Chlamydia trachomatis est une bactérie intracellulaire obligatoire. Ce pathogène de l’Homme est la première cause infectieuse de cécité ainsi que de maladies sexuellement transmissible d’origine bacterienne.Utilisant une souche de C. trachomatis L2 exprimant une protéine fluorescente, nous avons développé des méthodes de microscopie et de cytométrie en flux permettant de suivre les différentes étapes du développement de la bactérie. Ces méthodes faciliteront les futures études de l’infection par Chlamydia.Chlamydia interagit avec différents processus cellulaires, et plus particulièrement via la sécrétion d’effecteurs par le système de sécrétion de type 3 (ST3). Nous avons identifié une famille de protéines possédant un signal de ST3 qui partagent un domaine, le DUF582, présent uniquement chez les Chlamydia pathogènes.Nous avons montré que les 5 protéines DUF582 de C. trachomatis sont exprimées à partir du milieu du cycle infectieux. Nous avons démontré que la protéine Hrs interagit avec le DUF582 et que la protéine DUF582 CT619 interagit avec Tsg101. Hrs et Tsg101 sont d’importants composants de la machinerie ESCRT impliquée dans de nombreux processus de fission membranaire.Utilisant l’interférence ARN, nous avons montré que Hrs et Tsg101 ne sont requis ni pour l’entrée, ni pour le développement de la bactérie. Ceci suggère que les protéines DUF582 bloquent des processus dépendant de Hrs/Tsg101. A l’inverse, la bactérie pourrait utiliser la machinerie ESCRT mais l’existence de mécanismes redondants expliquerait l’absence de phénotype dans les expériences d’interférence. Nous discutons trois hypothèses concernant le rôle des protéines DUF582 dans l’infection. / Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular human pathogen. It is the first infectious cause of blindness and the most common cause of sexually transmitted diseases of bacterial origin. Using a strain of C. trachomatis serovar L2 expressing a fluorescent protein we developed microscopy and flow cytometry based methods to quantify several steps of its developmental cycle. These methods will facilitate future studies aimed at testing anti-bacterial compounds or various culture conditions. Chlamydiae interfere with many cellular processes, in particular via the secretion of bacterial proteins through a type 3 secretion (T3S) system. We identified a family of proteins that possess T3S signals. They share a domain designated as DUF582, which is only found in pathogenic chlamydiae. We showed that the five DUF582 proteins of C. trachomatis are expressed from the mid phase of infection. We demonstrated that the protein Hrs is a common interactor for the DUF582. In addition the N-terminal part of the DUF582 protein CT619 interacts with Tsg101. Hrs and Tsg101 are both important components of the ESCRT machinery, which is an ancient machinery required for several processes involving membrane fission.Using RNA interference we showed that Hrs and Tsg101 are dispensable for bacterial entry and growth. This last result suggest that DUF582 proteins actually prevent Hrs and/or Tsg101 driven processes. Alternatively, the bacteria might highjack the ESCRT machinery but redundant mechanisms would explain the absence of phenotype on bacterial development observed in the silencing experiments. We discuss three hypotheses as to the possible role of the DUF582 proteins in infection.

Au sein du clade Splendidus, Vibrio tasmaniensis et Vibrio crassostreae sont deux populations de vibrios virulentes pour l’huître qui ont été associées au syndrome de mortalité des huîtres juvéniles. Nous nous sommes intéressés à la diversité des mécanismes d'interaction entre ces vibrios et leur hôte, l'huître creuse Crassostrea gigas. Dans un premier temps, nous avons précisé le processus de pathogénèse de la souche V. tasmaniensis LGP32 et montré qu’elle possédait une activité cytotoxique sur les cellules immunitaires de l’huître, les hémocytes, qui dépendait de sa phagocytose. Le transcriptome intracellulaire de LGP32 a révélé le rôle important des systèmes antioxydants et de l’efflux du cuivre dans la survie du vibrio à l’intérieur du phagosome. D’un point de vue fonctionnel, nous avons montré que ces mécanismes jouaient un rôle important au cours de la pathogénèse in vivo. Dans un second temps, nous avons réalisé une étude comparative des interactions entre des souches représentatives des deux populations V. tasmaniensis et V. crassostreae et l’huître. Nous avons montré que les souches virulentes des deux populations étaient cytotoxiques pour les hémocytes mais que cette cytotoxicité était indépendante de la phagocytose chez les V. crassostreae, à l’inverse des V. tasmaniensis. Le transcriptome des huîtres a montré que les souches virulentes des deux populations réprimaient l’expression de gènes impliqués dans la réponse antibactérienne. Des réponses spécifiques à chaque souche virulente ont également été identifiées, révélant la diversité des interactions. In vivo, les souches virulentes se sont montrées capables de coloniser les tissus de l'huitre, contrairement aux souches non virulentes contrôlées par les hémocytes. L’ensemble de nos travaux montre que, bien qu’il existe un degré de diversité et de spécificité des interactions entre différents vibrios du clade Splendidus et l’huître, les deux populations virulentes sont cytotoxiques pour les cellules immunitaires, et ce processus est essentiel pour leur succès infectieux. Ainsi, la capacité de dépasser les défenses hémocytaires est un phénotype conservé entre les populations virulentes du clade Splendidus. Les processus évolutifs ayant conduits à l’émergence de ces traits de virulence communs entre populations de vibrios pathogènes différentes méritent d’être explorer. / In the Splendidus clade, Vibrio tasmaniensis and Vibrio crassostreae are two populations of virulent vibrio for oysters that are associated to "juvenile oyster mortality syndrome". Here we were interested in the diversity of interaction mechanisms between the vibrios and their host, the oyster Crassostrea gigas. First, we investigated the pathogenesis process of the strain V. tasmaniensis LGP32 and showed that it exerts a cytotoxic activity against oyster immune cells, the hemocytes, which depend on its entry into the cells through phagocytosis. Transcriptomic analysis of LGP32 response during intracellular stage revealed a crucial role for antioxydant systems and copper efflux in intraphagosomal survival of the bacteria. From a functional point of view, we showed that this virulence mechanisms of LPG32 play a major role in pathogenesis in vivo. Second, we realized a comparative study of the interaction mechanisms between representative strains of the two populations V. tasmaniensis and V. crassostreae with the oyster. Virulent strains from both populations were cytotoxic for hemocytes but this cytotoxicity was independant of phagocytosis in the case of V. crassostreae, in contrary to V. tasmaniensis. Transcriptomic analysis of the oyster responses during infection showed that virulent strains of both populations repressed the expression of genes involved in antibacterial responses. However, some pecific responses were also identified for each virulent strain, highlighting some diversity of interactions. In vivo, virulent strains were able to colonize oyster tissues, in contrary to non-virulent strains, which were controlled by hemocytes. Our work show, although a certain degree of diversity and specificity exist in the interactions between different vibrios of the Splendidus clade and oysters, both virulent populations are cytotoxic for immune cells, and this process is essential for their infectious success. Thus, the capacity to overcome the hemocyte defenses is a conserved phenotype between distinct virulent populations of vibrios from the Splendidus clade. Hence, it would be of particular interest to determine the evolutionary processes that drove the emergence of common virulence traits in distinct populations of pathogens.

La muqueuse des patients atteints de cancer colorectal (CCR) est anormalement colonisée par des souches d’Escherichia coli porteuses de l’îlot pathogène pks (E. coli/pks+), responsable de la synthèse de la génotoxine colibactine. Les E. coli/pks+ induisent des cassures double brin de l’ADN, l’accumulation d’aberrations chromosomiques ainsi que la sénescence, et favorisent le développement tumoral dans des modèles murins de CCR. L’autophagie est un processus des cellules eucaryotes qui permet la dégradation d’éléments cytoplasmiques par les lysosomes et est activé pour permettre l’adaptation des cellules en réponse à un stress. Un dysfonctionnement de l’autophagie est associé à plusieurs pathologies humaines, notamment les cancers. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier le rôle de l’autophagie dans la défense de l’hôte suite à l’infection par les E. coli/pks+. Nous avons montré une augmentation de l’expression des gènes de l’autophagie dans la muqueuse colique des patients atteints de CCR colonisée par des E. coli/pks+ comparativement à celle colonisée par des E. coli ne portant pas l’îlot pks. L’infection des cellules épithéliales intestinales humaines HCT-116 par des souches d’E. coli isolées de patients atteints de CCR entraîne l’activation de l’autophagie de façon dépendante de la présence de l’îlot pks. Les cellules déficientes pour l’autophagie présentent une augmentation des dommages à l’ADN induits par les E. coli/pks+, associée à un défaut de recrutement au niveau du noyau de la protéine de réparation des dommages à l’ADN, RAD51, ainsi qu’une augmentation de la sénescence et de la prolifération cellulaire induites par ces souches. Dans un modèle murin de CCR, le modèle de souris Apc Min/+ , déficient pour le gène de l’autophagie Atg16l1 spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales, nous avons montré un rôle complexe de l’autophagie dans la carcinogenèse colorectale. En effet, en condition non infectée, chez les souris Apc Min/+ , l’autophagie joue un rôle pro-tumoral. Cependant, suite à l’infection par la souche d’E. coli/pks+, 11G5, les souris déficientes pour l’autophagie présentent une augmentation de la tumorigénèse, accompagnée par une augmentation des dommages à l’ADN, de la prolifération cellulaire et de l’inflammation. Ces résultats suggèrent que l’autophagie est nécessaire pour inhiber les effets pro-tumoraux des souches d’E. coli/pks+ et ainsi limiter la carcinogenèse colorectale induite par ces dernières. De nombreuses perspectives d’études sur les mécanismes sous-jacents impliqués dans la progression tumorale induite par les souches d’E. coli/pks+ feront suite à ce projet. Notamment, l’impact du microenvironnement immunitaire et du microbiote sur la carcinogenèse colorectale seront analysés. Plus largement, cette étude permettra de mieux comprendre le rôle de l’autophagie dans la défense de l’hôte pour lutter contre les E. coli associés au CCR. À plus long terme, ce travail pourrait également contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la modulation de l’autophagie chez les patients présentant une colonisation par les souches d’E. coli/pks+. / Several studies have shown a role of intestinal microbiota in CRC etiology, which is the third cause of death by cancer in the world. Especially, colonic mucosa of CRC patient is abnormally colonized with E. coli strains which often carry the pathogenic pks island, leading to the synthesis of a genotoxin called by colibactin. Colibactin-producing E. coli strains induce DNA double strand breaks, chromosomic aberration and senescence in host cells enhancing the cellular proliferation and tumorigenesis in mouse models of CRC. The aim of this study is to investigate the role of autophagy, a key process in cellular homeostasis, in host defense against infection by pks-harboring E. coli (E. coli/pks+). We showed the increased expression of different autophagy-related genes in the mucosa of CRC patients colonized with E. coli/pks+ compared to that of patients colonized with E. coli without the pks island. In vitro and in vivo, we showed that autophagy is activated in intestinal epithelial cells upon infection in order to limit the pro-tumoral effects of E. coli/pks+. In a murine model of CRC, the ApcMin/+ mouse model, deficient for the Atg16l1 autophagy gene specifically in intestinal epithelial cells, we have shown a complex role of autophagy in colorectal carcinogenesis. Indeed, in uninfected conditions, autophagy plays a pro-tumoral role. However, following infection with the E. coli/pks+ 11G5 strain, mice deficient for autophagy exhibit increased tumorigenesis, accompanied by increased DNA damage, cell proliferation, and inflammation. These results suggest that autophagy is necessary to inhibit the pro-tumoral effects of E. coli/pks+ strains and thus limit the colorectal carcinogenesis induced by the latter. Future works using mouse models of CRC are required to study the role of autophagy in colonic tumorigenesis suppression following infection with E. coli/pks+. Different mechanism such as inhibition of cellular proliferation and immune response, modification of the composition of the gut microbiota will be analyzed. Together, those results will highlight the role of autophagy as a host defense mechanism against the pro-tumoral effects of pks-harboring E. coli strains. This work could also open the door to new therapeutic options in the treatment of CRC and therefore have a great impact on public health.

Il est maintenant bien établi que le microbiote du tractus digestif humain joue un rôle important dans la santé humaine. Pourtant, nous commençons à peine à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les bactéries agissent sur les cellules hôtes, des connaissances qui pourraient fournir des nouvelles orientations dans le traitement et la prévention de maladies. Cette dernière décennie a vu un développement rapide des études du microbiote intestinal, et à présent des quantités importantes de données métagénomiques ainsi que des centaines de séquences génomiques de bactéries commensales sont disponibles. Ensemble, ces données fournissent une plateforme pour des approches in silico pour l'identification de molécules bactériennes impliquées dans la communication moléculaire avec l'hôte. Le défi consiste à développer des stratégies efficaces d'exploration de données et de validation, permettant de passer de corrélations et prédictions à des interactions bactérie - hôte fonctionnelles, validées expérimentalement. Le travail présenté dans cette thèse vise à démontrer l'importance d'analyses in silico afin d'élargir nos connaissances sur les interactions bactéries - hôtes. Il montre également comment cette information peut être appliquée dans des études fonctionnelles visant à identifier des molécules effectrices bactériennes fonctionnelles. Les principaux résultats peuvent être divisés en trois parties. La première partie traite de l'élaboration et de la validation d'un système hôte - vecteur pour des études de (méta)génomique fonctionnelle. La deuxième partie décrit une étude fonctionnelle où un certain nombre d'effecteurs candidats ont été identifiés parmi les protéines sécrétées et de surface de bactéries à Gram positif par une approche d'exploration in silico. Il décrit également l'application du nouveau système hôte - vecteur pour l'évaluation du rôle de ces candidats dans l'immuno-modulation. Enfin, dans la troisième partie, nous présentons une étude in silico qui a permis l'identification de fonctions bactériennes sur- ou sous-représentées dans une sélection de bactéries à Gram positif du tractus digestif humain. / It is now well established that the human gastrointestinal tract microbiota plays an intricate role in human health. However, we are only beginning to understand the molecular mechanisms by which bacteria act on the host cells, knowledge that could provide new directions in treating and preventing disease. The last decade has seen a rapid development of the gut microbiota field, and presently abundant metagenome data and hundreds of genome sequences of individual commensal bacteria are available. Together, these data provide a platform for in silico mining approaches to identify bacterial molecules involved in communication with the host. The challenge is to develop efficient mining and validation strategies, in order to move from correlations and predictions to experimentally validated functional bacteria – host relationships. The work presented in this thesis aims to demonstrate the importance of in silico analyses to broaden our knowledge on bacteria - host interactions. It also shows how this information can be applied in functional studies aiming to identify functional bacterial effector molecules. The main results can be divided in three parts. The first part deals with the development and validation of a host - vector system for functional (meta)genomics studies. The second part describes a functional study where a number of candidate effectors were identified among secreted and surface-exposed proteins from Gram-positive bacteria using an in silico mining approach. It also describes the application of the newly developed host - vector system to evaluate the role of these candidates in immune modulation. Finally, in the third part we present an in silico study that identified new bacterial functions over- or under-represented in a selection of Gram-positive human gut bacteria.

Au sein des populations naturelles d'êtres vivants circulent une diversité de parasites, qu'il s'agisse de plusieurs espèces, souches ou plus généralement types. Si certains modèles d'épidémiologie évolutive intègrent déjà le polymorphisme des parasites, rares sont ceux pour lesquels la dynamique épidémiologique dépend de la croissance intra-hôte et des interactions que les parasites entretiennent lorsqu’ils infectent le même hôte. Les complexité combinatoire et dynamique explique pourquoi il n'y a pour l'heure pas de prédiction générale de l'évolution de la virulence dans de tels contextes d'infections multiples. À la recherche d'une tendance générale d'évolution de la virulence, nous modélisons chaque niveau de dynamique sur lequel l'évolution des parasites repose. En particulier, nous étudions explicitement les interactions et l'issue de la compétition au sein des hôtes, les dynamiques épidémiologique et enfin adaptative. Sur l'exemple des infections chroniques causées par des micro-parasites transmis horizontalement, nous employons les approches propres aux systèmes dynamiques et aux probabilités pour emboîter cette suite de dynamiques afin d'en explorer les conséquences évolutives. Nous définissions notamment le concept de patron d'infection, à savoir l'ensemble des issues intra-hôte associées à chaque configuration d'inoculation et décrivons cinq patrons jusqu'ici non décrits, lesquels échappent à la dichotomie classique entre super- et coinfection. Cette typologie nous permet par la suite d'envisager l'évolution de la virulence dans un cadre général. Nous observons en particulier une inéluctable mais bornée croissance évolutive de la virulence. / Natural populations of living beings are exposed to a diversity of parasites, be they several species, strains or more generally types. While some evolutionary epidemiology models already incorporate parasite polymorphism, few make the connection between between-host dynamics and within-host parasite growth. As parasite polymorphism can even occur within the same host, distinct parasite types can interact in various ways and thus interfere with their transmission and therefore their evolution. The combinatorial and dynamical complexity explains why we still lack general predictions regarding the evolution of virulence in such multiple infection contexts. Seeking for a general trend in virulence evolution, we model each dynamical level on which parasite evolution relies. In particular, we explicitly investigate the within-host interactions and competition outcomes, the epidemiological and adaptive dynamics. Focusing on chronic infections caused by horizontally-transmitted microparasites, we apply both dynamical systems and probabilistic approaches to this nested sequence of dynamics to explore the evolutionary outcomes. We notably define the concept of infection pattern, that is the set of within-host outcomes of all inoculation challenges and identify five yet undescribed patterns that escape from the classical super/coinfection dichotomy. This typology then allows us to address virulence evolution under a general framework. We in particular observe an unavoidable but bounded evolutionary increase in virulence.

La découverte du rôle des insectes en tant que vecteurs de pathogènes, établi depuis plus d'un siècle, a été l'élément moteur de la discipline " entomologie médicale et vétérinaire ". Malgré le succès de nombreuses campagnes de prévention et de programmes de lutte, nous assistons depuis une trentaine d'années à l'émergence et à la recrudescence de maladies à transmission vectorielle. Le virus de la fièvre catarrhale ovine (FCO) (Reoviridae : Orbivirus) est un très bon exemple de virus émergent en Europe dont les mécanismes de transmission sont encore peu connus dans cette région. Ce virus est transmis par des moucherons hématophages du genre Culicoides (Diptera : Ceratopogonidae) aux ruminants sauvages et domestiques. En Europe, la FCO a été pendant longtemps considérée comme une maladie exotique. À partir de 1998, plusieurs incursions apparaissent dans l'ouest du bassin méditerranéen en lien avec la remontée vers le nord de populations de Culicoides imicola, le principal vecteur afrotropical. À partir d'août 2006, l'apparition et la transmission du sérotype 8 dans le nord de l'Europe, dans des zones où C. imicola est absent, révèle l'importance des espèces autochtones et la nécessité de comprendre leur rôle vecteur. Ce travail s'intéresse aux mécanismes de transmission du virus de la FCO en Europe non méditerranéenne, en i) présentant un état de l'art de la biologie et l'écologie des Culicoides adultes, ii) en évaluant les conditions possibles d'utilisation de pièges pour estimer le taux de piqûre et iii) en décrivant les comportements trophiques pour les espèces d'intérêt vétérinaire.

L'expression du phénotype des organismes dépend en partie d'organismes symbiotiques avec qui ils sont en interaction étroite. Selon le mode de transmission du symbiote, ce dernier va être en conflit d'intérêt plus ou moins intense avec l'hôte pour l'expression du phénotype, conduisant parfois le symbiote à évoluer vers la manipulation du phénotype de l'hôte. Nous avons tenté d'identifier différents facteurs génétiques et environnementaux influençant l'expression et l'évolution de la manipulation chez l'insecte parasitoïde de larves de drosophiles, Leptopilina boulardi, et son virus manipulateur du comportement, LbFV. Ce virus bénéficie d'une transmission mixte, verticale et horizontale, cette dernière étant favorisée par l'induction de superparasitisme induite par le virus. L'étude de la contribution du génotype du parasitoïde dans l'expression de la manipulation a révélé la présence de gènes de résistance partielle à la manipulation. Le potentiel évolutif de cette résistance a ensuite été évalué par des expériences d'évolution expérimentale. Nous avons également montré que LbFV augmente la virulence du parasitoïde envers les larves de drosophiles, révélant ainsi une évolution vers une forme de mutualisme sur ce trait. Par ailleurs, le travail montre qu'un même parasitoïde peut être non seulement infecté par plusieurs souches du virus LbFV mais également infecté par un virus à ARN, décrit pour la première fois dans cette thèse. La transmission verticale, la prévalence élevée et les forts effets phénotypiques de ce virus soulignent de nouveau l'importance des virus dans l'expression du phénotype en population naturelle.

Certains symbiotes intracellulaires résident dans le cytoplasme des cellules et manipulent le système reproductif de leurs hôtes. Du fait de leur transmission maternelle, ces parasites sont sélectionnés pour optimiser la survie et la reproduction de leur hôtes femelles. Chez les arthropodes, la bactérie Wolbachia infecte au moins 66% des espèces d'insectes mais peuvent aussi infecter des nématodes. Cette large distribution dans les populations hôtes confère à Wolbachia un potentiel important en tant que moteur d'évolution. En particulier, elle pourrait être utilisée comme vecteur transgène dans les espèces nuisibles. Mais la dynamique évolutive des infections à l'échelle des communautés est mal connue, en particulier la fréquence des transferts de parasites entre hôtes de différentes espèces et la stabilité évolutive des associations. Mon travail de thèse a porté sur la détection et la dynamique des infections de Wolbachia à une échelle microevolutive, c'est-à-dire, dans des communautés d'arthropodes avec moins de 5 My. L'objectif de ce travail était à la fois la characterisation des communautés géographiques d'arthropodes et celle des infections par Wolbachia de ces communautés. Nous avons également examiné l'existence de transferts horizontaux récents de ces symbiotes entre des taxa distantes ainsi que les routes écologiques potentielles pour ces transmissions.

Les interactions hôte-parasite entre mollusques et trématodes se caractérisent par un polymorphisme de compatibilité qui se manifeste par la présence de couples compatibles (hôte susceptible et/ou parasite virulent) et de couples incompatibles (hôte résistant et/ou parasite avirulent) en populations naturelles. Afin d'appréhender les déterminants moléculaires responsables de cette compatibilité différentielle entre le mollusque Biomphalaria glabrata et le trématode parasite Echinostoma caproni, plusieurs études moléculaires comparatives ont été réalisées sur deux souches de B. Glabrata, susceptible et résistante à E. Caproni. Des travaux antérieurs ayant mis en évidence des différences plasmatiques et hémocytaires entre ces souches, nos approches moléculaires ont été menées dans un premier temps sur ces compartiments biologiques. Nous avons développé (i) une approche protéomique pour comparer le contenu protéique de leur plasma et hémocytes, (ii) une approche transcriptomique plus ciblée sur les transcrits correspondant à des gènes potentiellement impliqués dans les processus d'adhérence dans les hémocytes. Enfin, les résultats obtenus nous ont conduits à réaliser une approche transcriptomique plus globale par banques soustractives sur mollusques entiers de façon à identifier d'autres gènes exprimés par d'autres compartiments ou tissus. Ces travaux nous ont permis d'identifier toute une série de candidats différentiellement représentés entre mollusques susceptibles et résistants et potentiellement impliqués dans les différences de compatibilité entre souches. Parmi eux, on trouve des gènes potentiellement impliqués dans (i) la reconnaissance du parasite et les voies de signalisation (Calcium binding Protein, glycosidases et C-type lectin), (ii) la mobilité et l'adhérence (protéines à domaines Von Willebrand, cadhérine, dermatopontines et protéine de filament intermédiaire), (iii) la régulation de l'expression des gènes (histone H4), ou encore (iv) des gènes codant les effecteurs de la réponse immunitaire (inhibiteurs de protéases, protéases et aplysianin).

Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d'évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l'organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d'interactions protéiques et l'étude des méthodologies d'annotation de génomes, j'ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l'organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L'analyse de ces systèmes m'a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l'évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d'interactions. Enfin, j'ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l'organisation topologique du réseau d'interactions entre protéines de l'hôte. Mes travaux confortent l'hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.