Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

Melanoma is the most aggressive skin cancer with very limited treatment options. Upon appearance of metastases chemotherapeutics are used to either kill or slow down the growth of cancer cells by inducing apoptosis or senescence, respectively. With melanomas originating from melanocytes, it is vital to elucidate the mechanisms that distinguish senescence induction from proliferation and tumourigenicity. Xmrk (Xiphophorus melanoma receptor kinase), the fish orthologue of the human epidermal growth factor receptor (EGFR), causes highly aggressive melanoma in fish. Using an inducible variant, HERmrk, I showed that high receptor levels result in melanocyte senescence, whereas low and medium expression allows for cell proliferation and tumourigenicity. Mechanistically, HERmrk leads to increased reactive oxygen species (ROS) levels, which trigger a DNA damage response. Consequently, multinucleated, senescent cells develop by both endomitosis and fusion. Furthermore, oncogenic N‐RAS (N-‐RAS61K) induces a similar multinucleated phenotype in melanocytes. In addition, I found that both overexpression of C‐MYC and the knockdown of miz­‐1 (Myc­‐interacting zinc finger protein 1) diminished HERmrk‐induced senescence entry. C‐MYC prevent ROS induction, DNA damage and senescence, while acting synergistically with HERmrk in conveying tumourigenic features to melanocytes. Further analyses identified cystathionase (CTH) as a novel target gene of Myc and Miz-­1 crucial for senescence prevention. CTH encodes an enzyme involved in the synthesis of cysteine from methionine, thereby allowing for increased ROS detoxification. Even though senescence was thought to be irreversible and hence tumour protective, I demonstrated that prolonged expression of the melanoma oncogene N­‐RAS61K in pigment cells overcomes initial OIS by triggering the emergence of tumour‐initiating, mononucleated stem‐like cells from multinucleated senescent cells. This progeny is dedifferentiated, highly proliferative, anoikis­‐resistant and induces fast­‐growing, metastatic tumours upon transplantation into nude mice. Our data demonstrate that induction of OIS is not only a cellular failsafe mechanism, but also carries the potential to provide a source for highly aggressive, tumour­‐initiating cells. / Das Melanom ist der aggressivste Hautkrebstyp mit aeußerst begrenzten Therapiemoeglichkeiten. Sobald Metastasen diagnostiziert werden, kommen Chemotherapeutika zum Einsatz, deren Aufgabe darin besteht, die Krebszellen durch Apotoseinduktion zu toeten oder ihre Verbreitung mittels Seneszenz zu verlangsamen. Da Melanome aus Melanozyten hervorgehen, ist es essentiell, die Mechanismen zu analysieren, die entscheiden, ob Zellen seneszent oder tumorigen werden. Xmrk, die Xiphophorus­‐Melanom‐Rezeptor­‐Kinase und Fischortholog des humanen epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR), verursacht aggressive Melanome in Fischen. Durch den Einsatz von HERmrk, einer induzierbaren Variante des Rezeptors, konnte ich zeigen, dass hohe Expressionslevel Seneszenz in Melanozyten zur Folge haben, wohingegen niedrige oder mittlere Rezeptorlevel mit erhöhter Zellproliferation und Tumorigenitaet der Zellen einhergehen. Mechanistisch gesehen, führt die Aktivierung von HERmrk zu gesteigerten Level an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die wiederum DNA‐Schäden verursachen und dadurch bestimmte Signalwege auslösen. Durch Endomitose und Fusion entstehen letztendlich multinukleaere, seneszente Zellen. Interessanterweise, führte die Expression von onkogenem N‐RAS (N‐RAS61K) in Melanozyten zu einem sehr ähnlichen Phaenotyp. Des Weiteren konnte ich zeigen, dass sowohl die Überexpression von C-­MYC als auch der Knockdown von miz‐1 (Myc­‐interagierendes Zinkfingerprotein 1) der HERmrk-­induzierten Seneszenz entgegenwirkten. C‐MYC verhindert einerseits die Entstehung von ROS, die dadurch verursachten DNA‐Schaeden und damit die Seneszenz und wirkt andererseits synergistisch mit HERmrk, indem es den Melanozyten tumorigene Eigenschaften verleiht. In weiteren Analysen wurde Cystathionase (CTH) als neues Zielgen von Myc und Miz-­1 identifiziert, dem eine zentrale Rolle in der Seneszenzverhinderung zukommt. CTH kodiert fuer ein Enzym, das die Synthese von Cystein aus Methionin und damit die Entsorgung von ROS ermöglicht. Obwohl man davon ausgeht, dass Seneszenz einen irreversiblen Mechanismus darstellt, der die Tumorentstehung verhindert, konnte ich zeigen, dass die langfristige Expression des Melanomonkogens N‐RAS61K die initiale Seneszenzinduktion durchbricht. Dabei gehen mononukleaere, tumorigene, stammzellaehnliche Zellen aus seneszenten Zellen hervor. Diese Tochterzellen sind dedifferenziert, hochproliferativ, Anoikis­‐resistent und induzieren schnellwachsende, metastasierende Tumoren in Nacktmaeusen. Damit machen meine Daten deutlich, dass Seneszenz nicht nur als zellulaerer Schadensbegrenzungsmechanismus fungiert, sondern auch das Potential hat, aeußerst aggressive Tumorzellen zu generieren.

Tübingen, Univ., Diss., 2006.

Hintergrund In den letzten Jahrzehnten hat die Bedeutung des Hautkrebses in der Bevölkerung stark zugenommen. Mit zunehmender Inzidenzrate zählt Hautkrebs zu den weltweit am häufigsten auftretenden Krebsarten. In Deutschland erkrankten 2013 über 260.000 Menschen neu an Hautkrebs – davon etwa 26.000 Menschen am malignen Melanom und 234.000 an nicht-melanozytären Hauttumoren. Expositionelle Hauptrisikofaktoren sind eine übermäßige Belastung durch ultraviolette Strahlung und Sonnenbrände, v. a. im Kindes- und Jugendalter. Zur Verringerung der Erkrankungswahrscheinlichkeit werden in dem Leit-linienprogramm Onkologie „S3-Prävention von Hautkrebs“ konkrete Primärpräventionsmaßnahmen vorgeschlagen, welche in Bezug auf das Setting „Kindertageseinrichtungen“ in der hier vorliegenden Arbeit aufgegriffen werden. Es handelt sich dabei vor allem um Empfehlungen zum Sonnenschutz, wie das Aufsuchen von Schattenplätzen, insbesondere in der Zeit von 11 bis 16 Uhr in den Monaten April bis September, das Tragen von Sonnenschutzkleidung und -brillen sowie das Verwenden von Sonnenschutzmitteln. Fragestellung Das Ziel der vorliegenden Studie ist, die verhaltens- und verhältnispräventiven Maßnah-men zur Reduktion der UV-Strahlenexposition in sächsischen Kindertagesstätten unter Berücksichtigung grundstruktureller Einflussfaktoren (z. B. Trägerschaft, Personalschlüs-sel, Einzugsgebiet, Einrichtungsart und -größe) aufzuzeigen, um den Hautkrebspräventionsbedarf abschätzen und mögliche Handlungsempfehlungen sowohl für Eltern, Erzieherinnen und Erzieher sowie Kindertagesstättenleitungen und übergeordneten Instanzen geben zu können. Methode Bei der hier vorliegenden empirischen Untersuchung handelt es sich um eine quantitative Ist-Analyse, bei der die Datenerhebung in Form einer selbstadministrierten Online-Befragung stattfand. Die Bedarfsermittlung wurde zu einem Messzeitpunkt durchgeführt und beinhaltet retrospektive Untersuchungseinheiten zum Thema Sonnenschutz. Es handelt sich dabei um eine einfache probabilistische Stichprobe, die sich mit einer akzeptablen Ausschöpfungsquote (24,5 %) aus 526 der 2145 für die Studie zugänglichen sächsischen Kindertagesstätten zusammensetzt. Neben den strukturellen Merkmalen der Kindertageseinrichtungen wurden die Verwendung von Sonnenschutzutensilien sowie das Vorhandensein technischer und die Ausführung organisatorischer Sonnenschutzmaßnahmen als Indikatoren dermatoonkologischer Verhaltens- und Verhältnisprävention erfragt. Die Datenanalyse erfolgte sowohl deskriptiv in Form von Häufigkeitsanalysen als auch inferenzstatistisch über das Aufzeigen kausaler Zusammenhänge mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests. Ergebnisse Anhand der Angaben konnte bei 82,1 % der befragten sächsischen Kindertagesstätten eine geeignete Sonnenschutzstrategie beobachtet werden. Demnach besteht bei 17,9 % der untersuchten Kindertageseinrichtungen ein Bedarf an Hautkrebsprävention. Die Mehr-heit der Einrichtungen gab an, auf einen Schutz der Kinder durch Sonnenhut (97,7 %), Sonnencreme (93,5 %) und Kleidung (91,6 %) zu achten. Die Verwendung von Sonnenbrillen wurde jedoch nur von den wenigsten Kindertagesstätten (10,7 %) als Sonnenschutzmaßnahme angegeben. Im Durchschnitt gab fast die Hälfte der befragten Einrich-tungen (48,6 %) an, dass sich die zu betreuenden Kinder zwischen 11 und 15 Uhr im Freien aufhalten, obwohl fast 34 % der Kindertagesstätten die Beschattung der Freifläche als unzureichend beschreiben und nur 31,2 % der Einrichtungen angeben haben, die Sonnenmonate April bis September für die Ausführung verhaltenspräventiver Sonnenschutzmaßnahmen zu berücksichtigen. Eine sich daraus ergebende Optimierung derma-toonkologischer Primärpräventionsmaßnahmen im Setting „Kindertageseinrichtung“ wird zudem durch die Kindertagesstätten selbst bestätigt, die sich zum größten Teil für einen Handlungsbedarf zum Thema Sonnenschutz aussprechen (95,1 %). Vor allem betonen sie dabei die Forderung nach mehr Mitwirkung der Eltern und Trägerschaft, da laut Angaben in fast 43 % der befragten Einrichtungen weniger als die Hälfte der Kindergartenkinder in den Sommermonaten mit Sonnenschutzmittel eingecremt in die Betreuung gebracht werden und 60 % der Einrichtungen keine Möglichkeiten haben, entsprechend ausreichende Sonnenschutzmittel selbst zu finanzieren. Eine besondere Berücksichtigung bei der Verbesserung verhältnispräventiver Sonnenschutzmaßnahmen zeigt sich in Bezug auf kleine und mittelgroße Einrichtungen, Wald- und Bauernhofkindertagesstätten sowie Einrichtungen, die von Betrieben getragen werden (p < 0.05). Schlussfolgerungen Die vorliegende Bedarfserhebung zeigt sich als repräsentative Studie. Den Ergebnissen zu Folge, ist es durchaus empfehlenswert sächsischen Kindertagesstätten Handlungsmöglichkeiten für eine noch geeignetere Hautkrebsprävention aufzuzeigen. Sächsischen Kindertagesstätten kann eine Optimierung hinsichtlich der Beschattungssituation, der Planung von Außenaktivitäten und der Verwendung von Sonnenschutzbrillen sowie der Beschaffung entsprechender Sonnenschutzmittel vorgeschlagen werden. Eine Mitwirkung der Eltern, Erzieherinnen und Erzieher sowie Einrichtungsleitungen, Trägerschaften und übergeordnete Instanzen würde sich zur Unterstützung der Vermeidung übermäßiger Exposition ultravioletter Strahlung und adäquater Verhinderung von Sonnenbränden an-bieten, um vor allem bei Kindergartenkindern das Risiko reduzieren zu können, später an einem malignen Melanom oder nicht-melanozytären Hautkrebs zu erkranken.

Hintergrund In den letzten Jahrzehnten hat die Bedeutung des Hautkrebses in der Bevölkerung stark zugenommen. Mit zunehmender Inzidenzrate zählt Hautkrebs zu den weltweit am häufigsten auftretenden Krebsarten. In Deutschland erkrankten 2013 über 260.000 Menschen neu an Hautkrebs – davon etwa 26.000 Menschen am malignen Melanom und 234.000 an nicht-melanozytären Hauttumoren. Expositionelle Hauptrisikofaktoren sind eine übermäßige Belastung durch ultraviolette Strahlung und Sonnenbrände, v. a. im Kindes- und Jugendalter. Zur Verringerung der Erkrankungswahrscheinlichkeit werden in dem Leit-linienprogramm Onkologie „S3-Prävention von Hautkrebs“ konkrete Primärpräventionsmaßnahmen vorgeschlagen, welche in Bezug auf das Setting „Kindertageseinrichtungen“ in der hier vorliegenden Arbeit aufgegriffen werden. Es handelt sich dabei vor allem um Empfehlungen zum Sonnenschutz, wie das Aufsuchen von Schattenplätzen, insbesondere in der Zeit von 11 bis 16 Uhr in den Monaten April bis September, das Tragen von Sonnenschutzkleidung und -brillen sowie das Verwenden von Sonnenschutzmitteln. Fragestellung Das Ziel der vorliegenden Studie ist, die verhaltens- und verhältnispräventiven Maßnah-men zur Reduktion der UV-Strahlenexposition in sächsischen Kindertagesstätten unter Berücksichtigung grundstruktureller Einflussfaktoren (z. B. Trägerschaft, Personalschlüs-sel, Einzugsgebiet, Einrichtungsart und -größe) aufzuzeigen, um den Hautkrebspräventionsbedarf abschätzen und mögliche Handlungsempfehlungen sowohl für Eltern, Erzieherinnen und Erzieher sowie Kindertagesstättenleitungen und übergeordneten Instanzen geben zu können. Methode Bei der hier vorliegenden empirischen Untersuchung handelt es sich um eine quantitative Ist-Analyse, bei der die Datenerhebung in Form einer selbstadministrierten Online-Befragung stattfand. Die Bedarfsermittlung wurde zu einem Messzeitpunkt durchgeführt und beinhaltet retrospektive Untersuchungseinheiten zum Thema Sonnenschutz. Es handelt sich dabei um eine einfache probabilistische Stichprobe, die sich mit einer akzeptablen Ausschöpfungsquote (24,5 %) aus 526 der 2145 für die Studie zugänglichen sächsischen Kindertagesstätten zusammensetzt. Neben den strukturellen Merkmalen der Kindertageseinrichtungen wurden die Verwendung von Sonnenschutzutensilien sowie das Vorhandensein technischer und die Ausführung organisatorischer Sonnenschutzmaßnahmen als Indikatoren dermatoonkologischer Verhaltens- und Verhältnisprävention erfragt. Die Datenanalyse erfolgte sowohl deskriptiv in Form von Häufigkeitsanalysen als auch inferenzstatistisch über das Aufzeigen kausaler Zusammenhänge mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests. Ergebnisse Anhand der Angaben konnte bei 82,1 % der befragten sächsischen Kindertagesstätten eine geeignete Sonnenschutzstrategie beobachtet werden. Demnach besteht bei 17,9 % der untersuchten Kindertageseinrichtungen ein Bedarf an Hautkrebsprävention. Die Mehr-heit der Einrichtungen gab an, auf einen Schutz der Kinder durch Sonnenhut (97,7 %), Sonnencreme (93,5 %) und Kleidung (91,6 %) zu achten. Die Verwendung von Sonnenbrillen wurde jedoch nur von den wenigsten Kindertagesstätten (10,7 %) als Sonnenschutzmaßnahme angegeben. Im Durchschnitt gab fast die Hälfte der befragten Einrich-tungen (48,6 %) an, dass sich die zu betreuenden Kinder zwischen 11 und 15 Uhr im Freien aufhalten, obwohl fast 34 % der Kindertagesstätten die Beschattung der Freifläche als unzureichend beschreiben und nur 31,2 % der Einrichtungen angeben haben, die Sonnenmonate April bis September für die Ausführung verhaltenspräventiver Sonnenschutzmaßnahmen zu berücksichtigen. Eine sich daraus ergebende Optimierung derma-toonkologischer Primärpräventionsmaßnahmen im Setting „Kindertageseinrichtung“ wird zudem durch die Kindertagesstätten selbst bestätigt, die sich zum größten Teil für einen Handlungsbedarf zum Thema Sonnenschutz aussprechen (95,1 %). Vor allem betonen sie dabei die Forderung nach mehr Mitwirkung der Eltern und Trägerschaft, da laut Angaben in fast 43 % der befragten Einrichtungen weniger als die Hälfte der Kindergartenkinder in den Sommermonaten mit Sonnenschutzmittel eingecremt in die Betreuung gebracht werden und 60 % der Einrichtungen keine Möglichkeiten haben, entsprechend ausreichende Sonnenschutzmittel selbst zu finanzieren. Eine besondere Berücksichtigung bei der Verbesserung verhältnispräventiver Sonnenschutzmaßnahmen zeigt sich in Bezug auf kleine und mittelgroße Einrichtungen, Wald- und Bauernhofkindertagesstätten sowie Einrichtungen, die von Betrieben getragen werden (p < 0.05). Schlussfolgerungen Die vorliegende Bedarfserhebung zeigt sich als repräsentative Studie. Den Ergebnissen zu Folge, ist es durchaus empfehlenswert sächsischen Kindertagesstätten Handlungsmöglichkeiten für eine noch geeignetere Hautkrebsprävention aufzuzeigen. Sächsischen Kindertagesstätten kann eine Optimierung hinsichtlich der Beschattungssituation, der Planung von Außenaktivitäten und der Verwendung von Sonnenschutzbrillen sowie der Beschaffung entsprechender Sonnenschutzmittel vorgeschlagen werden. Eine Mitwirkung der Eltern, Erzieherinnen und Erzieher sowie Einrichtungsleitungen, Trägerschaften und übergeordnete Instanzen würde sich zur Unterstützung der Vermeidung übermäßiger Exposition ultravioletter Strahlung und adäquater Verhinderung von Sonnenbränden an-bieten, um vor allem bei Kindergartenkindern das Risiko reduzieren zu können, später an einem malignen Melanom oder nicht-melanozytären Hautkrebs zu erkranken.

Das maligne Melanom ist ein häufiger Tumor, der bei rechtzeitiger Diagnosestellung eine gute Prognose aufweist. In dieser Arbeit wird die Frage untersucht, ob bestimmte Risikofaktoren die Tumordicke zum Zeitpunkt der Entdeckung des Melanoms, und damit die Prognose, beeinflussen. Werden Patienten mit bekanntem hohen Risiko effektiv erkannt und wird dadurch ein Melanom in einem frühen Stadium mit geringerer Tumordicke entdeckt? Gibt es Faktoren, die dazu führen, dass Melanome besonders spät und damit prognostisch ungünstig entdeckt werden? In dieser Arbeit wurden 347 Patienten mit malignem Melanom zu Risikofaktoren und Diagnosefindung befragt. Die Ergebnisse der Befragung wurden dann statistisch mit der Tumordicke der Melanome korreliert. Es konnte gezeigt werden, das signifikant dünnere Tumore bei Patienten mit bekanntem Hochrisikoprofil, wie heller Hauttyp und viele -besonders atypische- Nävi diagnostiziert wurden. Patienten in der Hochrisikosprechstunde der Dermatologie der Universitätsmedizin Göttingen hatten signifikant dünnere Tumoren und sind offenbar effektiv in Früherkennungsmaßnahmen integriert. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Patienten mit niedrigem Schulabschluss, höherem Lebensalter und männlichem Geschlecht signifikant häufiger dickere Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufwiesen. Diese Patienten müssen intensiver motiviert werden an Früherkennungsmaßnahmen teilzunehmen.

Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig für die Integrität immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend für die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adhäsionsmolekül, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgefäßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adhäsion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gestützt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpräzipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplementären murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz für die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen können, präsentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel für ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden können und dass diese Adhäsion durch LEEP-CAM-gerichtete Antikörper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molekül, für welches direkte experimentelle Evidenz eine mögliche Rolle bei der testikulären Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies könnte Relevanz für die Pathogenese von Orchitiden, den häufigsten Ursachen männlicher Infertilität, haben. / Under physiologic conditions protection of invading immune cells is on one hand important for integrity of immune-privileged organs and on the other hand crucial for the pathogenesis of malignant tumors. In the current thesis LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial Epithelial-Cell Adhesion Molecule), an adhesion molecule which is expressed in the epidermis and dermal blood vessels was investigated. In immunohistochemical stains LEEP-CAM expression was dramatically reduced or absent in basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma or keratoacanthoma. Reduced expression was associated with lack of infiltrating T-lymphocytes in the tumor tissue, which was especially obvious in keratoacanthoma. The hypothesis that LEEP-CAM is involved in epidermal recruiting of activated T cells was verified by functional Stamper-Woodruff experiments (adhesion of activated T lymphocytes to frozen tissue sections) for basal cell carcinoma and psoriasis. By metabolic labeling with 35-S-methionin and subsequent radioimmuno-precipitation and additional FACS analysis we could demonstrate, that LEEP-CAM synthesis and expression was reduced in transformed keratinocytes in comparison to primary keratinocytes. The association of reduced LEEP-CAM expression with differentiation and invasive tumor growth was confirmed in two complementary murine carcinogenesis models. In summary, reduced expression of LEEP-CAM may be a mechanism by which invasive tumors are capable of escaping the immune surveillance. In the second part of the thesis, expression and function of LEEP-CAM in the testis was investigated. Constitutive expression of LEEP-CAM was identified immunhistochemically in Sertoli cells. By immunoelectron microscopy LEEP-CAM was localized to desmosomal structures and along the cell membrane. Functional analysis by modified Stamper-Woodruff experiments demonstrated the capability of activated T-lymphocytes to bind to germinal tissue of human testis. This adhesion could be blocked by anti-LEEP-CAM-antibodies. Our studies suggest that LEEP-CAM may the first molecule which is involved in lymphocyte testicular recruitment. This may be relevant for the pathogenesis of orchtitis.

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Die seit 2015 stetig steigenden Anzeigen auf Verdacht einer Berufskrankheit im Bereich des berufsbedingten, UV-induzierten Hautkrebs bei Beschäftigten in Außenberufen (z. B. Beschäftigte im Baugewerbe, der Landwirtschaft und im Gartenbau) sowie die hohe Anzahl der Anerkennungen in diesem Zusammenhang verdeutlicht den Bedarf an adäquaten Präventionsmaßnahmen zum Thema „UV-Schutz am Arbeitsplatz“. Vor diesem Hintergrund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit anhand des „Public Health Action Cycle“ eine Fortbildung für Multiplikatoren (z. B. Arbeitsmediziner oder Fachkräfte für Arbeitssicherheit) entwickelt. Diese zielt auf den Erwerb von medizinischem, rechtlichem, gesundheitspsychologischem und gesundheitspädagogischem Grundlagenwissen zur Entstehung und zur Prävention von berufsbedingtem Hautkrebs ab. Nach der Teilnahme am Workshop sind die Multiplikatoren in der Lage, Außenbeschäftigte (z. B. Straßenbauer, Dachdecker oder Schwimmmeister) im Arbeitsalltag zur Prävention von berufsbedingtem Hautkrebs zu beraten und zu schulen sowie deren Motivation zur Umsetzung der erlernten Maßnahmen zu fördern. Zunächst erfolgten die Schritte „Problembestimmung“ und „Strategieformulierung“ mit dem Ziel der Konzeption eines wissenschaftlich fundierten, standardisierten und zielgruppenspezifischen Workshops für Multiplikatoren. Hierfür wurden zunächst die wissenschaftliche Literatur zu schulungs- und beratungsrelevanten Inhalten (z. B. Ätiologie, Risikofaktoren, Präventionsstrategien) und deren dermatologische und gesundheitspädagogische Aufbereitung für den Einsatz in präventiven Settings aufgearbeitet. Zudem wurden Materialien für die Multiplikatoren entwickelt, deren fachliche Hintergründe und Einsatzmöglichkeiten in der Prävention im Rahmen des Fortbildungsworkshops erarbeitet werden. Hierzu zählen edukative Module und Elemente (z. B. Experimente zum UV-Schutz), die im Rahmen einer Schulung und Beratung der Zielgruppen bedarfsorientiert eingesetzt werden können. Die Bedürfnisse der Multiplikatoren wurden in die Planung einbezogen, um eine bedarfs- und adressatengerechte Entwicklung und Konzeption der Module und des Workshops sicherzustellen. Diese wurden im Rahmen von Fokusgruppendiskussionen ermittelt. Das auf dieser Grundlage entwickelte Curriculum wurde gemäß „Public Health Action Cycle“ anschließend umgesetzt und evaluiert: Dazu wurde das Curriculum zunächst im Rahmen eines interdisziplinären Expertenworkshops überprüft und mit den daraus resultierenden Ergebnissen erneut überarbeitet. Die sich anschließende erstmalige Durchführung wurde durch die Teilnehmenden formativ evaluiert. Zudem erfolgten eine Befragung der Dozierenden sowie die externe Beobachtung der Veranstaltung. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass ein wissenschaftlich fundiertes und zielgruppenorientiertes Curriculum, bestehend aus fünf Modulen, entwickelt wurde. Diese Multiplikatoren-Schulung wurde in der Praxis erfolgreich als Pilotveranstaltung erprobt. Die Evaluationsergebnisse weisen auf heterogene Bedürfnisse der Multiplikatoren in Abhängigkeit von ihren Vorerfahrungen und aktuellen beruflichen Tätigkeiten hin. Daher erscheint die Entwicklung eines zielgruppenübergreifenden Konzepts nur eingeschränkt sinnvoll. Zukünftige Forschung könnte sich auf die Adaption und/oder Neuentwicklung von Fortbildungsmodulen für andere Zielgruppen (z. B. Lehrkräfte) und andere Umsetzungsformate (z. B. E-Learning) konzentrieren.