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Le système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l'agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l'interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu'une base non complémentaire est incorporée en face de l'une des deux guanines platinées appartenant à l'adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d'un composé de lésion du cisplatineii) une étude d'interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l'accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu'un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu'il inhibe le relargage de MutS de l'ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l'initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMRdépendante».

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20267号 / 医博第4226号 / 新制||医||1021(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 妹尾 浩, 教授 坂井 義治, 教授 竹内 理 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM

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Le système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l'agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l'interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu'une base non complémentaire est incorporée en face de l'une des deux guanines platinées appartenant à l'adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d'un composé de lésion du cisplatine ii) une étude d'interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l'accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu'un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu'il inhibe le relargage de MutS de l'ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l'initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMRdépendante».

Le développement érythrocytaire du parasite Plasmodium falciparum est composé de deux phases successives : une prolifération intense responsable de la maladie et une différenciation en gamétocytes responsable de la dissémination du parasite. Ce changement de statut de la cellule serait en partie dû à une expression différentielle des gènes, notamment à une régulation transcriptionnelle. Cette régulation nécessite l'interaction de deux acteurs dont la caractérisation devrait aboutir à une meilleure connaissance du développement du parasite et permettre de trouver de nouvelles voies pour combattre la maladie.<br />Après identification des promoteurs de gènes, des éléments connus chez les autres eucaryotes ainsi que des éléments dits spécifiques de Plasmodium ont été recherchés à l'aide de différents programmes bioinformatiques, puis regroupés en modules. Les différentes familles de gènes dont l'expression est cordonnée ou altérée par l'expression diminuée d'un facteur de transcription, devraient partager dans leurs promoteurs des éléments de régulation leur permettant d'être exprimées à un moment précis du développement.<br />Des facteurs se liant à l'ADN et impliqués dans la régulation transcriptionnelle ont été recherchés dans le génome du parasite. Des phases ouvertes de lecture codant des facteurs appartenant aux familles de protéines à domaine Myb, à doigt de zinc ou encore avec une architecture beta ont été identifiées et les protéines correspondantes modélisées. Le clonage et la caractérisation biochimique de trois de ces facteurs ont confirmé la pertinence de la mise en évidence informatique de ces protéines.

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