser Thesis, Kristina Andelovic, die die Experimente und statistischen Analysen durchgeführt hat. Da die in diesem Kapitel beschriebene Methode die Grundlage für die folgenden in vivo Studien darstellt und sich nicht in die einzelnen Beiträge der Autoren aufteilen lässt, ohne dass wichtige Informationen verloren gehen, wurde dieses Kapitel nicht in die einzelnen Teile aufgeteilt, um grundlegende Informationen über die Mess- und Analysemethoden zu liefern und somit eine bessere Verständlichkeit für die folgenden Studien zu gewährleisten. Die größte Herausforderung in diesem Kapitel bestand darin, die Anforderung an eine hohe räumliche Auflösung zur Bestimmung der Geschwindigkeitsgradienten an der Gefäßwand für die WSS-Quantifizierung und an eine hohe zeitliche Auflösung für die Bestimmung der Pulswellengeschwindigkeit zu erfüllen, ohne die Messzeit aufgrund der Notwendigkeit von zwei separaten Messungen zu verlängern. Darüber hinaus ist für eine vollständige Erfassung der Hämodynamik im murinen Aortenbogen eine vollständige 3D-Messung des Aortenbogens erforderlich, die durch die Nutzung der retrospektiven Navigation und radialen Trajektorien erreicht wurde. Dies wurde durch ein hoch flexibles Rekonstruktionssystem ermöglicht, das entweder Bilder mit geringerer räumlicher Auflösung und höheren Bildraten für die Erfassung der Pulswellengeschwindigkeit oder mit höherer räumlicher Auflösung und niedrigeren Bildraten für die Erfassung der 3D-WSS in einer angemessenen Messzeit von nur 35 Minuten rekonstruieren konnte. Die in vivo-Bestimmung aller relevanter hämodynamischen Parameter, die mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose zusammenhängen, wurde somit in einer einzigen experimentellen Sitzung ermöglicht. Die Methode wurde an gesunden Wildtyp- und atherosklerotischen Apoe-/- Mäusen validiert, wobei keine Unterschiede in der Robustheit der Messungen zwischen pathologischen und gesunden Mäusen festgestellt werden konnten. Die heterogene Verteilung der Plaqueentwicklung und Arterienversteifung in der Atherosklerose [10, 12] weist jedoch auf die Wichtigkeit lokaler PWV-Messungen hin. Zukünftige Studien sollten sich daher auf die 3D-Erfassung der lokalen PWV im murinen Aortenbogen auf Grundlage der vorgestellten Methode konzentrieren, um räumlich aufgelöste Korrelationen der lokalen arteriellen Steifigkeit mit anderen hämodynamischen Parametern und der Plaquezusammensetzung zu ermöglichen. In Kapitel 3 wurden die zuvor etablierten Methoden zur Untersuchung der sich verändernden Hämodynamik in der Aorta während des Alterns und der Atherosklerose bei gesunden Wildtyp- und atherosklerotischen Apoe-/- Mäusen verwendet [4, 16], die auf hochauflösender 4D-Fluss MRT basieren. In dieser Arbeit wurden serielle Messungen an gesunden und atherosklerotischen Mäusen durchgeführt, um alle Veränderungen der Hämodynamik im gesamten Aortenbogen über die Zeit zu verfolgen. Zudem wurden in dieser Arbeit räumlich aufgelöste 2D-Projektionskarten der WSS und des OSI des gesamten Aortenbogens generiert. Diese Methode ermöglichte die pixelweise statistische Analyse der Unterschiede und hämodynamischen Veränderungen zwischen und innerhalb von Gruppen im Zeitverlauf und die Visualisierung auf einen Blick. Die Studie ergab sich gegensätzlich entwickelnde lokale hämodynamische Profile bei gesunden WT- und atherosklerotischen Apoe-/- Mäusen, wobei die longWSS über die Zeit abnahm und der OSI zunahm, während die PWV bei gesunden Mäusen konstant blieb. Im Gegensatz nahm die longWSS zu und der OSI bei kranken Mäusen ab, während die PWV über die Zeit zunahm. Darüber hinaus wurden räumlich aufgelöste Korrelationen zwischen WSS, PWV, Plaque und Gefäßwandeigenschaften ermöglicht, die detaillierte Einblicke in die Zusammenhänge zwischen Hämodynamik und Plaquezusammensetzung in der Atherosklerose bieten. Dabei wurde die zirkumferentielle WSS als potenzieller Marker für die Plaquegröße und -zusammensetzung bei fortgeschrittener Atherosklerose identifiziert. Darüber hinaus ergaben Korrelationen mit der PWV, dass der maximale radiale Druck als potenzieller Marker für die vaskuläre Elastizität dienen könnte. Zusammengefasst demonstriert diese Studie die Nützlichkeit der hochauflösenden 4D-Fluss MRT zur räumlichen Auflösung, Visualisierung und Analyse statistischer Unterschiede in allen relevanten hämodynamischen Parametern im Zeitverlauf und zwischen gesunden und erkrankten Mäusen, was unser Verständnis der Plaqueprogression in Richtung Vulnerabilität erheblich verbessern könnte. In zukünftigen Studien sollte jedoch der Zusammenhang zwischen Gefäßelastizität und radialem Druck weiter untersucht und mit lokalen PWV-Messungen und CFD validiert werden. Darüber hinaus spiegelten die histologischen 2D-Datensätze nicht die 3D-Eigenschaften und regionalen Charakteristika der atherosklerotischen Plaques wider. Daher sollten künftige Studien eine Analyse des 3D-Plaquevolumens und der 3D-Plaquenzusammensetzung sowie morphologische Messungen mittels MRT oder der Lichtblattmikroskopie mit einbeziehen, um das fundamentale Verständnis der Beziehung zwischen veränderter Hämodynamik und der Atherosklerose weiter zu verbessern. In Kapitel 4 ging es um die Beschreibung und Untersuchung der Hämodynamik in frühen Stadien der Atherosklerose. Darüber hinaus umfasste diese Studie zum ersten Mal Messungen der basalen Hämodynamik in gesunden WT- und atherosklerotischen Mausmodellen. Aufgrund des Mangels an Studien, die die Hämodynamik in Ldlr-/- Mäusen beschreiben, die zusammen mit dem Apoe-/- Mausmodell die am häufigsten verwendeten Mausmodelle in der Atheroskleroseforschung sind, wurde dieses Modell in diese Studie integriert, um erstmals die sich verändernde Hämodynamik im Aortenbogen zu Beginn und während der Entwicklung und Progression der frühen Atherosklerose zu beschreiben. In dieser Studie wurden erstmals deutliche Unterschiede in den basalen Aortengeometrien dieser Mausmodelle identifiziert, die zu signifikant unterschiedlichen Fluss- und WSS-Profilen im Ldlr-/- Mausmodell führen. Eine weitere basale Charakterisierung verschiedener Parameter ergab nur modell-charakteristische Unterschiede in den Lipidprofilen, was beweist, dass die Geometrie die lokale WSS in diesen Modellen stark beeinflusst. Interessanterweise ergab die Berechnung des atherogenen Plasma-Indexes ein signifikant höheres Risiko bei Ldlr-/- Mäusen mit fortschreitender Atheroskleroseentwicklung, aber signifikant größere Plaqueflächen im Aortenbogen der Apoe-/- Mäuse. Aufgrund des gegebenen basalen WSS- und OSI-Profils in diesen beiden Mausmodellen - zwei Parameter, die die Plaque-Entwicklung und -Progression stark beeinflussen - gibt es Hinweise darauf, dass sich die regionale Plaque-Entwicklung zwischen diesen Mausmodellen während der Atherogenese stark unterscheidet. Daher sollten sich künftige Studien auf die räumlich-zeitliche Bewertung der Plaqueentwicklung und -Zusammensetzung in den drei definierten Aortenregionen konzentrieren, wobei morphologische Messungen mittels MRT oder histologische 3D-Analysen wie LSFM zum Einsatz kommen. Darüber hinaus bietet diese Studie eine hervorragende Grundlage für künftige Studien mit CFD-Simulationen, in denen die verschiedenen gemessenen Parameterkombinationen (z. B. die Aortengeometrie der Ldlr-/-Maus mit dem Lipidprofil der Apoe-/- Maus) analysiert und die daraus resultierende Plaqueentwicklung und -Zusammensetzung simuliert werden. Dies könnte zum Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen veränderter Hämodynamik, Serumlipiden und Atherosklerose beitragen und unser grundlegendes Verständnis der Schlüsselfaktoren für die Entstehung von Atherosklerose deutlich verbessern. In Kapitel 5 wird die Etablierung eines tissue-engineerten Arterienmodells beschrieben, das auf nativen, von Schweinehalsschlagadern hergestellten, dezellularisierten Gerüststrukturen basiert. Diese wurden zudem in einem MRT-geeigneten Bioreaktorsystem [23] kultiviert, um die hämodynamisch bedingte Atheroskleroseentwicklung auf kontrollierbare Weise zu untersuchen, wobei hierfür die zuvor etablierten Methoden zur WSS- und PWV-Bewertung [4, 16] verwendet wurden. Dieses in vitro Arterienmodell zielte auf die Reduzierung von Tierversuchen ab und bot gleichzeitig eine vereinfachte, aber vollständig kontrollierbare physikalische und biologische Umgebung. Zu diesem Zweck wurde in einem ersten Schritt ein sehr schnelles und schonendes Dezellularisierungsverfahren etabliert, das zu Gerüststrukturen basierend auf Schweinehalsschlagadern führte, die eine vollständige Azellularität aufwiesen, wobei gleichzeitig die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, die allgemeine Ultrastruktur und die mechanischen Eigenschaften der nativen Arterien erhalten blieben. Darüber hinaus wurde eine gute Zelladhäsion und -proliferation erreicht, die mit isolierten menschlichen Endothelzellen aus humanem Vollblut untersucht wurde. Darüber hinaus wurde zum ersten Mal eine MRT-geeignete Arterienkammer für die gleichzeitige Kultivierung der generierten Modelle und der Untersuchung der hochauflösenden 4D-Hämodynamik in diesen Arterienmodellen entwickelt. Unter Verwendung der hochauflösenden 4D-Fluss-MRT erwies sich das Bioreaktorsystem als sehr geeignet, den Volumenstrom, die beiden Komponenten der WSS inklusive dem radialen Druck und die PWV in den Arterienmodellen zu quantifizieren, wobei die erhaltenen Werte sehr gut mit den in der Literatur gefundenen Werten für in vivo-Messungen vergleichbar sind. Darüber hinaus lassen sich durch die dreidimensionale Untersuchung der Gefäßwandmorphologie in den in vitro-Modellen erste atherosklerotische Prozesse wie die Verdickung der Intima erkennen. Eine Einschränkung ist jedoch das Fehlen einer medialen glatten Muskelzellschicht aufgrund der dichten ECM des Gewebegerüsts. Die Verwendung der Laserschneidetechnik zur Erzeugung von Löchern und / oder Gruben im Mikrometerbereich, die eine Besiedlung des Mediums mit SMCs ermöglichen, zeigte in einem ersten Versuch vielversprechende Ergebnisse und sollte in zukünftigen Studien daher dringend weiter untersucht werden. Das präsentierte Arterienmodell verfügt somit über alle relevanten Komponenten für die Erweiterung zu einem Atherosklerosemodell und ebnet den Weg für ein deutlich besseres Verständnis der Schlüsselmechanismen in der Atherogenese. Kapitel 6 beschreibt die Entwicklung eines einfach herzustellenden, kostengünstigen und vollständig an gegebene Bedürfnisse anpassbaren Arterienmodells auf Grundlage von Biomaterialien. Hier wurden thermoresponsive Opfergerüststrukturen, die mit der MEW-Technik hergestellt wurden, zur Herstellung variabler, biomimetischer Formen verwendet, um die geometrischen Eigenschaften des Aortenbogens, bestehend aus Verzweigungen und Krümmungen, zu imitieren. Nach der Einbettung der Opfergerüststruktur in ein Gelatin-Hydrogel, das zudem SMCs enthält, wurde es mit bakterieller Transglutaminase vernetzt, bevor es aufgelöst und gespült wurde. Der so entstandene Hydrogelkanal wurde anschließend mit Endothelzellen besiedelt, wodurch ein einfach zu erstellendes, schnelles und kostengünstiges Arterienmodell entstand. Im Gegensatz zum nativen Arterienmodell ist dieses Modell daher deutlich variabler in Größe und Form und bietet die wichtige Möglichkeit, von Anfang an glatte Muskelzellen mit einzubringen. Darüber hinaus wurde speziell für die gegebene Gerüststruktur eine maßgeschneiderte und hochgradig anpassungsfähige Perfusionskammer entwickelt, die eine sehr schnelle und einstufige Herstellung des Arterienmodells ermöglicht und gleichzeitig die Möglichkeit zur dynamischen Kultivierung der Modelle bietet, was eine hervorragende Grundlage für die Entwicklung von in vitro Krankheits-Testsystemen für z.B. die Atheroskleroseforschung im Zusammenhang mit der Hämodynamik darstellt. Aus Zeitgründen konnte die Ausweitung auf ein Atherosklerosemodell jedoch im Rahmen dieser Arbeit nicht realisiert werden. Daher werden sich zukünftige Studien auf die Entwicklung und Validierung eines in vitro-Atherosklerosemodells konzentrieren, das auf den hier entwickelten zwei- und dreischichtigen Arterienmodellen basiert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit den Weg für eine schnelle Erfassung und detaillierte Analyse der sich verändernden Hämodynamik während der Entwicklung und der Progression der Atherosklerose geebnet hat, einschließlich räumlich aufgelöster Analysen aller relevanten hämodynamischen Parameter im Zeitverlauf innerhalb einer Gruppe und zwischen verschiedenen Gruppen. Darüber hinaus wurden vielversprechende Arterienmodelle etabliert, die das Potenzial haben, als neue Plattform für die Atherosklerose-Grundlagenforschung zu dienen, um Tierversuche zu minimieren und gleichzeitig die Kontrolle über verschiedene Parameter zu erlangen, die die Atheroskleroseentwicklung beeinflussen.

Die in der Literatur kontrovers diskutierte klinische Evidenz für eine intensivierte präoperative Statintherapie bei herzchirurgischen Patienten scheint einen Einfluss auf den postoperativen Verlauf nach Herzoperation mit Herz-Lungenmaschine zu haben; insbesondere auf die Reduktion von Mortalität, Schlaganfall, Ausbildung von postoperativem Vorhofflimmern und systemischer Inflammation. Jedoch konnte bisher nicht nachgewiesen werden, ob die beobachtete systemische Inflammation anhand erhöhter Inflammationsmarker eine klinische Relevanz nach sich zieht. Daher untersuchten wir den Einfluss der Statintherapie auf die postoperative Hämodynamik vor dem Hintergrund, dass die systemische Inflammation reduziert wird. Es wurden 478 Patienten mit herzchirurgischen Eingriffen mittels Herz-Lungenmaschine zwischen 2005 und 2006 in die klinisch retrospektive Studie eingeschlossen. Diese wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Mit Statintherapie (n=276; Statingruppe) und Patienten ohne Statintherapie (n=202; Nicht-Statingruppe). Präoperative und intraoperative Daten, sowie der postoperative Verlauf wurden untersucht. Es zeigte sich kein Unterschied im SAPS II Score, APACHE II Score, RIFLE Score, in der Liegedauer auf der Intensivstation, sowie in der Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Das postoperative Vorhofflimmern war ebenfalls unbeeinflusst. In der Nicht-Statingruppe zeigte das erweiterte hämodynamische Monitoring lediglich für den SVRI (systemischer Gefäßwiderstandsindex) signifikant erhöhte Werte (882±206 vs. 1050±501 dyn*s*cm-5*m-2, p=0.022), wobei jedoch der Inotropikaverbrauch nicht unterschiedlich war. Die Gesamt-Mortalität unterschied sich in den beiden Gruppen nicht. Die perioperative Statintherapie bei Patienten mit herzchirurgischen Eingriffen mittels Herz-Lungenmaschine zeigte auf die postoperative Hämodynamik sowie auf den postoperativen Verlauf keinen klinisch relevanten Effekt.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Blutdruckregulation und die hormonelle Stressantwort unter Kombinationsanästhesie mit der unter Allgemeinanästhesie zu vergleichen. Methoden: 49 Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen wurden zufällig 2 Gruppen zugeordnet: 25 Patienten erhielten eine Kombination aus volatiler (Isofluran in Luft/Sauerstoff) und thorakaler epiduraler Anästhesie (CA-Gruppe). 24 Patienten erhielten eine balancierte Anästhesie (Isofluran in Luft/Sauerstoff und Fentanyl i.v. nach Bedarf) (BA-Gruppe). In beiden Gruppe wurde die Anästhesietiefe mittels Bispectral Index überwacht (Zielwert: 40-50). Die Blutentnahmen für die Bestimmung der Hormon-Plasmaspiegel erfolgten jeweils vor Narkoseeinleitung, 30 min vor Hautschnitt und 40 min nach Hautschnitt. Zeitverläufe wurden mit Hilfe der GLM-ANOVA Varianzanalyse, Einzelwerte mit einem t-Test für unabhängige Stichproben verglichen (p / Objective: To study whether there are differences regarding blood pressure regulation and hormonal response in patients receiving combined anesthesia (thoracic epidural and general anesthesia) or general anesthesia alone. Methods: 49 patients without cardiovascular diseases, scheduled for abdominal surgery, were randomly assigned to 2 groups: 25 patients received a combination of volatile anesthesia (isoflurane in oxygen/air) and thoracic epidural anesthesia (CA group); 24 patients had a balanced anesthesia (isoflurane in oxygen/air plus fentanyl i.v. as required) (BA group). In both groups, depth of anesthesia was controlled by Bispectral Index (target 40-50). Blood samples for plasma hormonal measurements were drawn before induction of anesthesia, 30 min before incision and 40 min after incision. Longitudinal data were analysed using GLM-ANOVA, and single parameters by independent samples t-test (p

Aus vielen experimentellen und klinischen Studien geht hervor, dass ein Kapnoperitoneum zu charakteristischen Kreislaufveränderungen führt. Danach kommt es durch die Insufflation eines Gases in die Peritonealhöhle zu einer Erhöhung des intraperitonealen Druckes und zu einer Zunahme sowohl des peripheren venösen Druckes als auch des intrathorakalen Druckes. Insgesamt nimmt der Druckgradient zwischen diesen beiden Drücken ab. Als Folge wird der venöse Rückstrom zum Herzen reduziert, wodurch wiederum das Blutangebot für das Herz, welches die kardiale Vorlast wesentlich bestimmt, vermindert wird. Konsekutiv führt das letztlich zu einer Abnahme des Herzschlag- und des Herzminutenvolumens. Das verminderte Herzschlagvolumen wird von den arteriellen Barorezeptoren registriert, wodurch eine Stimulation des Sympathikus ausgelöst wird. Als Kompensationsmechanismus steigen die Herzfrequenz, in vielen Studien der mittlere arterielle Druck und der systemische Gefäßwiderstand. Als hormonelle Regulation wird Vasopressin ausgeschüttet. Der Anstieg dieser Drücke bedeutet eine Zunahme der kardialen Nachlast, was die kardiale Belastung weiter erhöht. Am gesunden Herzen wird die myokardiale Kontraktilität durch das Kapnoperitoneum nicht beeinflusst. An einem komplexen Tiermodell an 43 Läuferschweinen sollte überprüft werden, ob eine gezielte Erhöhung der kardialen Vorlast durch kolloidale Volumenersatzmittel, eine partielle Blockade der sympathikotonen Reaktionen durch den selektiven ß-Blocker Esmolol oder eine gezielte Senkung der kardialen Nachlast durch den Vasodilatator Nitroprussidnatrium geeignet sind, die negativen Auswirkungen des Kapnoperitoneums zu vermindern und die Herz-Kreislauffunktion bei laparoskopischen Operationen zu verbessern. Weil bekannt ist, dass die Körperposition eine wichtige Rolle bei der Ausprägung der physiologischen Veränderungen spielt, sollten die Tiere in Gruppen entweder in Horizontal-, Kopfhoch- oder Kopftieflage untersucht werden. Das ist von besonderer Bedeutung, weil viele laparoskopische Operationen zur Optimierung der Übersicht im Operationsgebiet eine Modifikation der Körperposition erfordern. Oberbaucheingriffe wie die Cholecystektomie werden vornehmlich in Kopfhochlage durchgeführt, während gynäkologische Laparoskopien in Kopftieflage stattfinden. Zur Vermeidung einer Hypovolämie erhielten die Tiere vor Beginn der Messungen 1l kristalloide Infusion. Die Untersuchungen ergaben, dass unter diesen Bedingungen ein Kapnoperitoneum von 14 mm Hg in Horizontallage ohne wesentliche Veränderungen der Herz- Kreislaufparameter toleriert wurde. Lediglich in Kopftief- und in Kopfhochlage war mit dem Intrathorakalen Blutvolumen ein wesentlicher Parameter der kardialen Vorlast vermindert und die Herzauswurfleistung mit dem Herzschlag- und Herzminutenvolumen reduziert, während die kardiale Nachlast mit dem peripheren systemischen Gefäßwiederstand erhöht war und die myokardiale Kontraktilität unverändert blieb. Damit kommt dem intrathorakalen Blutvolumen eine entscheidende Bedeutung zu. Eine Erhöhung des intrathorakalen Blutvolumens und damit der kardialen Vorlast verbesserte die Herzkreislauffunktion während des Kapnoperitoneums in allen Körperpositionen deutlich. Das äußerte sich in einer Steigerung des mittleren arteriellen Druckes, der im Normbereich blieb, einer Abnahme des systemischen Gefäßwiderstandes und einem Anstieg der Herzauswurfleistung. Die Esmolomedikation beeinträchtigte die Herzkreislauffunktion während des Kapnoperitoneums, indem sie die myokardiale Kontraktilität verschlechterte und die Herzfrequenz senkte mit der Folge, dass das Herzminutenvolumen abnahm. Die Senkung des mittleren arteriellen Druckes durch Nitroprussidnatrium verschlechterte ebenfalls in einigen Körperpositionen die myokardiale Kontraktilität und das Herzschlag- sowie das Herzminutenvolumen. Die beiden letztgenannten Konzepte können somit nicht generell zur Therapie hämodynamischer Effekte eines Kapnoperitoneums empfohlen werden. Entscheidende Bedeutung kommt einer Optimierung des intravasalen Volumens zu. Die Pfortader- und Nierendurchblutung wurden in diesem Modell durch das Kapnoperitoneum in keiner Körperposition relevant beeinträchtigt. Auch in der Literatur findet sich kein Hinweis auf eine durch ein Kapnoperitoneum induzierte dauerhafte Funktionsstörung von Leber oder Niere. / A capnoperitoneum increases peripheral venous resistance as well as intrathoracic pressure thus compromising venous blood return to the heart which is determinded by the pressure gradient between peripheral and central venous pressure. With a decreased cardiac preload cardiac stroke volume and cardiac output are reduced. The reduction in stroke volume induces changes in the carotidal sinus activity followed by an increased sympathetic nerve activity. These effects were often expressed by an increased heart rate, mean arterial pressure, or peripheral systemic resistance. As a hormonal reaction to theses changes vasopressin release increases further elevating cardiac afterload. Changes of cardiac contractility were not described during capnoperitoneum. In a procine trial using 43 piglets the questions should be answered if an increase of cardiac preload by infusion of colloidal fluids, a partial blockade of sympathetic receptors by esmolol, or a reduction of the cardiac afterload by infusion of the vasodilatator nitroprussidnatrium can minimize hemodynamic changes during capnoperitoneum. Because the body position is known to influence hemodynamic parameters and has to be varied during laparoscopic procedures pigs were divided into three groups representing head-up, head-down, and supine position. To avoid hypovolemia before the measurements the animals received 1L cristal solutions intravenously before the beginning of the experiment. In supine position the animals tolerated a capnoperitoneum of 14 mm Hg without changes of hemodynamic parameters. In head-up as well as in head-down position the intrathoracic blood volume decraesed followed by a reduction of stroke volume and cardiac output and an increase of peripheral systemic resistance. Cardiac contractility remained unchanged during all positions. The increase of intrathoracic blood volume by colloidal infusion improved hemodynamic parameters during all body positions. Mean arterial pressure increasesd to normal ranges while the peripheral systemic resistance decreased and the cardiac output increased. The medication of esmolol had negative effects on hemodynamic function during capnoperitoneum because heart rate and myocardial contractility as well as cardiac output decreased. Medication of Nitroprussidnatrium during capnoperitoneum was also shown to partly compromise myocardial contractility and stroke volume as well as cardiac output so that both therapeutical concepts, medication of esmolol and nitroprussidnatrium failed to improve hemodynamic function during capnoperitoneum. Optimizing intravascular volume and cardiac preload is of major importance to avoid hemodynamic side effects of capnoperitoneum. The perfusion of the portal vein as well as the renal artery were not influenced in none position during a capnoperitoneum of 14 mm Hg in this trial. However, the review of the literature did not indicate any prolonged influences on hepatic or renal function induced by capnoperitoneum of pressures around 14 mm Hg.

Imaging photoplethysmography (iPPG) has attracted much attention over the last years. The vast majority of works focuses on methods to reliably extract the heart rate from videos. Only a few works addressed iPPGs ability to exploit spatio-temporal perfusion pattern to derive further diagnostic statements. This work directs at the spatio-temporal analysis of blood perfusion from videos. We present a novel algorithm that bases on the two-dimensional representation of the blood pulsation (perfusion map). The basic idea behind the proposed algorithm consists of a pairwise estimation of time delays between photoplethysmographic signals of spatially separated regions. The probabilistic approach yields a parameter denoted as perfusion speed. We compare the perfusion speed versus two parameters, which assess the strength of blood pulsation (perfusion strength and signal to noise ratio). Preliminary results using video data with different physiological stimuli (cold pressure test, cold face test) show that all measures are in fluenced by those stimuli (some of them with statistical certainty). The perfusion speed turned out to be more sensitive than the other measures in some cases. However, our results also show that the intraindividual stability and interindividual comparability of all used measures remain critical points. This work proves the general feasibility of employing the perfusion speed as novel iPPG quantity. Future studies will address open points like the handling of ballistocardiographic effects and will try to deepen the understanding of the predominant physiological mechanisms and their relation to the algorithmic performance.

Die moderne Gefäßchirurgie bedient sich bei hohen Stadien der pAVK, spezieller Gefäßrekonstruktionen in Form von distalen End-zu-Seit-Gefäßanastomosen. Das langfristige Versagen der Gefäßanastomose hängt primär von der Entstehung einer subendothelialen Intimahyperplasie (IH) ab. Diese IH-Gebiete befinden sich je nach Anastomosengeometrie im Gebiet der Hauben- und Fersenzone sowie am Boden der Anastomose. // Mit Hilfe der Particle Image Velocimetry-Technik wird eine Taylor-Patch-, eine Miller-Cuff-Anastomose und eine femoro-crurale Patch-Prothese bezüglich ihrer Flussmuster sowie ihrer hämodynamischen Eigenschaften wie Geschwindigkeit, Scherstress und Rotation in z-Richtung (Vorticity) untersucht. // In einem hydrodynamischen Kreislaufmodell werden elastische, transparente Silikonmodelle der Anastomosen hergestellt und mit einem blutanalogen Newtonschen Fluid (Glycerol-Wasser-Gemisch) unter Simulation der femorocruralen Druckkurve, pulsatil bei Variation der Strömungsbedingung perfundiert. Der periphere Widerstand beträgt 0,5 mmHg/ml/min (PRU) und die Phasenverschiebung -12 Grad (zwischen Druck- und Flusskurve). // Die Flussmuster variieren zwischen den unterschiedlichen Ausstromverhältnissen erheblich. Bei den unterschiedlichen Flussstärken hingegen ähneln sich die Flussmuster. Alle drei Modelle zeigen ausgeprägte Flussseparationszonen im Hauben- und Fersengebiet sowie geometrieabhängig auch eine Stagnationszone am Boden. Diese Bereiche wiesen die geringsten Fluidgeschwindigkeiten, deutlich unter normalem Wandscherstressniveau liegende Scherstressverhältnisse sowie geringe Vorticitywerte auf. Im Bereich der Übergangszonen finden sich hohe Scherstress- sowie Vorticitywerte. Geschwindigkeitsunterschiede des Fluids zeigten sich im Bereich der Ausstromsegmente. Variable Stressverteilungen zeigen sich auch innerhalb der Separationszonen. Eine Erklärung für die unterschiedlich beschriebenen Offenheitsraten der drei Anastomosenformen wird durch diese Arbeit nicht gefunden. / Modern vascular surgery uses special termino-lateral anastomoses for treating high levels of peripheral arterial disease (PAD). Long term stenoses and occlusions of vascular anastomoses mostly depend on the development of subendothelial myointimal hyperplasia (MIH). There are characteristic areas within the anastomoses, where this process can be examined: The heel, the tow and the floor zone. // This examination observes local hemodynamics like velocity, shear stress and vorticity (rotation in z-direction) and flow patterns of a Taylor-Patch-, a Miller-Cuff-Anastomosis and a feroro-crural patch prothesis (FCPP) with the usage of a Particle Image Velocimetry. In a hydrodynamic circulation model various elastic, transparent silicon phantoms of termino-lateral anastomoses are perfused with a Newton fluid blood analogon (glycerol-water mixture) while simulating the femorocrural pressure curve in a pulsatile manner under variation of the flow conditions. The outflow resistance is 0.5 mmHg/ml/min (PRU, peripheral resistance units) and a phase shift of -12° between flow and pressure curve is simulated. // The flow patterns differed extremely in accordance of the various outflow ratios. Using different flow intensity, the flow patterns are very similar. // All three anastomoses show characteristic heel and toe separation zones. In the FCPP centre a stagnation zone on the floor can not be examined. Shear stress inside the flow separations was significantly lower than normal wall shear stress. High shear stress levels were found inside the transition zones between flow separation and high velocity mainstream. An explanation for the different stenoses and occlusions time of the three different anastomoses can not be found.

Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine bedeutende Rolle in der Regulation des Blutdruckes, es ist ein starker Vasodilatator. Mäuse mit genetisch inaktivierter endothelialer Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS-/-) haben einen Bluthochdruck. Mäuse mit fehlender neuronaler NO-Produktion (nNOS-/-) zeigen einen erniedrigten Blutdruck in Narkose. Im Gegensatz dazu konnte in der Literatur eine Hemmung der Katecholaminfreisetzung durch neuronal gebildetes NO gezeigt werden. Es war deshalb das Ziel dieser Studie, die Kreislaufparameter von eNOS-/- und nNOS-/- Mäusen im wachen Zustand in Ruhe und unter Stress zu untersuchen. Außerdem wurde untersucht, ob nNOS die Expression des Schlüsselenzyms der Katecholaminsynthese, Tyrosinhydroxylase (TH), hemmt und die hämodynamische Antwort auf Stress abschwächt. Acht nNOS-/-, neun eNOS-/- und neun Wildtypkontrollmäuse (WT) erhielten einen Femoralarterienkatheter. Blutdruck und Herzfrequenz sowie die Körperkerntemperatur wurden 24h nach der Operation unter wachen Bedingungen in Ruhe und bei Erhöhung der Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Die Tyrosinhydroxylase-mRNA-Expression und -Proteingehalt der Nebennieren wurden mittles RT-PCR und Western Blot bestimmt. In Ruhe zeigten eNOS-/- und nNOS-/- Mäuse einen signifikant erhöhten mittleren und diastolischen Blutdruck im Vergleich zu Wildtypkontrollen. Während des Hitzestresses war der initiale Blutdruckabfall bei den eNOS-/- Mäusen signifikant vermindert. Der stressinduzierte Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz war deutlich verstärkt bei nNOS-/- Mäusen im Vergleich zu WT und eNOS-/- Mäusen. Die TH-mRNA-Expression war zehnfach erhöht bei nNOS-/- Mäusen im Vergleich zu WT. Auch der Proteingehalt der Nebennieren war dreifach erhöht in nNOS-/- im Vergleich zu WT. Diese Ergebnisse zeigen, dass endothelial gebildetes NO hauptsächlich an der thermoregulatorischen Vasodilatation der Hautgefäße beteiligt ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass neuronal gebildetes NO die TH-Expression hemmt und die sympathisch vermittelte Stressantwort vermindert. / Nitric oxide (NO) plays an important role in the circulatory regulation, it is a very potent vasodilator. Mice deficient of a functional endothelial NO synthase (eNOS-/-) exhibit hypertension. Mice lacking a functional neuronal NO production (nNOS-/-) were observed to be hypotensive under anaesthesia. In contrast, evidence from the literature suggests an inhibition of catecholamine release by NO derived from nNOS. Therefore it was the aim of this thesis to evaluate the circulatory parameters in eNOS-/- and nNOS-/- under conscious conditions at rest and in reponse to stress. Additionally, it was tested if nNOS inhibits the expression of the key enzyme of the catecholamine synthesis, tyrosine hydroxylase, and thereby reduces the hemodynamic responses to stressful stimuli. Eight nNOS-/-, nine eNOS-/-, and nine wild type controls (WT) were chronically instrumented with femoral artery catheters. 24h after surgery,resting blood pressure and heart rate were measured and then mice were exposed to an elevated ambient temperature. Arterial blood pressure together with heart rate and core temperature were recorded in conscious animals. Tyrosine hydroxylase mRNA expression and protein content in the adrenal gland were measured by RT-PCR and western blotting, respectively. At rest, eNOS-/- and nNOS-/- exhibited a significantly elevated mean and diastolic blood pressure compared to WT. During heat stress, the initial decrease in blood pressure seen in WT and nNOS-/- was significantly blunted in eNOS-/-. The stress-induced acceleration of heart rate and increase in blood pressure were much stronger in nNOS-/- compared to WT and eNOS-/- . TH mRNA expression was ten times larger in nNOS-/- than in WT. Correspondingly, protein content in the adrenal gland was increased threefold in nNOS-/- compared to WT. The results of this thesis indicate that endothelial derived NO predominantly mediates the thermoregulatory vasodilatation. Furthermore, it shows that neuronally derived NO inhibits TH expression and, therefore, limits the sympathetically-mediated responses to stressful stimuli, such as heat stress.

Background: To assess acute effects of bevacizumab (anti-VEGF therapy) on cerebral microvessels and systemic cardiovascular regulation. Design and subjects: 20 consecutive patients with colorectal cancer (median age: 60.4 years, range 45.5-73.9 years) received bevacizumab intravenously (5 mg/kg) uncoupled of chemotherapy. Prior to and within the first 24 hours after bevacizumab infusion, patients were investigated for retinal endothelial function. A series of a triple 24-hour ambulatory blood pressure measurement was conducted. Retinal endothelial function was determined as flicker light-induced vasodilation. The integrity of baroreflex arc and autonomic cardiovascular control was examined by stimulatory manoeuvres. Results: Bevacizumab therapy significantly reduced the vasodilatory capacity of retinal arterioles in response to flicker light. A slight decrease in diastolic pressure and heart rate was observed after bevacizumab infusion but this was unrelated to changes in retinal function. The pressure response upon nitroglycerin was largely preserved after bevacizumab infusion. The proportion of patients with abnormal nocturnal blood pressure regulation increased under anti-angiogenic therapy. Autonomic blood pressure control was not affected by bevacizumab treatment. Conclusions: Bevacizumab acutely impairs microvascular function independent of blood pressure changes. Imaging of the retinal microcirculation seems a valuable tool for monitoring pharmacodynamic effects of bevacizumab.

Background: To assess acute effects of bevacizumab (anti-VEGF therapy) on cerebral microvessels and systemic cardiovascular regulation. Design and subjects: 20 consecutive patients with colorectal cancer (median age: 60.4 years, range 45.5-73.9 years) received bevacizumab intravenously (5 mg/kg) uncoupled of chemotherapy. Prior to and within the first 24 hours after bevacizumab infusion, patients were investigated for retinal endothelial function. A series of a triple 24-hour ambulatory blood pressure measurement was conducted. Retinal endothelial function was determined as flicker light-induced vasodilation. The integrity of baroreflex arc and autonomic cardiovascular control was examined by stimulatory manoeuvres. Results: Bevacizumab therapy significantly reduced the vasodilatory capacity of retinal arterioles in response to flicker light. A slight decrease in diastolic pressure and heart rate was observed after bevacizumab infusion but this was unrelated to changes in retinal function. The pressure response upon nitroglycerin was largely preserved after bevacizumab infusion. The proportion of patients with abnormal nocturnal blood pressure regulation increased under anti-angiogenic therapy. Autonomic blood pressure control was not affected by bevacizumab treatment. Conclusions: Bevacizumab acutely impairs microvascular function independent of blood pressure changes. Imaging of the retinal microcirculation seems a valuable tool for monitoring pharmacodynamic effects of bevacizumab.